一种从L型取代苯丝氨酸酯制备 D-(-)苏式-2-恶唑啉衍生物的方法 本发明涉及一种从L型取代苯丝氨酸酯向D型反转的制备D-(-)苏式-2-恶唑啉衍生物的简便方法。
氯霉素、甲砜霉素及氟甲砜霉素等药物是一类广谱抗菌素，特别是对革兰氏阴性菌效果更好，合成这一大类药物必然会涉及D、L-型-1-取代苯基-2-氨基丙二醇和D、L型取代苯丝氨酸酯的拆分，而且只有D-型异构体是合成上述药物的前体，L-型异构体被废弃(Cutler，R.A.etal，J.Am.Chem.Soc.74，5475，1952；Tetra.Lett，5561，1988)，至今没有发现有效利用L型异构体的方法。在世界范围内，这类抗生素及其中间体的用量在万吨以上，每年数以万吨的L-异构体被废弃，不能得到合理利用，造成极大的浪费，所以，人们仍在不断探索从L型取代苯丝氨酸酯向D构型反转的方法，以便充分合理利用资源，从而降低药品成本，造福于人类。
本发明的方法是利用化学反应使L型取代苯丝氨酸酯，向D型转化的简便方法。
本发明的方法是以L型取代苯丝氨酸酯1为原料经酰化和环化反应生成D-(-)苏式(4R，5R)-2-芳基-4-酯基-5-取代苯基-2-恶唑啉2a，碱性条件下转型生成D-(-)苏式(4S，5R)-2-芳基-4酯基-5-取代苯基-2-恶唑啉2b，2b经还原可获得D-(-)苏式(4S，5R)-2-芳基-4羟甲基-5-取代苯基-2-恶唑啉2c，2c经氟化获得D-(-)苏式(4S，5R)-2-芳基-4-氟甲基-5-取代苯基-2-恶唑啉2d，上述2c化合物的羟基还可以方便地转换成其它卤素、醚、酯等基团。所有的反应可以分段实现，也可以一锅法连续实现。用本发明方法合成的化合物2经水解即能生成D型-1-取代苯基-2-氨基丙二醇及其衍生物3，是合成氯霉素、甲砜霉素及氟甲霉素等抗菌素4的重要中间体，从而实现了由L型化合物向D型化合物转换的目的。
本发明的方法可用下述反应式表示：
其中，R在整个反应中是不变的，R＝NO2、CN、R’SO2、R’SO、CF3，R1是C1-8的烷基或芳基，R2是芳基，R3是COOR1、CH2Y，Y是OH或卤素，所述的芳基是苯基、卤代苯基、或R’C6H5，所述的R’是C1-8的烷基。
用本发明的方法从化合物1合成D-(-)苏式-2-恶唑啉衍生物2，可以分别通过下述步骤实现。
在极性溶剂中，化合物1与分子式为R4COX的酰卤在-20℃～10℃反应0.2～10小时，推荐反应时间为1～5小时，反应中若加入氮原子上含有孤对电子的氮化合物将有利于反应的进行。反应毕，抽干溶剂后再加入极性溶剂，或经减压除过量酰卤或不经任何处理，加入二氯亚砜在室温至80℃继续反应0.2-10小时，获得化合物2a。2a与碱性物质反应0.5-5小时，获2b。所述的L型取代苯丝氨酸酯1、酰卤、氮化合物、和二氯亚砜地摩尔比为1∶0.8-1.5∶0-5∶0.5-3，推荐摩尔比依次为1∶0.8-1.2∶0.04-4∶0.5-2。D-(-)苏式(4R，5R)-2-芳基-4-酯基-5-取代苯基-2-恶唑啉2a与碱性物质摩尔比是1∶0.1-5，推荐摩尔比依次为1∶0.1-5。所述的酰卤中R4是前述的R2，X是卤素。所述的碱性物质可以是碳酸钠或钾、碳酸氢钠或钾、碳酸铵、二乙胺、三乙胺、甲醇钠或钾、乙醇钠或钾等。
化合物2b在极性溶剂中用硼氢化钾或硼氢化钠将其还原成D-(-)苏式(4S，5R)-2-芳基-4羟甲基-5-取代芳基-2-恶唑啉2c，反应温度为-10℃至50℃，反应时间1-5小时。反应中化合物2b和硼氢化钾或钠的摩尔比依次为1∶2-10，推荐摩尔比为1∶3-8.
