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1、10申请公布号CN104162167A43申请公布日20141126CN104162167A21申请号201410344726722申请日20140718A61K47/48200601A61K31/192200601A61P35/0220060171申请人山东大学地址250061山东省济南市历下区文化西路44号72发明人黄桂华高金花马晓煜席延卫74专利代理机构济南圣达知识产权代理有限公司37221代理人彭成54发明名称他米巴罗汀环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法57摘要本发明公开了一种他米巴罗汀环糊精或环糊精衍生物包合物，是由他米巴罗汀，以及环糊精或环糊精衍生物制成，他米巴罗汀与环糊精或环。
2、糊精衍生物的分子摩尔比为111100，制备方法为将环糊精或环糊精衍生物加入到溶媒中，制成溶液或混悬液，然后加入他米巴罗汀，搅拌、研磨或超声混合，即得。或将环糊精或环糊精衍生物置于胶体磨或研钵中，加入溶媒搅拌，使其成为糊状物，然后将他米巴罗汀加入糊状物中，研磨15小时，得均一的粘稠糊状物，过滤，浓缩或冷冻干燥，即得。本发明还公开了包含他米巴罗汀的组合物。本发明的包合物，提高了他米巴罗汀的溶解度和溶解速率，具有水溶性好、血管刺激性小、崩解快、生物利用度高等特点。51INTCL权利要求书1页说明书5页附图1页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页附图1页10申请公布。
3、号CN104162167ACN104162167A1/1页21一种他米巴罗汀环糊精或环糊精衍生物包合物的制备方法，其特征在于将环糊精或环糊精衍生物加入到溶媒中，制成浓度为190的环糊精或环糊精衍生物的溶液或混悬液，然后加入他米巴罗汀，搅拌、研磨或超声混合，即得液体的他米巴罗汀环糊精或环糊精衍生物包合物；所述他米巴罗汀与环糊精或环糊精衍生物的分子摩尔比为111100；所述环糊精选自环糊精、环糊精、环糊精；所述环糊精衍生物选自羟乙基环糊精、羟丙基环糊精、二羟丙基环糊精、甲基环糊精、葡萄糖环糊精、麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精、羧甲基环糊精、磺烷基环糊精。2根据权利要求1所述的他米巴罗汀环糊精或环糊精。
4、衍生物包合物的制备方法，其特征在于将液体的他米巴罗汀环糊精或环糊精衍生物包合物冷冻干燥或喷雾干燥或蒸馏浓缩除去溶剂，即得固体的他米巴罗汀环糊精或环糊精衍生物包合物。3一种他米巴罗汀环糊精或环糊精衍生物包合物的制备方法，其特征在于将环糊精或环糊精衍生物置于胶体磨或研钵中，加入溶媒搅拌，使其成为糊状物，然后将他米巴罗汀加入糊状物中，研磨15小时，得均一的粘稠糊状物，过滤，浓缩或冷冻干燥，即得他米巴罗汀环糊精或环糊精衍生物包合物。4根据权利要求1或2或3所述的他米巴罗汀环糊精或环糊精衍生物包合物的制备方法，其特征在于所述溶媒选自水、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙三醇、丙酮中的一种或两种以上的混。
