含有黄嘌呤衍生物的脂肪乳剂 【技术领域】
本发明涉及含有黄嘌呤衍生物及其可药用盐的脂肪乳剂，该乳剂显示出腺苷A1受体拮抗活性，并具有抗高血压作用、利尿作用、肾保护作用、支气管扩张作用、改善脑功能作用、抗痴呆作用等效果。
背景技术
肾机能不全，特别是急性肾机能不全，是一种由于肾功能的缺陷，使废物在血液中积累的严重的疾病，因此，人们希望开发出对肾机能不全的预防、治疗、处置的药剂。在对肾机能不全等的预防、治疗、处置药剂的开发中，探明肾功能，找出对于这些功能障碍应采取的适当措施是很必要的。
从很早以前就已知如咖啡因和茶碱等的黄嘌呤类物质具有利尿作用。近年来对于这些黄嘌呤类物质所具有的利尿作用机理进行了研究，明确了黄嘌呤类物质是作为腺苷受体的拮抗剂而起作用。另外，近年来已经发现8-(3-降金刚烷基)-1,3-二丙基黄嘌呤(下文有时也将之称为“KW-3902”)具有优良的腺苷受体拮抗作用，该化合物已被开发为具有抗高血压、利尿、肾保护作用的药品(F.Suzuki et al.,J.Med.Chem.,35,3066(1992))。KW-3902作为治疗急性肾机能不全的特效药而引起了广泛的注意。KW-3902是非经口给药才有效的。而且，KW-3902难溶于水，这样难于将其制备成制剂，而且在长期保存的稳定性方面该化合物也有问题。因此，该化合物作为药品开发已成了严重的问题。
另一方面，脂肪乳剂(脂类微球体)作为营养补充剂已在临床上应用，且已着手进行用所述脂肪乳剂制备消炎镇痛剂等的研究(水岛等“最新医学”，第40卷第9号，第1806～1813页，1985年)。但是，可与脂肪乳剂一起配制的医药成分是有一定限制的，而且还存在由于脂肪乳剂的成分、配合量、物理形态等影响有效成分的稳定性或吸收性的问题。
本发明的公开
本发明者对于黄嘌呤衍生物，特别是8-(多环烷基)-黄嘌呤类的具长期保存稳定性地药物制剂进行了研究，结果发现通过脂肪乳剂的制剂化可以得到含有高含量难溶性的黄嘌呤衍生物的、长期保存稳定性优良的、特别是适于非经口给药的药物制剂。
本发明的目的在于提供黄嘌呤衍生物或其可药用盐的适于非经口给药的稳定的药物制剂。更详细地说，本发明的目的是提供具有抗高血压、利尿、肾保护作用，对肾机能不全的预防、治疗、处置特别有用的且长期保存稳定性优良的含有高含量黄嘌呤衍生物或其可药用盐的药物制剂。即，本发明的目的在于提供含有8-(多环烷基)-黄嘌呤或其可药用盐的稳定的脂肪乳剂。
本发明涉及高含量地含有用式(Ⅰ)表示的黄嘌呤衍生物(“以下称化合物(Ⅰ)”)或其可药用盐的且长期保存稳定性优良的脂肪乳剂，
式中，R1及R2相同或不同，代表取代或非取代的低级烷基，Q表示氢、羟基或羟基衍生基团。
式(Ⅰ)中，低级烷基包括具有1～8个碳原子、优选1～6个碳原子、更优选的是1～3个碳原子的直链或支链低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等。优选的是甲基、乙基、正丙基。作为取代低级烷基的取代基的例子包括羟基、酰基如乙酰基、羰基(O=)、低级烷氧基等。这些取代基中优选的是羟基、乙酰基。低级烷氧基中的低级烷基与上述列举的低级烷基意义相同。
取代基Q的羟基衍生基团的例子包括如乙酰氧基等的酰氧基和如甲氧基等的低级烷氧基等。
化合物(Ⅰ)的可药用盐，包括可药用的酸加成盐、金属盐、铵盐、有机酸胺加成盐、氨基酸加成盐等。
化合物(Ⅰ)的可药用酸加成盐包括无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐；和有机酸盐如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐和柠檬酸盐。可药用金属盐的例子包括如锂盐、钠盐、钾盐等的碱金属盐；如镁盐、钙盐等的碱土金属盐；铝盐；和锌盐等。可药用铵盐的例子包括铵盐、四甲基铵盐。可药用的有机胺加成盐的例子包括吗啉、哌啶等加成盐。可药用氨基酸加成盐的例子包括如赖氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、天冬氨酸等的加成盐。
化合物(Ⅰ)或其可药用盐可用各种方法制备，例如按照特开平3-173889号公报所记载的方法制备。
化合物(Ⅰ)的具体例子如表1所示。
表1化合物编号 R1 R2 X1 n-C3H7 n-C3H7 2 n-C3H7 n-C3H7 5 n-C3H7
上述表1中化合物编号为1的化合物是8-(3-降金刚烷基)-1,3-二丙基-黄嘌呤(KW-3902)。
本发明的脂肪乳剂包含作为活性成分的上述式(Ⅰ)表示的化合物(Ⅰ)、表面活性剂及可药用载体。
更详细的说，本发明的脂肪乳剂即上述的脂肪乳剂中含有占脂肪乳剂0.5～30％(w/v)的油脂及相当于油脂0.1～2倍重量的表面活性剂及可药用载体。
本发明脂肪乳剂的粒径在0.005～0.3μm之间，优选的是0.02～0.15μm。
作为用于本发明脂肪乳剂的油脂成分，只要其可用于非经口给药即可，其他无特别限定。其优选的例子包括如大豆油、芝麻油、橄榄油、椰子油等的植物油，较优选的是大豆油。