化合物2c还可以与氟化试剂反应制备D-(-)苏式(4S，5R)-2-芳基-4-氟甲基-5-取代苯基-2-恶唑啉2d水解后获D-(-)苏式-1-取代苯基-2-氨基-3-氟-丙醇-13d。即在极性溶剂中，化合物2c与氟化试剂在40℃至沸腾下反应0.5-5小时，化合物2c与氟化试剂摩尔比为1∶0.8-3。所述的氟化试剂是R23NCF2CFH(CF2)nF，摩尔比为1∶1-3或RfCF＝CF2和R25NH的混合物，其中R5＝C1-8的烷基，n＝1-7，Rf＝F或C1-6的全氟烷基。
本发明的方法中所述的极性溶剂可以是一种或一种以上的极性溶剂，所述的极性溶剂可以是甲苯、二甲苯、乙腈、二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、三乙胺、吡啶等。
采用本发明的方法可以分步从化合物1合成化合物2，也可以采用连续的一锅法直接合成化合物2，不仅方法简便，产率高，成本低，而且构型转化率高达100％，是一种从L型取代苯丝氨酸酯向D构型反转的有效的简易方法。由于化合物2经无机酸水解就可以得到D-2-氨基-1-取代芳基-1，3-丙二醇及衍生物，从而解决了利用拆分方法制备光学活性的氯霉素、甲砜霉素、氟甲霉素、氟甲砜霉素等药物生产过程中产生的无效对映体向有效对映体的转化，减少环境污染和废物利用，具有实用的经济价值。
通过下述实施实例将有助于理解本发明，但并不限止本发明内容。实施例1：D-(-)苏式(4S，5R)-2-苯基-4-羟甲基-5-对甲磺酰基
苯基-2-恶唑啉2c-1的制备：
40-60g化合物(R＝甲磺酰，R1＝CH3)1加入1，2-二氯乙烷300ml，乙醇100ml，三乙胺或吡啶40ml，搅拌，温度控制在-10℃-40℃，滴加酰氯22ml，滴完，再滴加SOCl2 27ml，共反应时间1-10h，用饱和Na2CO3洗1×300ml次，蒸馏水洗3×300ml次，有机相干燥，减压回收溶剂，得粘稠状物2a，加入500ml无水甲醇，搅拌，室温下加入0.2-0.5摩尔醇钠、Na2CO3、三乙胺、Na2CO3，(NH4)2CO3，继续反应2小时，经纯化获2b，控制在0℃左右，加入50g KBH4，室温搅拌2h，减压回收甲醇至干，加入乙酸乙酯300ml和水400ml，搅拌，过滤得第一批产物2c-1，滤液分层，水相用乙酸乙酯萃取2次(2×200ml)，合并乙酸乙酯层，干燥，减压浓缩至50ml，过滤得第二批产物2c-1，共46.5g，产率86.7％，1H-NMR(90MHz，DMSO-d6)，3.23(s，3H，CH3SO2)，3.53-3.86(m，2H)，4.00-4.20(m，1H)，5.13(t，1H，J＝6Hz，OH)，5.68(d.1H，J＝6.3Hz)，7.60(m，5H)，7.95(m，4H).[α]D：-110℃(DMF)实施例2：D-(-)苏式-1-对甲磺酰基苯基-2-氨基-丙二醇盐酸盐
3c-1的制备
取上述实例1产物2c-1 50g，加入1-10 N HCl或H2SO4 100ml-1000ml，搅拌，回流2h，反应物用二氯甲烷萃取，水相减压除去溶剂，得产物3c-1(的色固体)40g，产率94％。〔α〕＝-46°(DMF)，1H-NMR(CDCl3，CD3COD)，1.4(d，J＝3.0Hz，NH2)，2.50(M，1H)，3.00(s，3H，CH3SO2)，3.2-3.43(m，3H，OH，CH，CHN)，4.60(d，J＝5.7Hz，OCH)，7.46(d，J＝9Hz，2H)，7.77(d，J＝9Hz，2H)。实施例3：D-(-)苏式(4S，5R)-2-苯基-4-氟甲基-5-(对-甲磺酰
基苯基)-2-恶唑啉(2d-1)的制备。
在耐高压容器中加入实例1产物2c-130g，CH2Cl2或氯仿300ml，室温下氮气保护，加入氟化试剂26.3g(0.118ml)，加热到100℃，反应2小时后，再浓缩至较小体积，加入丙醇和石油醚，有沉淀析出，过滤，用冷异丙醇洗涤得产物2d-1。产率85％。mp.210-211℃，〔α〕：116.5°(DMF).