5、合物。5根据权利要求1或2或3所述的他米巴罗汀环糊精或环糊精衍生物包合物的制备方法，其特征在于所述加入他米巴罗汀时，直接加入他米巴罗汀固体，或者用有机溶剂溶解他米巴罗汀得到他米巴罗汀溶液后，再加入；所述有机溶剂为无水乙醇。6利用权利要求15中任一项所述的他米巴罗汀环糊精或环糊精衍生物包合物的制备方法制备得到的他米巴罗汀环糊精或环糊精衍生物包合物。7一种包含他米巴罗汀的组合物，其特征在于包括权利要求6所述的他米巴罗汀环糊精或环糊精衍生物包合物，以及制药学上可接受的载体。8根据权利要求7所述的包含他米巴罗汀的组合物，其特征在于所述包含药物他米巴罗汀的组合物的剂型为注射液、水针、粉针、口服液、糖浆剂。
6、、片剂、胶囊、颗粒剂、分散片、口崩片或含片。9根据权利要求7所述的包含他米巴罗汀的组合物，其特征在于所述包含药物他米巴罗汀的组合物的剂型为注射液，注射液中，他米巴罗汀环糊精或环糊精衍生物包合物具体为他米巴罗汀羟丙基环糊精包合物，浓度为0013，注射液的PH值为310。10根据权利要求7所述的包含他米巴罗汀的组合物，其特征在于所述包含药物他米巴罗汀的组合物的剂型为粉针剂，他米巴罗汀环糊精或环糊精衍生物包合物具体为他米巴罗汀羟丙基环糊精包合物，粉针剂溶解后的PH值为310。权利要求书CN104162167A1/5页3他米巴罗汀环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法技术领域0001本发明涉及他米巴罗。
7、汀环糊精或环糊精衍生物包合物、其制备方法、含有他米巴罗汀环糊精或环糊精衍生物包合物的药物组合物以及在制备药物中的用途。属于医药技术领域。背景技术0002他米巴罗汀TAMIBAROTENE,AM80，化学名为45,6,7,8四氢5,5,8,8四甲基2萘基氨甲酰基苯甲酸。其呈无色棱晶或者白色结晶粉末，易溶于四氢呋喃和二氯甲烷，不溶于水。其结构式如下所示00030004他米巴罗汀是日本新药株式会社NIPPONSHINYAKU开发的新型选择性维甲酸受体促进剂，适用于急性早幼粒细胞性白血病复发或难治性病的治疗。他米巴罗汀片剂，于2005年6月在日本上市商品名AMNOLAKE，具有高效、低耐药性和副作用小。
8、等特点。但由于其难溶于水，以普通制剂口服给药，吸收差，生物利用度较低，因此限制了其应用。0005将药物用环糊精包合可以增加药物的溶解性，提高药物的生物利用度，除此之外还可以增加药物稳定性；掩盖药物的不良气味；降低某些药物的刺激性或毒副作用；调节药物释药速率；促进药物经黏膜吸收等。目前有多种环糊精包合物产品上市，但未见有关于他米巴罗汀的环糊精包合物的报道。发明内容0006针对上述现有技术，为解决现有技术中他米巴罗汀不溶于水，口服吸收较差，难以口服或注射给药的技术问题，本发明提供了他米巴罗汀环糊精或环糊精衍生物包合物，以及其制备方法，以及含有他米巴罗汀环糊精或环糊精衍生物包合物的药物组合物以及在制。
9、备药物中的用途。0007本发明是通过以下技术方案实现的0008他米巴罗汀环糊精或环糊精衍生物包合物，是由他米巴罗汀，以及环糊精或环糊精衍生物制成，他米巴罗汀与环糊精或环糊精衍生物的分子摩尔比为111100，优选11110，剂型为固体剂型或液体剂型。0009所述环糊精包括但不限于环糊精、环糊精、环糊精，优选环糊精。0010所述环糊精衍生物包括但不限于羟乙基环糊精、羟丙基环糊精、二羟丙基环糊精、甲基环糊精、葡萄糖环糊精、麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精、羧甲基环糊精、磺烷基环糊精，优选羟丙基环糊精。0011所述他米巴罗汀环糊精或环糊精衍生物包合物的制备方法为将环糊精或环糊精说明书CN104162167。
