本发明涉及用于治疗各种免疫症状，如免疫缺陷和自身免疫疾病的新的四氢噻吩衍生物，及其合成的中间体。 人们对用于由制癌药物引起的各种免疫症状或免疫抑制的机理和治疗剂进行了活跃的研究，人们知道，thymulin，即在胸腺中产生的九肽，与锌形成配合物，从而改善了抑郁的免疫性（Med.Oncol.＆ Tumor Pharmacother.6，25-29，1989）。
然而，thymulin的实际应用中仍然存在许多问题。例如，由于在胸腺中的低产率，thymulin的可获得性是是有限的，并且因为thymulin易被内生酶分解，其活性持续时间短。
因此，需要有长持久活性并且可大量制备的合成化合物。作为这类合成化合物，所提出的是在侧链上有两个分子内硫原子的内酯或内酰胺化合物（PCT/JP92/00002）。如该PCT说明书所示，内酯或内酰胺化合物显示出优异的类似于thymulin的活性。
然而，人们需要进一步研究其它有用地化合物，如不同的杂环化合物。
本发明人把注意力集中在PCT/JP92/00002中公开的在其侧链上有两个硫原子的内酯衍生物上，并研究使一个硫原子进入环系，成功地得到了具有优异的类似于thymulin的活性的新的四氢噻吩衍生物。
本发明涉及式（Ⅰ）的化合物及其药物可接受的盐，本发明还涉及式（Ⅱ）表示的合成中间体及其药物可接受的盐，
其中，R1是氢或低级烷基;
R2是氢或硫醇的保护基团;
R3是羟基、酯基的残余部分或酰胺基的残余部分;
A是直链或支链低级亚烷基，和
侧链上的硫原子可直接与-OC-连接一起构成硫内酯环。
这同样适用于下文中。
术语“硫醇的保护基团”指的是常规的保护基团，其实例为低级烷基、低级链烯基、低级烷酰基、苯基低级烷基、苯基羰基、苯基低级烷基羰基、三苯甲基和四氢吡喃基，所述苯基低级烷基、苯基羰基或苯基低级烷基羰基的苯环可被低级烷基、低级烷氧基、卤素、羧基、低级烷氧基羰基等取代。
术语“酯基的残余部分”指的是通过水解作用等可转化成羧酸的基团，其实例为低级烷氧基、低级链烯氧基、苯基低级烷氧基和N-琥珀酰亚胺氧基，所述苯基低级烷氧基的苯环可被低级烷基、低级烷氧基、卤素、羧基、低级烷氧基羰基等取代。
术语“酰胺基的残余部分”指的是如下基团，其实例为氨基和低级烷氨基，所述低级烷氨基的低级烷基可被咪唑基、羧基、氨基、低级烷氨基、低级烷氧基羰基氨基、苯基低级烷氧基羰基氨基、羟基等取代，氨基苯基低级烷氧基羰基氨基的苯环可被低级烷基、低级烷氧基、卤素、羧基、低级烷氧基羰基等取代。
上文定义的术语如下将更详细地解释。
术语“低级烷基”指的是具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，其实例为甲基、乙基、丙基、己基、异丙基和叔丁基。术语“低级链烯基”指的是具有2～6个碳原子的含有双键的直链或支链链烯基，其实例为乙烯基、烯丙基、己烯基。术语“低级烷酰基”指的是具有2-6个碳原子的直链或支链烷酰基，其实例为乙酰基、丙酰基、己酰基、异丙酰基和新戊酰基。术语“低级烷氧基”指的是具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，其实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、己氧基、异丙氧基和叔丁氧基。术语“卤素”指的是氟、氯、溴和碘。术语“低级亚烷基”指的是具有1-6个碳原子上直链或支链亚烷基，其实例为亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、六亚甲基、（二甲基）亚甲基和（二乙基）亚甲基。
药物可接受的盐的实例为钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、盐酸盐和硫酸盐。
