丹参酮IIA磺酸或丹参酮IIA磺酸钠冻干粉针制剂及其制备方法 技术领域
本发明涉及医药领域，具体来说涉及丹参酮IIA磺酸或丹参酮IIA磺酸钠冻干粉针制剂及其制备方法。
背景技术
丹参酮IIA磺酸钠是从我国丹参中提取丹参酮IIA，经磺化后得到的，药物的水溶性强，疗效增强。丹参酮IIA磺酸钠能明显抑制高钾引起的钙内流增加，与传统的钙拮抗剂Ver有相似的作用，其抑制效应与其剂量浓度相关。丹参酮IIA磺酸钠的作用是通过对KATP、KCa的钾通道开放和钙通道阻滞的协同或联合作用，可明显减少血管平滑肌上的自发电活动，引起血管舒张，在心血管疾病的治疗中具有重要的应用价值。
其主要药理作用：1、扩张冠状动脉，具有增加冠脉血流量，促进侧枝循环建立等作用；2、通过降低左心室壁张力和心脏体积而降低心肌耗氧量，减慢心率，增加心肌收缩力，增加供给了心肌充足的氧，提高心肌ATP酶活性。纠正心肌细胞内异常的钙代谢，减少细胞内Ca+超载，改善缺氧后引起的心肌代谢紊乱及心功能；3、抑制凝血；4、促进组织修复；5、降低血脂；6、保护红细胞等。可用于冠心病心绞痛和心肌梗塞、动脉粥样硬化、脑动脉和视网膜动脉及外周静脉血栓形成、白塞氏综合征、结节性红斑的治疗。
然而，目前，市场只有水针供应，丹参酮IIA磺酸钠见光遇热不稳定，在溶液状态下，分解增加，高温灭菌后水针的丹参酮□A磺酸钠含量下降，水针稳定性较差，其储存和运输并不方便。并且水针只有10mg/2ml规格，这反映丹参酮□A磺酸钠水针的主药的单位剂量偏低，从药物制剂学上看，其设计不合理。因此，这不仅浪费4-8倍以上的包装材料，消耗更多地劳动力资源，对社会财富是一个极大的浪费！而且使用极不方便；更重要的这种药品单位剂量不合理的情况，势必导致在临床输液过程中，仅当一次给药量需要40-80mg时，就需要4-8次折开安瓿，必将增加输液中微粒的数量，大大增加引起危害极大的输液反应几率，严重时可危及患者的生命。
发明内容
本发明的目的在于克服丹参酮IIA磺酸钠水针的不足，制成冻干粉针制剂及其制备方法。
本发明丹参酮IIA磺酸或丹参酮IIA磺酸钠冻干粉针制剂，其中含有单位剂量的丹参酮IIA磺酸或丹参酮IIA磺酸钠5-500mg，优选20～80mg，并至少含有一种药学上可接受的载体，载体包括：赋形剂、pH调节剂、抗氧剂、稳定剂等；并且以在容器中以单位剂量形式提供。
药学上可接受的赋形剂为右旋糖酐、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、乳糖、一水乳糖、乳糖醇、海藻糖、麦芽糖、木糖、木糖醇、糖类物质、氯化镁、氯化钠、硫酸钠、琥珀酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、葡萄糖酸及盐，如葡萄糖酸钠、钾、钙、镁等，葡萄糖醛酸及盐，如葡萄糖醛酸钠、钾、钙、镁盐等，乳糖酸钙、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇1000-4000、硫酸镁、肌醇、植酸、咪唑、烟酰胺、枸橼酸、枸橼酸盐、泛酸及其盐，如泛酸钙、泛酸钠，天冬酰胺、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、蛋氨酸、谷氨酸、组氨酸、组氨酸、等氨基酸及氨基酸盐，胆酸盐、如甘氨胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、胆酸钠、熊脱氧胆酸钠等，甘草酸、甘草次酸、甘草次酸盐、甘草甜素、甘草次酸盐、甘草酸盐如甘草酸三钠、二钠盐、三胺盐、二胺盐、单胺盐、钾盐，注射用水、水解明胶、可溶性淀粉、可溶性纤维素类物质，如羟丙基纤维素钠等，环糊精或环糊精衍生物。可含其中的一种或多种。