10、A2/5页4衍生物加入到溶媒中，制成浓度为190质量百分数优选3090的环糊精或环糊精衍生物的溶液或混悬液，然后加入他米巴罗汀，搅拌、研磨或超声混合，即得液体的他米巴罗汀环糊精或环糊精衍生物包合物溶液或混悬液。0012进一步地，将液体的他米巴罗汀环糊精或环糊精衍生物包合物冷冻干燥或喷雾干燥或蒸馏浓缩除去溶剂，即得固体的他米巴罗汀环糊精或环糊精衍生物包合物。0013优选的，冷冻干燥前，先将液体的他米巴罗汀环糊精或环糊精衍生物包合物浓缩，浓缩至糊精或环糊精衍生物的浓度为1050质量百分数。0014本发明还提供了另外一种制备方法将环糊精或环糊精衍生物置于胶体磨或研钵中，加入适量的适宜溶媒搅拌，使其成。
11、为糊状物，然后将他米巴罗汀加入糊状物中，研磨15小时，得均一的粘稠糊状物，过滤，浓缩或冷冻干燥，即得固体的他米巴罗汀环糊精或环糊精衍生物包合物。0015上述两种制备方法中，所述溶媒溶解环糊精或环糊精衍生物的适宜溶媒选自水、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙三醇、丙酮中的一种或两种以上的混合物，优选水。0016所述加入他米巴罗汀时，直接加入他米巴罗汀固体，或者用适量有机溶剂无水乙醇溶解他米巴罗汀得到他米巴罗汀溶液后，再加入。0017本发明还提供了一种包含药物他米巴罗汀的组合物，包括上述方法制备的他米巴罗汀环糊精或环糊精衍生物包合物，以及制药学上可接受的载体。0018所述包含药物他米巴罗汀的组合。
12、物的剂型，包括但不限于注射液、水针、粉针、口服液、糖浆剂等液体剂型由液体的他米巴罗汀环糊精或环糊精衍生物包合物直接制备的；片剂、胶囊、颗粒剂、分散片、口崩片、含片等多种固体剂型由固体的他米巴罗汀环糊精或环糊精衍生物包合物制成。0019所述包含药物他米巴罗汀的组合物中，单剂量规格为含活性药物他米巴罗汀011000MG，优选单剂量规格为含活性药物他米巴罗汀1100MG。0020优选的，所述包含药物他米巴罗汀的组合物，剂型为注射液，注射液中，他米巴罗汀环糊精或环糊精衍生物包合物具体为他米巴罗汀羟丙基环糊精包合物，浓度为0013G/ML，注射液的PH值为310；注射液中可含有氯化钠、葡萄糖等渗透压调节。
13、剂及盐酸、氢氧化钠等PH调剂剂。0021优选的，所述包含药物他米巴罗汀的组合物，剂型为粉针剂，他米巴罗汀环糊精或环糊精衍生物包合物具体为他米巴罗汀羟丙基环糊精包合物，粉针剂溶解后的PH值为310，粉针剂中可含有甘露醇、乳糖等支撑剂及盐酸、氢氧化钠等PH调剂。0022本发明的有益效果为通过环糊精或环糊精衍生物对他米巴罗汀进行包合，使他米巴罗汀分子包埋于环糊精或环糊精衍生物分子的管状结构中，成为他米巴罗汀环糊精或环糊精衍生物的包合物，从而提高了他米巴罗汀的溶解度和溶解速率。0023本发明的他米巴罗汀环糊精或环糊精衍生物包合物，使他米巴罗汀这一活性成分以包合物的形式直接应用于固体、液体剂型。环糊精或。
14、环糊精衍生物是一种毒性较小的水溶性药用辅料，用其制备的他米巴罗汀环糊精或环糊精衍生物包合物适合于制成多种液体制剂和固体制剂。本发明的他米巴罗汀环糊精或环糊精衍生物包合物，具有水溶性好、血管刺激性小的特点，特别适用于制备液体制剂，解决了他米巴罗汀水溶性低，不能直接用于液体剂型，尤其是注射剂型的技术问题。另外，由于提高了水溶性，用其制备的固体制剂具有说明书CN104162167A3/5页5崩解快、溶出好、生物利用度高等特点，更利于临床应用。附图说明0024图1AM80、HPCD及两者混合物、AM80包合物的DSC图谱。0025图2AM80包合物与AM80原料药的溶出曲线图。0026图3AM80包合。