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.23(s，3H)，4.3-4.5(m，1H)，4.6-4.9(m，2H)，5.8(d，1H，J＝6Hz)，7.5-7.9(m，5H)，7.99(d，4H，J-9Hz)，13C-NMR(DMSO-d6)，δ：43.4，74.2，74.5，80.3，80.4，82.6，84.8，126.3，126.5，127.6，128.0，128.7，132.0，140.5，146.1，163.1，Ms m/z 334(M++1).实施例4：D-(-)苏式(1R，2S)-1-(对甲磺酰基苯)-2-氨基-3-氟
-丙醇-1 3d-1的制备
产物2d-1 70.5g，加入6N HCl 100ml，搅拌，回流2-6小时，冷至室温，过滤，用二氯乙烷萃取两次，水层减压浓缩至干，加入500ml无水乙醇热溶解。放置结晶，得产物3d-1 54g，收率94％。
mp：112-113℃
[α]D：-36.5°(MeOH)
1H-NMR：1.54(2H，brs)，2.9-3.2(m，1H)，4.05-4.5(m，2H)，4.70(d，
1H，J＝6Hz)，5.69(brs，1H)，7.61(d，J＝9Hz，2H)，7.88(d，J＝9Hz，2H)。实施例5：
相应化合物1 0.11mol，加入甲苯300-500ml，联二吡啶或三甲胺0-0.1mol，控制反应温度在-5℃-5℃，滴加酰氯0.11mol，室温下滴加SOCl2 0.12-0.2mol，40-80℃反应2小时，除溶剂，加入三乙胺300ml，反应1小时，在＜5℃时加入KBH4 0.2-1mol，搅拌3小时，用硅胶柱层析分离，分别获得化合物2h-k，分析结果如下表：化合物 R1 R2 R3 产率 物理常数 元素公析
％ 1H-MNR 理论值 分析值2h C16H14N2O4 NO2 Ph CH2OH 81.2 3.5-3.9(m，2H)
4.00-4.2(m，1H) C：64.42 64.50
5.10(t，J＝6Hz，OH) H：4.73 4.75
5.70(d，J＝6.3Hz，1H) N：9.39 9.32
7.6-8.00(M，5H)2i C16H13FN2O3 NO2 Ph CH2F 84 4.3-4.5(m，1H) C：64.00 64.01
4.6-4.9(m，2H) H：4.36 4.41
5.8(d，1H，J＝6Hz) F：6.33 6.29
7.5-8.00(m.9H) N：9.33 9.282j C17H17NO2S CH3S Ph CH2OH 83.1 2.48(s，3H)
3.5-3.65(m，1H) C：68.19 68.15
5.52(d，1H，J＝6Hz) H：5.72 5.73
7.30(s，4H) N：4.68 4.65
7.45-7.65(m，3H) S：10.71 10.74
7.94(d，2H，J＝9Hz)2k C17H16FNOS CH3S- Ph CH2F 85 2.46(s，3H)
3.62(m，1H)
3.79(m，1H) C：67.77 67.68
4.13(m，1H) H：5.32 5.36
5.79(d，1H，J＝6.4Hz) N：4.65 4.61
7.30(s，4H) S：10.63 10.62
7.45-7.98(m，5H)实施例6：
将2h、2i、2j、2k化合物用5-8N HCl回流反应1小时，减压蒸除HCl和H2O，加入甲醇重结晶，获3h、3j、3k，产率94-97％，分析结果如下：
D-苏式-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1.3-丙二醇3h
