怀孕失败的原因被认为是男性及女性不育症的结果。当前，已存在
多种不同的辅助生殖技术。这些技术可诱导卵泡的多级、同步生长，得
到可受精的卵母细胞。
目前标准的疗法是通过给以大剂量的HMG(人绝经期促性腺激素)
诱导卵泡的多级发育。这会导致卵巢过激。应用这些技术，在卵母细胞
达到适度成熟的基础上，通过给以HCG(人绒毛膜促性腺激素)诱导排
卵，以获得足量的卵母细胞。于是可以开始进行临床基本措施的准备工
作。其准备工作为通过经腹腔或经阴道穿刺回收卵母细胞，再将卵母细
胞以不同技术在体内或体外受精，然后将胚胎在子宫中复位。通常，通
过额外的HCG或黄体酮给药才能开始怀孕。如今，这种方法已在临床上
用于治疗男性及女性不育症。
在过激过程中频繁出现的并发症有：
A：约25％的病人黄体化激素(LH)呈早熟状态，会发生早熟突变，
同时卵泡破裂，随后导致治疗失败；B：外源性促性腺激素诱发卵巢过激
综合征，重者需住院治疗并有生命危险。
为避免早熟的LH突变，目前使用LHRH拮抗剂作为公用药物。连续
给以这些药物，通过垂体细胞的脱敏作用以及内源性促性腺激素受体水平的
下调，能完全抑制内源性促性腺激素。其次，通过外源性注射可控制促性
腺激素水平，通过提高雌甾二醇水平可使垂体不应于LH的释放刺激。不利
之处在于1)抑制和下调所需的治疗期长；2)产生雌激素戒断症状；3)正常
的月经周期失调；4)需要经常进行激素测定，以判定抑制的起始时间；5)
卵巢兴奋需要大剂量的HMG。
过激综合征的发病机理尚不完全清楚，不过可以认为其与HCG的使用
有关，HCG是用来诱导排卵和维持黄体期的。
一份最近的研究涉及LHRH拮抗剂Cetrorelix的用途(INN)。在首
先进行的临床试验中，短期使用Cetrorelix的疗法完全避免了兴奋周期中
早熟的LH突变，该方法也无需使用HMG。该拮抗剂由于立即抑制促性腺激
素，也就避免了激动期的产生，而这正是人们所不希望看到的，同时还避
免了由激动剂引起的雌激素戒断症状。治疗的持续时间亦显著缩短。此外，
研究表明，在卵泡中期单一注射拮抗剂，将充分抑制早熟的LH突变。
以上治疗方式尽管有所改进，仍然存在这样的缺陷，即在对病人进行
治疗时，很可能要使用大剂量的外源性促性腺激素，以过度激发卵泡的多
级发育，这会导致某些严重的不良后果。
本发明可减少严重的不良后果，提高病人的顺应性，并降低成本。最
近的Cetrorelix研究数据也表明，在治疗男性及女性不育症方面已取得崭
新的、令人惊奇的进步。
在Cetrorelix的动物实验和临床研究中，通过多级或单一注射可引起
正常未激活的卵泡生长停止。该作用是在极低剂量水平观测到的。低剂量
水平在正常的、而不是由外源性促性腺激素诱导的周期中为控制排卵时间
提供了新的可能，且并不影响卵泡生长的成活力。在涉及用LHRH拮抗剂治
疗卵泡生长不充分的情况下，低剂量或短期的促性腺激素或其它营养化合
物给药会对这些结果进行代偿。其次，停止LHRH拮抗剂给药治疗后，还能
进行正常排卵。或者，如果必要的话，用外源性操作条件诱导排卵。排卵
的诱导是通过给以标准的HCG或者给以LHRH和/或LHRH激动剂类似物进行
的。
所述疗法的各种选择背离现有原始记录的唯一的条件是，这些方法优
于用一种LHRH拮抗剂防治LH突变。Cetrorelix的动物和临床研完表明，
垂体对LHRH或激动剂类似物的应答性在这些治疗条件下被保护起来了。如
果没有进行该治疗，在激动剂对LH突变防治进行预处理后，由于受体水平