式[Ⅰ]化合物的典型的合成方法在如下a）和b）中显示。
a）
其中，X是反应基团，如羟基、卤素、烷酰氧基、烷磺酰基或芳烷基磺酰基。
如上述反应方案所示，方法a）是式[Ⅲ]化合物与式[Ⅳ]的硫醇化合物或其盐的反应。式[Ⅲ]化合物可由普通方法制备。例如，式[Ⅴ]的酯化合物由如下方案中所示的还原反应转化成式[Ⅱ]的羟基化合物。如果需要，化合物[Ⅱ]可由普通方法进一步转化成卤素化合物等。
其中，n是0或1，B是直链或支链低级亚烷基。
式[Ⅱ]化合物是新化合物，它是式[Ⅰ]表示的本发明的化合物的合成方法的非常有用的中间体。
式[Ⅲ]化合物也可由如下环化反应制备。
其中R4是反应基团，如甲基磺酰基。
上述方法是式[Ⅵ]的二醇化合物经脱水反应转化成式[Ⅶ]化合物，随后使用氢硫化钠等进行环化反应。
b）
如上述反应方案所示，方法b）是腈化合物的水解反应。
在方法a）和b）中，如果R2是硫醇的保护基团，则该保护基团可由普通的方法在所需的反应步骤中引入或除去。
当R3是酯或酰胺基团的残余部分时，该基团可在所需的反应步骤中引入，如果需要，可在所需的反应步骤中除去。
其中R3是酰胺基团的残余部分的化合物可由方法a）使用酰胺化合物作为起始物料的方法或由形成酰胺键的常规化方法制备。
此外，酰胺化合物可由羧酸衍生物经式[Ⅻ]化合物容易地制备。
反应方案示于如下c）方法中。
c）
其中，R5是酰胺基团的残余部分。
此外，如如下d）方法所示，本发明的化合物可由PCT/JP92/00002公开的侧链中有两个硫碳原子的式[ⅩⅣ]的内酯化合物的水解制备。
d）
由上述方法制备的化合物可由普通的方法转化成上文提到的盐。
式[Ⅰ]和[Ⅱ]的化合物具有旋光异构体或立体异构体，这些异构体包括在本发明中。
旋光活性化合物可用旋光活性起始物制备。当外消旋化合物用作起始物时，使用旋光拆开试剂或柱色谱的旋光拆开方法可用于制备旋光活性化合物。
立体异构体可由各种方法分离。分离方法之一基于顺式和反式的结构差异。即顺式化合物可由式[ⅩⅥ]化合物的硫代内酯得到，并由混合物中分离。
在本说明书中，顺式和反式的指示意味着-COR3和-A-S-R2的构象是顺式或反式。当化合物是顺式或反式的混合物或顺式或反式的构象还未鉴定时，则未给出该指示。
本发明的化合物是新的四氢噻吩衍生物，其结构特征是一个硫原子存在于一个侧链中，一个羧基存在于另一个侧链中。基本结构由式[ⅩⅦ]表示，当然，SH基团可由常规的硫醇保护基保护，-COOH基团可转化为酯或酰胺。
本发明的化合物如药物试验中所示具有杰出的类似于thymulin的活性，预期用于治疗各种免疫症状，如免疫缺陷和自身免疫疾病是有用的。存在各种免疫症状，例如，类风湿性关节炎、慢性肝炎、贫血、系统性红斑狼疮、原发性免疫缺陷、爱滋病、癌或丙种球蛋白缺乏症。本发明的化合物预期用于治疗这些疾病是有用的。
治疗效果可通过本发明化合物的给药而得到，但更有效的是以thymulin的同样方式在锌的存在下。锌可通过锌盐，如氯化锌与本发明的化合物一起给药而提供，但，没有锌的外界给药，锌的来源可通过少量存在于生物体内的锌的作用而得到。
本发明的化合物可通过口服或肠胃外给药。作为剂量形式，可使用片剂、胶囊、软胶囊、注射液等。制剂可由普通方法制备。例如，口服制剂，如片剂、胶囊、软胶囊和颗粒，可根据需要，通过添加稀释剂，如乳糖、淀粉、结晶纤维素或植物油;润滑剂，如硬脂酸镁或滑石;粘合剂，如羟丙基纤维素或聚乙烯基吡咯烷酮;崩解剂，如羧甲基纤维素钙;涂复剂，如羟丙基甲基纤维素、大粒凝胶或硅酮树脂;涂复薄膜，如白明胶而制备。本发明化合物的剂量可根据症状、剂量形式等调节。常用的日剂量为1～1000mg，优选地为1-200mg，这可以以一次或几次的剂量给出。
实施例
对比实施例1