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.70(m，2H，OCH2)，3.10(m，1H，NCH)，3.30(brs，4H，2OH+NH2)，4.41(d，1H，J＝5.9Rz，OCH)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，8.00(d，J＝8.0Hz，2H)D-苏式(1R，2S)-1-(4-硝基苯基)-3-氟-丙醇-1 3i
1H-NMR：1.50(2H，brs)，2.95-3.1(m，1H)，4.05-4.4(m，2H)，4.60(d，J＝6Hz，1H)，5.70(brs，1H)，7.55(d，J＝9Hz，2H)，8.10(d，J＝9Hz，2H).元素分析： C H N S
理论值： 50.47 5.14 13.08 14.95
分析值： 50.46 5.18 13.00 14.94D-苏式(1R，2S)-2-氨基-1-(4-甲硫基苯基)-1.3-丙二醇 3j
mp：150-151℃
〔α〕D26：-21(C＝2.0，EtOH)
C10H15NO2S元素分析 理论值：C 56.31 H7.09 N6.57 S15.04
(213.3) 分析值：C 56，32 H7.08 N6.50 S15.14FAB-MS：(m/z)：214(M++1) 1H-NMR(DMSO-d6/TMS)δ：2.46(s，4H，3CH3)，2.67(m，2H，OCH2)，3.12(m，H，NCH)，3.30(brs，4H，OH+OH+NH2)，4.41(d，1H，J＝5.9Hz，OCH)，7.25(m，4个芳基).D-苏式(1R，2S)-1-(4-甲硫基苯基)-3-氟-丙醇-1 3k
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45(2H，brs)，2.48(s，3H)，2.95-3.15(m，1H)，4.104.5(m，2H)，4.60(d，J＝6Hz，1H)，5.69(brs，1H)，7.60(d，J＝8.9Hz，2H)，7.94(d，J＝8.9Hz，2H)元素分析： C H N S
理论值：55.81 6.51 6.51 14.8
分析值：55.85 6.55 6.48 14.80实施例7：
相应化合物1 0.1mol，三辛胺或苄胺0.15mol，酰卤5ml在氯仿溶液中，-10℃～40℃反应6小时，加入二氯亚砜在80℃反应6小时，抽除溶剂，加入碳酸钾0.1ml和乙腈200ml，在10～30℃继续反应4小时，柱层析分离得D-(-)苏式(4S，5R)-2-芳基-4-酯基-5取代苯基-2-恶唑啉，结果如下：化合物 R1 R2 R3 产率 物理常数 元素公析
％ 1H-MNR 理论值 分析值21 C19H16N2O3 CN COOEt C6H5 82.1 1.27(t，J＝7.0Hz，3H) (320.35) 4.25(q，J＝7.0Hz，2H) C：71.24 71.20
4.36(d，J＝7.5Hz，1H) H：5.04 5.08
6.05(d，J＝7.5Hz，1H) N：8.74 8.71
7.60(M，5H)
7.98(m，4H)2m C20H18F3NO3 CF3 COOEt CH3C6H4 83.6 1.25(t，J＝6.9Hz，3H)
(377.37) 2.36(s，3H) C：63.66 63.60
4.25(q，J＝6.9Hz，2H) H：4.81 4.90
4.85(d，J＝7.3Hz，1H) N：3.71 3.70
6.05(d，J＝7.3Hz，1H)
7.6-8.10(m，8H)2n C19H19NO3 CF3 COOEt CH2OH 84.1 1.27(t，J＝7.0Hz，3H) (309.37) 2.35(s，3H)
4.25(q，J＝7.0Hz，2H) C：73.77 73.71
4.86(d，J＝7.3Hz，1H) H：6.19 6.22
6.05(d，J＝7.3Hz，1H) N：4.53 4.50
7.62(m，5H)
8.00(m，4H)