青藤碱缓释剂及其制备方法 本发明是关于青藤碱的新药物剂型，具体说是有关青藤碱缓释剂及其制备工艺的发明，属于药物领域。
青藤碱是从传统中药青风藤中提取的有效成份制剂，是治疗风湿、类风湿性关节炎及慢性肾炎的有效中药。1996年被正式批准为国家中药保护品种，收载于卫生部药品标准(中药成方制剂)第十八册。由于该品种疗效显著，市场推广好，现已成为全国常用药物。从近几年临床与市场的反馈来看，单一剂型已远远不能满足市场需求，临床医生更是提出，开发长效(缓释)制剂，延长该品种市场寿命，增加品种剂型，更大地适应市场需求。但是由于青藤碱特别是盐酸青藤碱的水溶性较好，在选择缓释剂骨架材料方面并不是一件简单的事情。其难度在于一方面是不容易控制青藤碱的释放速度，另一方面是产品批与批之间的差异大，产品质量难以控制，不能够进行工业化大规模生产。
本发明目的就是为了克服现有的制剂工艺困难，通过对适合于青藤碱的缓释制剂骨架材料、辅料及各组份用量进行选择，发明一种工艺稳定，给药方便，延长药效，减少副作用的缓释剂。
本发明在研制过程中进行了一系列筛选实验研究。首先对缓释剂种类进行选择。
目前适用于工业生产的有：①渗透泵控释片；②膜包衣片；⑦骨架控释片。
由于，膜包衣片在生产过程中批与批之间的差异较大，也就是包衣层的厚薄对药物溶出度影响很大，不宜选用。而渗透泵控释片需要激光打孔的专门定型设备，生产条件要求较高，因此，我们选择了制备青藤碱的骨架缓释片。
由于可以作为骨架缓释片的骨架材料的物质很多，但并不是每一种都适合于制备盐酸青藤碱的缓释制剂，为此发明人经过一系列的筛选试验，对骨架材料进行了选择。
开始用乙基纤维素为骨架材料，经过一系列实验发现，由于盐酸青藤碱的水溶性较好，用乙基纤维素为骨架材料难以控制其释放速度。
后又选用脂肪性骨架材料，实验结果表明以此材料制备而成的缓释片，不仅生产操作麻烦，而且产品批与批之间的释放度差异很大。不适合工业化生产。
在一系列实验筛选之后，发明人选择了羟丙基甲基纤维素为骨架材料，制备亲水性凝胶骨架缓释片。
另外，发明人在辅料选择的基础上，对于各组份的用量通过正交实验法进行选择，完成了本发明。
本发明缓释剂的组成为：
青藤碱 50-70重量份
淀 粉 15-25重量份
糊 精 60-80重量份
乳 糖 50-70重量份
羟丙基甲基纤维素 80-100重量份
硬脂酸镁 5-10重量份。
上述组合物在制备成缓释片时，可以加入适量80％乙醇，作为润湿剂，其加入的量以能够将各组份混合后制成软材为宜。
本发明所说的青藤碱，可以是人体能够接受的其药用盐，如盐酸青藤碱。
上述组合物地优选重量配比为：
青藤碱 58-61重量份
淀 粉 18-20重量份
糊 精 68-72重量份
乳 糖 62-66重量份
羟丙基甲基纤维素 95-98重量份
硬脂酸镁 5-7重量份。
80％乙醇适量。
本发明选用的乙醇浓度可以是70-90％，但优选80％。
本发明药物的制法如下：
将药物与淀粉、糊精、乳糖、羟丙基甲基纤维素分别粉碎后过筛，混合均匀，用80％的乙醇为润湿剂制软材，用16目筛制粒，湿颗粒在55℃干燥，14目筛整粒，干颗粒加硬脂酸镁混匀后压片，即得。
盐酸青藤碱是治疗风湿及类风湿性关节炎的药物，目前的制剂为肠溶薄膜衣片。将其制成缓释制剂后，与普通制剂比较，其主要特点是体内血药浓度平稳，副作用减小，给药次数减少，药效持续时间长等。