反-4-叔丁氧基羰基-2-乙氧羰基四氢噻吩（对比化合物No.1）和顺-4-叔丁氧羰基-2-乙氧羰基四氢噻吩（对比化合物No.2）
1）在-10～0℃及氮气氛下向在乙醇（15ml）中的α-巯基乙酸乙酯（1.6g）的搅拌溶液中加入叔丁醇钾（1.5g），混合物在室温下搅拌10分钟。在冰冷却下，在反应混合物中加入溶解于乙醇（5ml）中的2-溴甲基丙烯酸叔丁酯（2.9g），将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，残余液溶解于乙酸乙酯中。溶液用水和饱和氯化钠洗涤，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。油状残余液经硅胶柱色谱提纯得到2.1g（60%）的2-（乙氧羰基甲基硫代甲基）丙烯酸叔丁酯。
IR（薄膜，cm-1）：2979，1718，1368，1274，1157。
2）向在THF（8ml）中的2-（乙氧羰基甲基硫代甲基）丙烯酸叔丁酯（1.0g）的搅拌溶液中，在氮气氛中加入悬浮在油（16mg）中的60%氢化钠，混合物回流3小时。在冰冷却下，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液（10ml）。混合物搅拌5分钟后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。油状残余液用硅胶柱色谱法提纯得到0.3g（30%）对比化合物No.1和0.22g（21%）对比化合物No.2。
对比化合物No.1：
IR（薄膜，cm-1）：2979，1729，1368，1155。
对比化合物No.2：
IR（薄膜，cm-1）：2978，1734，1368，1271，1152。
根据对比实施例1的类似方法制备如下化合物。
反-4-叔丁氧羰基-2-乙氧羰基-2-甲基四氢噻吩（对比化合物No.3）
IR（薄膜，cm-1）：2978，2934，1727，1458，1368，1274，1155。
对比实施例2
反-4-叔丁氧羰基-3-乙氧羰基四氢噻吩（对比化合物No.4）
向在乙腈（24ml）中的富马酸叔丁基乙基二酯（1.4g）和氯甲基-（三甲基甲硅烷基）二甲硫（1.0g）的搅拌溶液中加入氟化铈（1.9g），将混合物在室温下搅拌4天。在反应混合物中加入乙醚和水，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥并真空浓缩。油状残余物经硅胶柱色谱法提纯得到0.98g（64%）对比化合物No.4。
IR（薄膜，cm-1）：2979，1731，1368，1259，1156。
对比实施例3
反-5-叔丁氧羰基-2-乙氧羰基四氢噻吩（对比化合物No.5）和顺-5-叔丁氧羰基-2-乙氧羰基四氢噻吩（对比化合物No.6）
1）在氮气氛下，向在二甲基甲酰胺（15ml）中的2，5-二溴己二酸二乙酯（4.5g）的搅拌溶液中加入硫化钠九水合物（3.9g），混合物在冰冷却下搅拌5小时。在反应混合物中加入乙醚和水，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥并真空浓缩。油状残余物经硅胶柱色谱法提纯得到2.1g（72%）2，5-二乙氧羰基四氢噻吩。
IR（薄膜，cm-1）：2981，1732，1445 1369，1330，1301，1198，1034。
2）在2，5-二乙氧羰基四氢噻吩（2.4g）的乙醇（10ml）溶液中滴加溶解于乙醇（10ml）中的氢氧化钾（0.64g），混合物在室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入乙醚和水，水层用2N盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩，得到1.6g（78%）2-羧基-5-乙氧羰基四氢噻吩。
