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以草酸和甲醇为原料制备5-甲基异恶唑碳酰胺的生产工艺
    本发明涉及一种以草酸和甲醇为原料制备5-甲基异恶唑碳酰胺的生产工艺，它是一种以草酸和甲醇为原料代替草酸二乙甲酯直接制备5-甲基异恶唑碳酰胺的生产新工艺。

    5-甲基异恶唑碳酰胺是制备新诺明的主要中间体，新诺明是一种新型磺胺药，它与抗菌增效剂配伍成复方新诺明，该药品具有抗菌广谱、疗效确切、毒副作用低等特点，是目前临床使用的大宗药品。目前国内各新诺明生产厂家均是以草酸二乙酯为起始原料生产新诺明，由于原料价格高，收率低，使得新诺明的成本增加，缺乏竞争优势。

    本发明的目的就是针对上述现有技术中所存在的不足之处而提供了一种以草酸和甲醇为原料替代草酸二乙甲酯直接制备5-甲基异恶唑碳酰胺的生产新工艺，使用该工艺生产可以大幅度提高5-甲基异恶唑碳酰胺的产品收率，降低成本，造福患者，并使国内新诺明产品在国际市场具有竞争优势。

    本发明的目的可通过以下工艺步骤来实现：

    一种以草酸和甲醇为原料制备5-甲基异恶唑碳酰胺的生产工艺，其特征在于：(1)以草酸和甲醇为原料，以苯或苯的同系物或液态烷烃为萃取剂，以硫酸为催化剂，经酯化反应，静止分层，将上层的萃取液经洗涤剂洗涤后与丙酮混合；(2)将上述混合液加入到甲醇钠甲醇溶液中进行克氏反应；(3)克氏反应后用浓硫酸酸化；(4)再加入盐酸羟胺进行环合反应；(5)环合反应后通入氨气进行氨解反应；(6)减压蒸醇后加入溶盐水，提温溶盐；(7)冷却过滤，即得到本发明产物5-甲基异恶唑碳酰胺。

    在本发明中所述的萃取剂可为甲苯、苯、环己烷、正己烷中任一种：洗涤剂为水或弱碱水溶液，洗涤后，洗涤液与所述地酯化反应的下层即酸水层合并，再加入下一批的草酸和甲苯，进行苯代水操作，去掉反应生成的水和草酸结晶水，再进行下一轮酯化反应，实现该工艺的循环往复。

    本发明的工艺特点之一是用草酸和甲醇为初始原料来制备5-甲基异恶唑碳酰胺；特点之二是中间产物草酸二甲酯不经结晶而以其有机萃取液直接与丙酮混合；特点之三是草酸二甲酯的有机萃取液用水或弱碱水溶液洗涤后，去除了萃取液中的草酸，提高了萃取液的质量；特点之四是草酸二甲酯的有机萃取液经洗涤后，洗涤液与制备草酸二甲酯的酯化反应的酸水层合并，加入下一批的草酸和甲苯，进行苯代水操作，去掉反应生成的水和草酸结晶水，再进行下一轮酯化反应，实现该工艺的循环往复，节省了原料，提高了终产物的收率。

    本发明的优点在于：由于采用了用以草酸和甲醇为原料直接制备5-甲基异恶唑碳酰胺的生产工艺，减化了流程，大幅度提高了5-甲基异恶唑碳酰胺产品的收率，降低了新诺明的原料成本；且原料甲醇、甲苯尤其是草酸实现了闭路循环，进一步提高了收率，降低了5-甲基异恶唑碳酰胺的成本。使国产新诺明产品在国际市场上具有竞争优势，给企业、社会带来较好的经济效益。

    本发明以下结合实施例作进一步详细描述：

    实施例一：(1)在500ml反应瓶中加入草酸100g，甲醇80ml，甲苯200ml，浓硫酸20ml提温回流酯化反应2小时，静置分层，上层为萃取液，下层为酸水层；(2)将上层萃取液取出后加水或弱碱溶液洗涤，洗涤液静置分层，上层为草酸二甲酯的甲苯溶液，下层为草酸和水，将下层与上述的酯化反应的酸水层合并加入下一批草酸和甲苯进行苯代水反应，除掉反应生成的水和草酸的结晶水后，再加入80ml甲醇或蒸馏共沸物进行下一轮的酯化反应；(3)经水或弱碱溶液洗涤后的上层溶液浓缩至草酸二甲酯的含量为60％，然后加入26ml丙酮，再滴加到65ml甲醇钠甲醇溶液中进行缩合反应，反应温度约40℃，反应时间2小时，再用浓度95％的浓硫酸13ml酸化，酸化后加入盐酸羟胺21g，进行环合反应，环合反应温度70℃，6小时后通入氨气，进行氨解反应5小时，减压蒸馏后，加入溶盐水，提温至70℃溶盐，冷却至30℃过滤，得5-甲基异恶唑碳酰胺。

    实施例二：(1)在1000ml反应瓶中加入草酸200g，甲醇200ml，甲苯300ml，浓硫酸20ml提温回流酯化反应2小时，静置分层，上层为萃取层，下层为酸水层；(2)将上层萃取层加水或弱碱溶液洗涤，洗涤液静置分层，上层为草酸二甲酯的甲苯溶液，下层为草酸和水，将洗涤液上层取出蒸馏浓缩至草酸二甲酯含量为50％，，洗涤液下层与上述酯化反应的酸水层合并加入下一批草酸和甲苯进行苯代水反应，除掉反应生成的水和草酸的结晶水后，再加入80ml甲醇或蒸馏共沸物进行下一轮的酯化反应；(3)上述的洗涤液上层经蒸馏浓缩后经化验计量后取70.9g溶液与26ml丙酮混合，将65ml甲醇钠甲醇溶液滴加到萃取液中进行混合反应，反应温度约40℃，反应时间2小时，再用浓度95％的浓硫酸酸化至pH值为3，酸化后加入盐酸羟胺21g，进行环合反应，环合反应温度70℃，6小时后通入氨气，进行氨解反应5小时，减压蒸馏后，加入溶盐水，溶解结晶，冷却至30℃过滤，得5-甲基异恶唑碳酰胺。