实验表明，青藤碱的普通制剂服药初期一段时间内，血药浓度很低，此后，快速释放，血药浓度突然升高，出现一个明显的峰值。而新制剂缓释片在溶出介质中平稳释放，在4小时内达50％左右，12小时基本达完全释放。原制剂与新制剂体外释放度情况见表1和表2。
表1盐酸青藤碱片在磷酸缓冲液中的释放度时间(min) 10 20 30 40 50 60 90溶出度(％) 2.1 6.5 15.5 70.8 95.2 96.8 96.6
表2盐酸青藤碱缓释片在不同介质中的释放度
从理论上讲，缓释制剂较普通制剂，具有体内血药浓度平稳，有效血药浓度维持时间长；减少血药浓度“峰谷”现象，从而减轻药物的毒副反应；减少给药次数，方便给药和服用等特点。
从治疗学的顺应上讲，原制剂一日三次服药，患者白天经常容易忘记服药，一日三次服药，理论上讲应是每8小时给药一次，但实际上很困难，白天服药三次的时间间隔较短，晚上服药后到早上时间长，造成清晨和早起时血浓度低。缓释片一日两次服药，减少服药次数，早晚各一次，容易按时服药，维持24小时血药浓度的平稳，故可以克服上述矛盾，利于患者治疗。
上述实验结果证明，本缓释片较原片剂，有较显著的特点：1体外溶液作出试验结果显示：缓释片在水，0.1M盐酸溶液和PH6.8磷酸缓冲液三种介质中均能在12小时内平稳释放；而原制剂(肠溶片)在水和0.1M盐酸液中不溶出，只在PH6 8磷酸缓冲液中溶出，结果是在前30分钟溶出率很低，仅为15％左右，在40-60分钟内快速溶出，在60分钟内基本达到完全溶出。
人体药代动力学及相对生物利用度结果显示：缓释片与原片剂的Cmax值分别为88.7±25.5ng/ml和143 8±34.2ng/ml，证明服药后原剂型血药浓度峰值远远大于缓释片；当血药浓度达稳定状态后，Cssmax缓释片低于普通片(142.2±45.3ng/ml VS 176.2±43.6ng/ml,P＜0.05)；而Cssmin缓释片高于普通片(78.9±17.7 VS 65.2±13.5ng/ml,P＜0.05)；缓释片的DF值明显小于普通片(59.3％±20.0％ VS 104.9％±22.7％P＜0.05)，结果证明，缓释片较原剂型克服了明显的“峰谷”差。和普通片相比，缓释片的相对生物利用度为104％±9％。试验证明：盐酸青藤碱缓释片与原普通片具有生物等效性，缓释片具有明显的缓释特征。
实施例1
处方：
盐酸青藤碱 60.0g
淀 粉 19.3g
糊 精 70.7g
乳 糖 64.0g
羟丙基甲基纤维素 96.0g
硬脂酸镁 6.4g
80％乙醇 500ml
制法：将药物与淀粉、糊精、乳糖、羟丙基甲基纤维素分别粉碎后过筛，混合均匀，用80％的乙醇为润湿剂制软材，用16目筛制粒，湿颗粒在55℃干燥，14目筛整粒，干颗粒加硬脂酸镁混匀后压片，制成1000片即得。
实施例2
处方：
盐酸青藤碱 580克
淀 粉 180克
糊 精 680克
乳 糖 600克
羟丙基甲基纤维素 900克
硬脂酸镁 600克
制法：将药物与淀粉、糊精、乳糖、羟丙基甲基纤维素分别粉碎后过筛，混合均匀，用80％的乙醇适量为润湿剂制软材，用16目筛制粒，湿颗粒在55℃干燥，14目筛整粒，干颗粒加硬脂酸镁混匀后压片，制成10000片即得。
实施例3
处方：
盐酸青藤碱 61克
淀 粉 18克
糊 精 68克
乳 糖 62克
羟丙基甲基纤维素 98克
硬脂酸镁 7克
制法：将药物与淀粉、糊精、乳糖、羟丙基甲基纤维素分别粉碎后过筛，混合均匀，用80％的乙醇适量为润湿剂制软材，用16目筛制粒，湿颗粒在55℃干燥，14目筛整粒，干颗粒加硬脂酸镁混匀后压片，制成1000片即得。