环糊精或环糊精衍生物，包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精，葡糖基-环糊精(G1-CYD)，包括葡萄糖基-α-环糊精(G1-α-CYD)、葡糖基-β-环糊精(G1-β-CYD)、二葡糖基-β-环糊精(2G1-β-CYD)、麦芽糖基-环糊精(G2-CYD)，麦芽糖基-α-环糊精(G2-α-CYD)、麦芽糖基-β-环糊精(G2-β-CYD)、麦芽糖基-γ-环糊精(G2-γ-CYD)，麦芽三糖基-环糊精(G3-CYD)，麦芽三糖基-α-环糊精(G3-α-CYD)，麦芽三糖基-β-环糊精(G3-β-CYD)，麦芽三糖基-γ-环糊精(G3-γ-CYD)，甲基β-环糊精、乙基β-环糊精、二甲基β-环糊精、2，6二甲基β-环糊精(DM-β-CYD)、2，3，6三甲基β-环糊精(TM-β-CYD)、β-环糊精磺烷基醚(SAE-β-CYD)、羟乙基β-环糊精、羟丙基β-环糊精、2-羟丙基β-环糊精(2-HP-β-CYD)、3-羟丙基β-环糊精(3-HP-β-CYD)、2，3-二羟丙基β-环糊精(DHP-β-CYD)、环糊精聚合物CDPS、CDPS-H、CDPS-L等。
其中赋形剂优选葡萄糖、甘露醇、山梨醇、精氨酸、氯化钠、烟酰胺、泛酸钠、2-羟丙基β-环糊精、注射用水。
药学上可接受的pH调节剂可以是盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、甲酸、丙酸、醋酸、醋酸钾、醋酸钠、醋酸铵、硼酸、乳酸及其盐，如乳酸钠，枸橼酸及其盐，如枸橼酸二钠、枸橼酸三钠、枸橼酸钠、一水柠檬酸、枸橼酸钾，无水碳酸钠、结晶碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、苏打石灰、氧化钙、注射用水、稀磷酸、磷酸二氢钙、磷酸氢钙、磷酸钙、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二铵、磷酸氢二钾、顺丁烯二酸、琥珀酸及盐、植酸、D-酒石酸，L(+)-酒石酸、酒石酸氢钠、DL-酒石酸、酒石酸氢钾、酒石酸钾钠、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、碳酸铵、固体二氧化碳、液体二氧化碳、芳香胺醑、1，2-己二胺、次磷酸、偏磷酸钠、聚偏磷酸钾、偏磷酸钾，三羟甲基氨基甲烷、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、异丙醇胺、二异丙醇胺、2-氨基-2-(羟甲基)1，3-丙二醇胺、1，2-己二胺、N-甲基葡萄胺、二异丙胺以及它们的盐，多羟基羧酸及盐，多羟基羧酸是葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖醛酸、乳糖酸、半乳糖醛酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸、双(羟基甲基)乙酸、三羟基丁酸等，羟基乙酸、二羟基戊酸、二羟基丁酸、二羟基异戊酸、二羟基异丁酸、2，3-二羟基戊二酸、二羟基己二酸、烟酸、浓氨水溶液、稀氨水溶液、二氧化碳、□-葡萄糖酸内酯，甘草酸盐、植酸(肌醇六磷酸)及盐、如肌醇六磷酸钠、肌醇六磷酸钾、苯甲酸及其盐，如苯甲酸钠，甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乳糖醛酸、甘油酸、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、蛋氨酸、氨基酸及氨基酸盐的一种或多种。PH调节剂优选葡萄糖酸、盐酸、氢氧化钠、枸橼酸。
其抗氧剂和稳定剂可以是无机硫化合物，亚硫酸、亚硫酸盐化合物(亚硫酸钠、亚硫酸等)、亚硫酸氢盐化合物(亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾等)、焦亚硫酸盐(包括焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾等)、连二亚硫酸盐(钠盐、钾盐等)、硫代硫酸盐(包括钠盐、钾盐等)，有机硫化合物硫脲、谷胱甘肽、巯基乙酸钠、二巯基丙醇、巯基乙酸及盐、如巯基乙酸钠等，甲醛次硫酸钠、硫甘油、硫代乳酸及盐、硫代二丙酸及盐、硫代山梨醇、硫代水杨酸、二硫代草酰胺、8-羟基喹啉、吡多胺及盐、苯酚类化合物，如没食子酸及盐、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二酯、咖啡酸、咖啡酸盐、阿魏酸、阿魏酸盐、二丁基羟基甲苯、叔丁基对羟基茴香醚、二叔丁基