下调，垂体就不能产生应答。此外，使用除HCG以外的排卵诱导剂能降低
卵巢过激综合征的发病率。
基于上述结果，在包括精子注射在内的辅助生殖技术中，通过测定排
卵时间来利用正常的、非促性腺激素诱导的治疗周期可能还是第一次，排
卵时间的测定是由Cetrorelix给药的持续时间和剂量决定的。尤其是在与
ICSC(细胞质内精子注射)法共同使用时，拮抗剂依赖的治疗方式简化了
对不育(低生育力的)男性进行的提高生育力的治疗。由于是直接注射男
性的具有受精能力的配子，这种方法的成功率较高，因此可以仅获得一个
受精卵泡。此外，以所述方式使用诸如Cetrorelix的LHRH拮抗剂可使病
人免受严重的卵巢过激之苦，并显著降低治疗周期的成本。
本发明的LHRH拮抗剂可结合辅助生殖技术使用，尤其是体外受精的技
术，例如在玻璃试管内受精及精子注射技术。
具有所需LHRH拮抗活性的化合物包括LHRH类似物，诸如Ganirelix，
Antarelix，Azaline B，Ramorelix，A-76154，Nal-Glu，88-88，尤
其是Cetrorelix，或具有LHRH拮抗活性的截断结构的肽，或具有LHRH拮
抗活性的肽模拟物，例如D-23980和D-24824，或一种具有拮抗活性的二
环(1-4、4-10)LHRH类似物。
本发明的LHRH拮抗剂可经皮下给药，剂量范围为0.001-0.2毫克/
千克。
有两种剂量方案都能防止任何早熟的LH突变。按这两种剂量学给药
后，高质量的卵泡和卵母细胞带来了高受精率，因此怀孕率也较高。迄今
为止，按下述这两种疗法，已有44名健康的婴儿出生。
单一剂量制仅需一次3毫升注射。这对病人来说是很方便的。目前，
防止早熟LH突变的持续时间可达6.5天。3天后建议进行激素水平监测，
因为万一延长HMG给药时对HMG应答较低，以及如果LH水平升高，都要进
行第二次注射。
多级剂量方案要求每日注射1毫升，注射3至7天，有时直至10或14
天。这不如单一或双重注射那么方便。不过从另一方面来说，不需要对激
素水平进行规则地监测，在极少数情况下，如果必要，甚至可能延长HCG
给药。
总之，从医学观点上来讲，两种疗法具有相似的功效、安全性和可行
性，因此，每一位妇科学家在考虑了每个病人的具体情况后都应能选择出
一种剂量方案来。
II期临床试验结果见表I。共对235名病人进行了治疗。
在接受COS/ART法治疗的病人中没有发现早熟的LH突变，该疗法采用
0.25毫克或更高的多级剂量，或者3毫克或更高的单一剂量。在多级剂量
方案中，Cetrorelix的平均给药时间为6天。1996年5月底已有25名婴
儿出生(7名为多级剂量法；18名为单一/双重剂量法)。
表I
Cetrorelix
受控促卵巢成熟法(COS/ART)进程
接受治疗者人数
阶段
剂量/天
(毫克)
剂量学
(天数)
|
14
II期/初步验证
3
3-10
|
19
II期/初步验证
1
3-10
11
II期/初步验证
0.5
3-10
|
32
30
(28)
II期/
剂量摸索/
最小有效量
0.5
0.25最小有效量
0.10无效量
3-7/14
|
21
II期/初步验证
5
1或2
18
II期/初步验证
3
1或2
|
32
30
II期/剂量摸索/
最小有效量
3最小有效量
2无效量
1
1
|
总计
II期
235
已完成
71人怀孕(30％)
16人正在怀孕
44名健康
儿童