用于本发明脂肪乳剂中的表面活性剂，只要是可被配制成o/w型乳液并可用于非经口给药就可以，其他无特别的限定。优选的例子包括蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、高纯度的磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丙三醇、磷脂酸、溶血卵磷脂、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧化乙烯氢化蓖麻油衍生物、聚氧乙烯高级醇、聚氧丙烯聚氧乙烯烷基醚等。较优选的是高纯度的磷脂酰胆碱。
如上所述，关于本发明脂肪乳剂中上述各成分的配合比例，油脂成分占脂肪乳剂总量的0.5～30％(w/v)、表面活性剂是上述油脂成分的0.1～2倍(重量比)，其余配合适量的水。
本发明的脂肪乳剂中，除上述成分外，必要时，也可添加乳化辅助剂、稳定剂、等渗剂、防腐剂等。本发明中，除含有油脂成分、表面活性剂外还含有乳化辅助剂及等渗剂的脂肪乳剂是优选的。
用于本发明脂肪乳剂中的乳化辅助剂，优选具有6～22个碳原子，较优选的是具有12～20碳原子的饱和或不饱和脂肪酸或其可药用盐。其例子包括月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸等，优选的是油酸。乳化辅助剂的使用量是基于脂肪乳剂总量的3％(w/v)或以下，优选的是1％(w/v)及其以下的量。
用于本发明脂肪乳剂中的等渗剂的例子包括甘油、葡萄糖等，优选的是甘油。
用于本发明脂肪乳剂中的稳定剂的优选例子包括胆甾醇类或磷脂酸等。其用量优选在5％(w/v)以下。用于本发明脂肪乳剂中的防腐剂的优选例子包括苯甲酸、对羟基苯甲酸酯类。
进而，也可将本发明的脂肪乳剂制成冷冻干燥制剂使用。这时可进一步添加赋形剂。可使用的赋形剂有甘露糖醇、乳糖、麦芽糖、蔗糖、肌醇等。
作为本发明脂肪乳剂中活性成分的化合物(Ⅰ)的含量可根据脂肪乳剂的形态适宜控制，但一般的是在1ml该脂肪乳剂中含有0.01μg/ml～10mg/ml，优选的是0.1μg/ml～5mg/ml、更优选的是0.1μg/ml～3mg/ml。高含量地含有难溶性化合物(Ⅰ)，是本发明的特点之一。
本发明的脂肪乳剂可用例如以下方法制备。
即，将预定量的油脂成分、表面活性剂、化合物(Ⅰ)及根据需要而选择添加的乳化辅助剂、稳定剂等进行混合，必要时加热制成溶液，再使用通常的均化器(例如均匀混合器)对溶液进行均质化处理，接着根据需要再加入含有必要量的等渗剂、稳定剂的水，所得混合物使用均化器粗乳化，得到水包油型乳剂。然后再使用均化器(例如MANTON-GAULIN HOMOGENIZER等的高压乳化机)进行乳化，使液滴粒径达到0.005～0.3μm。从制备的角度看，也可以在脂肪乳剂制成后加入稳定剂、等渗剂、防腐剂等添加剂。
必要时，可用透析和凝胶过滤等对制备产物进行纯化。
本发明的脂肪乳剂，可在灭菌后分装在安瓿中然后封装。必要时还可进行冷冻干燥以作成冷冻干燥制剂。冷冻干燥制剂在使用时，可采用适当的溶剂将之作成乳剂后作用。
本发明的脂肪乳剂可通过各种方法给药，但最好采取非经口给药。非经口药的方式有经静脉、肌肉、皮下等的给药方式。本发明的脂肪乳剂最好以注射剂的方式使用，但也不限定于此。
本发明提供了高含量地含有化合物(Ⅰ)特别是8-(3-降金刚烷基)-1,3-二丙基黄嘌呤并具优良的长期保存稳定性的药用脂肪乳剂。
实施例
下文举出实施例具体地说明本发明，但本发明不局限于这些实施例。
将KW-3902(表1化合物中编号为1的化合物，下文称之为KW-3902)500mg、大豆油50g及油酸2.4g在约60℃加温混合，再向其中加入高纯度的磷脂酰胆碱50g、甘油22.4g及注射用水。将总量调整至1000ml，所得混合物用均匀混合器搅拌，得到粗滴脂肪乳液。将该粗滴脂肪乳剂的pH调节至7，采用微液化器(microfluidizer)进行高压乳化以得到微细的脂肪乳液。将该乳液冷却到室温，使用孔径0.2μm的膜滤器过滤，分注到玻璃容器中，经氮气换气后，盖紧塞子。试验例
将实施例制备的含有KW-3902的脂肪乳剂保存在25℃及40℃的恒温槽中30天，测定KW-3902的残量、脂肪乳剂的着色及平均粒径。KW-3902残量的分析是在下述条件下用高效液相色谱进行。着色是在将脂肪乳剂用异丙醇稀释10倍使脂肪乳剂溶解后，测定波长455nm处的吸光度来进行评价。平均粒径是使用动态光散射光度计DLS-700(大塚电子株式会社出品)进行测定的。其结果表示在表2中。
高效液相色谱分析条件
柱：Shim-pack CLC-ODS
移动相：乙腈：20mM磷酸二氢钾的混合溶液(65∶35)
流速：1.0ml/min
检测波长：紫外吸光光度计(280nm)
表2
含有KW-3902的脂肪乳剂的稳定性 样 品 平均粒径 刚配制后 25℃-30日 40℃-30日 KW-3902残存率 100％ 101％ 102％ 着色 0.001 0.000 0.001 平均粒径 0.12μm 0.11μm 0.11μm