对苯酚、去甲二氢愈创木酸(NDGA)、2，5-二羟基苯甲酸、2，5-二羟基苯甲酸盐、葡萄糖酸、植酸(肌醇六磷酸)及盐、苯酚或其衍生物、水杨酸或其金属盐；氨基酸类化合物，包括谷氨酸钠、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-色氨酸、L-赖氨酸、L-蛋氨酸、L-颉氨酸、氨基酸以及其盐；甘草次酸盐、甘草酸盐、烯醇类化合物，如抗坏血酸及抗坏血酸盐(包括抗坏血酸钠等)、抗坏血酸棕榈酯、异抗坏血酸及异抗坏血酸盐、丙酮合抗坏血酸、a-生育酚、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸盐酸盐、烟酰胺、酒石酸、EDTA及EDTA一钠、EDTA二钠、EDTA四钠、依地酸钙钠、二乙烯基三氨基戊乙酸、二乙基三胺基戊乙酸、N-(2-羟乙基)-乙二胺三乙酸三钠盐、N-二(2-羟乙基)甘氨酸中的一种或多种；优选L-半胱氨酸盐酸盐、亚硫酸氢钠、EDTA二钠、焦亚硫酸钠。抗氧剂或稳定剂加入量(重量比)为总量的0.0001-5％，优选0.001-1％。
丹参酮IIA磺酸或丹参酮IIA磺酸钠冻干粉针制剂制备方法为：
a.在洁净条件下，取丹参酮IIA磺酸或丹参酮IIA磺酸钠于适量注射用水中，搅拌溶解；取药用辅料：赋形剂、抗氧剂、稳定剂，于适量注射用水中，搅拌溶解；
b.按配制量加0.005％～5％针用活性炭，优选0.05％～0.5％，搅拌10-120min，优选15-30min，5-30μm滤器过滤脱炭，加注射用水，搅匀，用pH调节剂调节pH值，当含量测定合格后，用0.45-0.8um微孔滤膜过滤、再用0.22～0.2um微孔滤膜过滤除菌，按剂量灌装；或5-30μm滤棒或板框过滤，两次超滤除菌、去热源，按剂量灌装；
c.将分装好的小瓶，置于冻干机中，预冷冻0.5-9个小时，优选为1-4小时，使温度达到-15-70℃，优选-20-50℃。使机内真空度为0.01-200Pa，优选为1-50Pa，使温度达到-15-70℃，低温真空干燥10-60小时，将温度升至不高于60℃，真空干燥1-24小时，优选为3-10小时，使丹参酮IIA磺酸或丹参酮IIA磺酸钠的单位剂量为5～500mg，优选为20～80mg，充氮气或氩气或其它惰性气体、加塞、压盖即得。
超滤方法中，超滤器可选用平板式、卷式、管式、中空纤维式和圆盒式等，优选卷式和中空纤维式超滤器，采用截留相对分子质量为5万至30万的滤膜除去大部分发热性物质和细菌后，再采用截留相对分子质量1000-30000的超滤膜除去剩余热源，优选相对分子质量1000-10000的超滤膜。
控制制剂中水份的重量百分比在0.01-10％之间，优选0.01-5％，以利于该制剂的稳定。
尽管普通橡胶、安瓿瓶均可为包装材料，但本发明的冻干粉针制剂优选丁基橡胶，氯化丁基橡胶、溴化丁基橡胶胶塞、西林瓶作为包装材料，组成丹参酮IIA磺酸或丹参酮IIA磺酸钠冻干粉针制剂。
本发明的丹参酮IIA磺酸或丹参酮IIA磺酸钠冻干粉针制剂，经过6个月的加速稳定性实验考察，其性状、澄明度、有关物质、热原、含量均符合要求。以实施例3丹参酮IIA磺酸或丹参酮IIA磺酸钠冻干粉针制剂，经10天的光照(4000lx)实验，其性状、澄明度、有关物质、热原、含量均符合要求，但丹参酮IIA磺酸钠水针经10天的光照(4000lx)实验，用TLC检查，分解产物明显增加，颜色变深。
由于丹参酮IIA磺酸钠水针的主药的单位剂量偏低，其中丹参酮IIA磺酸钠的单位剂量为10mg。而本发明中的高剂量的丹参酮IIA磺酸钠，将改变丹参酮IIA磺酸钠水针的主药单位剂量设计不合理的情况，即药物制剂学上设计不科学的现象，在临床中当需要用到丹参酮IIA磺酸钠40-80mg时，将节约4-8倍以上的包装材料，成倍节约运输费用，以及劳动力成本，成倍扩大设备生产能力，对社会财富也是一个极大的贡献！而且护士使用方便，不致于在临床输液过程中，不需要4-8次开安瓿，增加输液中微粒的数量，大大减少引起危及患者的生命的输液反应几率。
本发明也克服丹参酮IIA磺酸钠水针的不足，提高药物的稳定性，有利于药物运输和保存，同时避免水针在冬天易结冻，影响药物的质量，延长药物的储存期，提高药物的质量，以便更安全，更有效地用于可用于冠心病心绞痛和心肌梗塞、动脉粥样硬化、脑动脉和视网膜动脉及外周静脉血栓形成、白塞氏综合征、结节性红斑的治疗。