15、物溶液与AM80原料药混悬液口服后在大鼠体内的血药浓度时间曲线图。具体实施方式0027下面结合实施例对本发明作进一步的说明。0028实施例1制备液体他米巴罗汀羟丙基环糊精包合物溶液0029步骤如下00301称取61MG羟丙基环糊精，倒入5ML蒸馏水，搅拌溶解。00312另称他米巴罗汀5MG，加入5ML无水乙醇溶解，将该溶液倒入上述羟丙基环糊精溶液中。00323混合液以磁力搅拌方法在45下搅拌1H，减压旋蒸除去乙醇，过滤去除未包合药物，即得他米巴罗汀羟丙基环糊精衍生物包合物溶液。0033实施例2制备固体他米巴罗汀羟丙基环糊精包合物0034步骤如下00351、2、3同实施例1。00364将他米巴罗。
16、汀羟丙基环糊精衍生物包合物溶液再进行冷冻干燥，即得固体他米巴罗汀羟丙基环糊精包合物。0037实施例3制备固体他米巴罗汀羟丙基环糊精包合物0038步骤如下00391称取122MG羟丙基环糊精，放入研钵中，加入2ML蒸馏水，研磨使成糊状；00402另称取他米巴罗汀10MG，加入2ML无水乙醇溶解，将该溶液倒入上述羟丙基环糊精溶液中。00413将混合液研磨2小时，得到均一糊状物，过滤，减压蒸干，即得固体他米巴罗汀环糊精衍生物包合物。0042实施例4制备他米巴罗汀羟丙基环糊精包合物的氯化钠注射液0043步骤如下00441称取122MG羟丙基环糊精，倒入10ML蒸馏水中，搅拌溶解，加入05G输液用活性炭。
17、，搅拌加热至80，保温15分钟，过滤脱炭。00452另称取他米巴罗汀10MG，加入10ML无水乙醇溶解，将该溶液倒入上述羟丙基环糊精溶液中。00463混合液以磁力搅拌方法在45下搅拌1H，观察溶液至澄清透明，得到他米巴罗汀羟丙基环糊精衍生物包合物溶液。00474包合物溶液补水至800ML，加入注射用氯化钠75G，并用005M的盐酸或005M的氢氧化钠调节PH至6，补水至1000ML，加入01G注射用活性炭，搅拌20分钟。说明书CN104162167A4/5页600485溶液脱炭灌装，115，30分钟热压灭菌，即得。0049实施例5制备他米巴罗汀羟丙基环糊精包合物的葡萄糖注射液0050步骤如下0。
18、0511、2、3同实施例4。00524称取注射用葡萄糖50G，加水搅拌溶解使体积达100ML，加入01G活性炭，加热微沸15分钟，过滤脱炭，得葡萄糖液。00535葡萄糖液倒入包合物溶液中，补水至800ML，用005M的盐酸或005M的氢氧化钠调节PH至7，补水至1000ML，加入01G注射用活性炭，搅拌20分钟。00546溶液分别用过滤器或砂滤棒孔径10M、045M、022M进行粗滤、精滤，然后灌装，115，30分钟热压灭菌，即得。0055实施例6用他米巴罗汀羟丙基环糊精包合物制备无菌粉针0056步骤如下00571在无菌操作室内，称取122MG羟丙基环糊精，加水溶解，定容至10ML，加入01G。
19、活性炭，加热微沸15分钟，过滤脱炭。00582另称取他米巴罗汀10MG，加入10ML无水乙醇溶解，将该溶液倒入上述羟丙基环糊精溶液中。00593混合液以磁力搅拌方法在50下搅拌1H，搅拌，减压旋蒸除去乙醇，过滤除去未包合的药物，得到他米巴罗汀羟丙基环糊精衍生物包合物溶液。00604包合物溶液补水至20ML，过022M滤膜，分装于5ML的西林瓶中12ML/瓶，置入冻干机中，冷冻干燥压盖，即得无菌粉针。0061实施例7用环糊精包合他米巴罗汀0062步骤如下称取40G环糊精，加入100ML蒸馏水，加热至45，使环糊精溶解，加入用1G他米巴罗汀事先用20ML无水乙醇溶解，磁力搅拌25小时后，过滤，冷冻。