使用Cetrorelix的受控促卵巢成熟法(COS/ART)的主要优点是：
1.新颖的治疗原理
a)防止早熟的LH突变
b)均一、连续的卵泡同步生长
c)均一、连续的雌甾二醇生成
d)最佳卵泡发育所需的LH水平非常低
2.疗程短，3至7天、最多14天
a)卵泡发育过程中暴露时间短
b)卵泡发育过程中药物作用小
3、立即而非突发的激素应答
4、在HMG给药前14至21天无需预处理
5、与正常的月经周期吻合良好
a)没有改变生理学上的月经周期方式
b)诱导前没有激素戒断症状
6、诱导排卵后，没有或仅有极短的残留效应
7、在胚胎转移中及转移后没有残留效应
8、在诱导开始前没有卵巢囊肿形成
9、HMG用量的削减
表II(流程图)显示了使用HMG和Cetrorelix的典型疗程的起始及过
程，在该疗程中对病人按ART采用受控卵巢排卵过速的方法。
评价法一览 表II(流程图)
阶段：
hMG2阶段d1→直至hCG日
使用hCG4，如果：
hMG阶段后
治疗/
研究
Cetrorelix
领先卵泡：≥20毫
米φ或E2≥1,200微
微克/毫升
参数：
pre
hMG日
11
周期的
第2或
3天
hMG
天数
d2-d5
hMG日
即d6
hMG的
第二天，
即d7
直至
hCG日
取消，如果：12个
卵泡以上≥15毫米
φ
或E2≥4,000微微
克/毫升(≥14,684
微微摩尔/升)
OPU
ET
ET后
6-8天
最后记
录：
ET后
20-25天
|
筛选数据
X
怀孕
和
婴儿
跟踪研究
跟踪研究：
复位
周期
试验表尾
X6
Cetrorelix
0.25mg s.c.每日
X
X
X
|
hMG注射
(2/3/4+)
X1 2 Amp
X 2 Amp
X2 2+++ Amp
X2 2+++
Amp
X2 2+++Amp
→hCG10,000国
际单位静脉注射
X3
超声波(USS)
X
X
(X)可选的
(X)可选的
X
X
X
|
激素：(hCG)
LH，FSH，E2，P
X
X1
X
X
每日
X7 2次：早晨和
hCG给药以后
X
X
X
X
实验室(Hemat
临麻化学)
X
X
X
X
黄体期维持→
hCG或黄体酮
X5
X5
耐受性/AE`s
X
回访每一位病人
X1＝注射hMG的第一天(d1)：在确认来月经、没有怀孕(早晨进行)之后：
hCG→忽略不计(≤10国际单位/升)；P≤1纳克/毫升(≤3.81纳摩尔
/升)；FSH≤10国际单位/升；没有卵巢囊肿(≥2厘米φ引起E2≥50
微微克/毫升(≥185微微摩尔/升))。hMG的第一天＝月经周期的第2
或3天！
X2＝依赖于卵泡成熟的hMG给药的前一天(见X3)。
X3＝注射10,000国际单位hMG日：至少有一个卵泡的平均直径由超声波
(USS)测量达到20毫米、
或观察到E2≥1,200微微克/毫升(≥4,405
微微摩尔/升)就开始注射。
X4＝注意：一旦在诱导阶段中有12个卵泡以上≥15毫米φ
或E2≥4,000
微微克/毫升(≥14,684微微摩尔/升)→禁止注射hCG！→周期取消！
X5＝按照中心法则维持黄体期：按中心法则注射hCG
或者按中心法则经阴道
给以黄体酮(如3×200毫克/天)！
X6＝任何有关早熟的研究终止都应有资料证明(如脱落的情况)。
X7＝在医院或以外、在注射hCG当天抽取2次血样(早晨和hCG给药以后)
供激素测定。
超声波(USS)：(X)按中心法则在注射hMG后的第6天至注射hCG当
天之间进行！USS应在注射hCG当天进行。