用法用量：通常情况下，对于成人，静脉注射或滴注一次40-80mg，一日一次，特殊情况下，剂量可加倍，临用前，用25％葡萄糖注射液20ml稀释后静注，亦可用5％葡萄糖注射液500ml稀释后滴注。8岁以上的儿童减半。
具体实施方式
以下通过实施例的方式进一步说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1：在洁净条件下，分别取丹参酮IIA磺酸钠10g、山梨醇10g、精氨酸200g，2-羟丙基β-环糊精5g、亚硫酸氢钠0.5g于20℃适量注射用水中，搅拌溶解；用葡萄糖酸和氢氧化钠调节pH值，加1g针用活性炭，搅拌20min，10μm钛材滤棒过滤脱炭，pH值及含量测定合格后，用0.45-0.8um微孔滤膜过滤、再用0.2um-0.22um微孔滤膜过滤；除菌、去热源，按剂量分装于西林瓶中，使每小瓶中丹参酮IIA磺酸钠单位剂量为10mg、加胶塞，将分装好的小瓶，置于冻干机中，冷冻2个小时，使温度达到-40℃，使机内真空度为10Pa，低温真空干燥18小时，将温度升到35℃，真空干燥5小时，充氮气、加塞、压盖即得，控制其水份的重量百分比在5％以内，其pH值在4～6之间。
实施例2：在洁净条件下，分别取丹参酮IIA磺酸钠50g、氯化钠10g、赖氨酸10g，2-羟丙基β-环糊精5g、烟酰胺20g、L-半胱氨酸盐酸盐0.1g于20℃适量注射用水中，搅拌溶解；用葡萄糖醛酸和氢氧化钠调节pH，5μm钛材滤棒过滤，加注射用水，待pH值及含量测定合格后，两次超滤除菌、去热源，按剂量分装于西林瓶中，使每小瓶中丹参酮IIA磺酸钠的单位剂量为40mg、加胶塞，将分装好的小瓶，置于冻干机中，冷冻2个小时，使温度达到-40℃，使机内真空度为10Pa，低温真空干燥30小时，将温度升至30℃，真空干燥10小时，充氮气、加塞、压盖即得，控制其水份的重量百分比在4％以内，其pH值在4～6之间。
实施例3：在洁净条件下，分别取丹参酮IIA磺酸钠500g、葡萄糖1000g、精氨酸100g，3-羟丙基β-环糊精200g、泛酸钠50g、焦亚硫酸钠2g于20℃适量注射用水中，搅拌溶解；用盐酸和氢氧化钠调节pH，10μm钛材滤棒过滤脱炭，加注射用水，搅匀，pH值及含量测定合格后，两次超滤除菌、去热源，按剂量分装于西林瓶中，使每小瓶中丹参酮IIA磺酸钠的单位剂量为80mg，加胶塞，将分装好的小瓶，置于冻干机中，冷冻2个小时，使温度达到-40℃，使机内真空度为10Pa，低温真空干燥30小时，将温度升至30℃，真空干燥10小时，控制其水份的重量百分比在4％以内，其pH值在4～6之间，充氮气、加塞、压盖即得。
实施例4：在洁净条件下，分别取丹参酮IIA磺酸钠1000g、赖氨酸100g、葡萄糖5000g、2-羟丙基β-环糊精20g、EDTA二钠0.5g于20℃适量注射用水中，搅拌溶解；用枸橼酸和氢氧化钠调节pH，搅拌溶解，按配制量加2g针用活性炭，搅拌20min，10μm钛材滤棒过滤，pH值及含量测定合格后，两次超滤除菌、去热源，按剂量分装于西林瓶中，使每小瓶中丹参酮IIA磺酸钠的单位剂量为160mg，加胶塞，将分装好的小瓶，置于冻干机中，冷冻2个小时，使温度达到-40℃，使机内真空度为5Pa，低温真空干燥30小时，将温度升至35℃，真空干燥8小时，控制其水份的重量百分比在3％以内，其pH值在3～6.8之间，充氮气、加塞、压盖即得。
实施例5：在洁净条件下，分别取丹参酮IIA磺酸100g、L-半胱氨酸盐酸盐0.2g于20℃适量注射用水中，搅拌溶解；用氢氧化钠调节pH，10μm钛材滤棒过滤脱炭，加注射用水，搅匀，pH值及含量测定合格后，两次超滤除菌、去热源，按剂量分装于西林瓶中，使每小瓶中丹参酮IIA磺酸的单位剂量为40mg，加胶塞，将分装好的小瓶，置于冻干机中，冷冻2个小时，使温度达到-40℃，使机内真空度为10Pa，低温真空干燥20小时，将温度升至20℃，真空干燥10小时，控制其水份的重量百分比在3％以内，其pH值在3～6.8之间，充氮气、加塞、压盖即得。
可以理解，很多细节的变化是可能的，这并不因此限制本发明的范围和精神。