20、干燥，即得环糊精他米巴罗汀包合物。0063实施例8环糊精包合他米巴罗汀口服胶囊的制备0064步骤如下称取环糊精包合他米巴罗汀5G，将其与20G乳糖按等量倍增法混匀，用水溶解HPMC作为粘合剂制软材，20目筛制粒，60下干燥，干颗粒用30目筛整粒，进行中间体检验，按含活性药物2MG/粒装胶囊，抽检，分装，即得。0065实施例9环糊精包合他米巴罗汀口服片剂的制备0066步骤如下称取环糊精包合他米巴罗汀2G，将其与8G乳糖和05G羧甲基淀粉钠按等量倍增法混匀，用水溶解HPMC作为粘合剂制软材，20目筛制粒，60下干燥，干颗粒用30目筛整粒，加入微粉硅胶01G,混和均匀，按含活性药物2MG/片压片，进。
21、行中间体检验，装胶囊，抽检，分装，即得。0067实验10068分别取适量他米巴罗汀、羟丙基环糊精、他米巴罗汀羟丙基环糊精包合物由实例2所得、他米巴罗汀与羟丙基环糊精的物理混合称取5MG他米巴罗汀、61MG羟丙基环糊精，于研钵中研磨混匀，即得共四份进行差示量热扫描分析。其中升温速度为5/MIN，扫描范围为20500，测试结果如图1所示。从图中可以看出,他米巴罗汀在231有一个尖锐的特征吸热峰；羟丙基环糊精在360左右有一个较大说明书CN104162167A5/5页7的特征吸热峰；他米巴罗汀与羟丙基环糊精的物理混合物在分别在217、289各有一个吸收峰,为他米巴罗汀与羟丙基环糊精的叠加峰，可能是两。
22、者的相互影响导致它们的峰位置稍有差异；他米巴罗汀包合物在231与360左右的峰都消失，只在325左右有一吸收峰,表明他米巴罗汀与羟丙基环糊精包合物已形成。0069实验20070分别称取他米巴罗汀2MG、他米巴罗汀包合物适量实施例2制备，含他米巴罗汀2MG各六份。按照溶出度测定法中国药典2010版二部附录XC第二法进行测定，以纯化水900ML为溶出介质，温度为3705，转速1001R/MIN。于3、7、10、15、20、30、45MIN取样5ML，045UM微孔滤膜过滤，取续滤液2ML，采用UV法测定吸收度，根据建立的标准曲线计算其累计释放度，以时间为横坐标，累积溶出度为纵坐标绘制他米巴罗汀及其。
23、包合物的溶出曲线如图2所示。由图可以看出，他米巴罗汀包合物中药物的溶出速率和溶出度均明显高于他米巴罗汀原料药，说明制备的他米巴罗汀包合物可明显改善药物的溶出。0071实验30072取WISTAR大鼠6只，体重20020G，随机分为两组供试组一灌胃给予他米巴罗汀混悬液；供试组二组灌胃给予他米巴罗汀包合物由实例2所得；剂量均为20MG/KG，每组平行三只，实验前禁食12H，自由饮水。供试组和对照组于给药前和给药后的025、05、075、1、2、4、6、8、12、24H，从颈静脉窦取血，加入经肝素钠处理的离心管中，4000RPM离心10MIN，精密吸取01ML上清液，加入02ML乙腈，涡旋振荡30S，12000RPM离心10MIN，取上清液用022M的微孔滤膜过滤，得不同时间点的血浆样品，取20L进样分析利用高效液相进行测定，利用DAS20对数据进行处理，绘制大鼠体内的血药浓度时间曲线图，如图3所示。其中，他米巴罗汀包合物与他米巴罗汀的AUC分别为54812，21541MG/LH,CMAX分别为9314，2017MG/L，可知，将他米巴罗汀制成包合物后，生物利用度明显增加，由此可减少药物的给药剂量，从而可减少药物的毒副作用。说明书CN104162167A1/1页8图1图2图3说明书附图CN104162167A。