IR（薄膜，cm-1）：2982，1735，1712，1444，1417，1372，1300，1194，1027。
3）将溶解于乙醚（3ml）和浓硫酸（0.1ml）中的异丁烯（10ml）、2-羧基-5-乙氧羰基四氢噻吩（2.1g）在氮气氛下及干冰-甲醇冷却下，装入密封管中。密封后，混合物在室温下搅拌过夜，反应混合物以小量的形式加入碳酸氢钠水溶液中，并用乙醚萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤后，在无水硫酸镁上干燥并真空浓缩。油状残余液经硅胶柱色谱提纯得到0.79g（29%）对比化合物No.5和0.97g（35%）对比化合物No.6。
对比化合物No.5：
IR（薄膜，cm-1）：2979，1731，1368，1299，1152。
对比化合物No.6
IR（薄膜，cm-1）：2979，1737，1369，1296，1149。
实施例1
反-4-叔丁氧羰基-2-羟基甲基四氢噻吩（化合物No.1-1）
将溴化锂（686mg）和硼氢化钠（165mg）溶解在乙醇（6ml）中，在氮气氛和室温下，将混合物搅拌1小时。在室温下，向混合物中加入溶解于乙醇（2ml）中的反-4-叔丁氧羰基-2-乙氧羰基四氢噻吩（对比化合物No.1，567mg），并将混合物搅拌18小时，在混合物中加入氯化铵水溶液和饱和氯化钠溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤后，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。油状残余液经硅胶柱色谱法提纯得到436mg（99%）标题化合物（化合物No.1-1）。
IR（薄膜，cm-1）：3428，2977，2935，1726，1368，1153。
根据实施例1的类似方法制备如下化合物。
顺-4-叔丁氧羰基-2-羟基甲基四氢噻吩（化合物No.1-2）
IR（薄膜，cm-1）：3432，2976，2933，1725，1368，1255，1153。
反-4-叔丁氧羰基-2-羟基甲基-2-甲基四氢噻吩（化合物No.1-3）
IR（薄膜，cm-1）：3436，2976，2931，2867，1729，1456，1392，1369，1257，1154。
反-4-叔丁氧羰基-3-羟基甲基四氢噻吩（化合物No.1-4）
IR（薄膜，cm-1）：3435，2977，2936，1726，1455，1393，1368，1256，1154，1051，848。
反-5-叔丁氧羰基-2-羟基甲基四氢噻吩（化合物No.1-5）
IR（薄膜，cm-1）：3435，2977，2935，1729，1454，1393，1369，1150，1070。
顺-5-叔丁氧羰基-2-羟基甲基四氢噻吩（化合物No.1-6）
IR（薄膜，cm-1）：3435，2977，2934，1728，1455，1393，1369，1350，1298，1250，1151，846。
实施例2
4-叔丁氧羰基-2-（2-羟基乙基）四氢噻吩（化合物No.2-1）
1）向在二氯甲烷（20ml）中的4-羟基-2-羟基甲基-6-四氢吡喃氧基己酸叔丁酯（0.28g）和三乙胺（0.56g）的搅拌溶液中，在氮气氛和冰冷却下，逐滴加入溶解于二氯甲烷（10ml）的甲磺酰氯（0.56g）。混合物在室温下搅拌2小时，并真空浓缩。向油状残余液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、1N盐酸、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层在无水硫酸镁上干燥并真空浓缩。将油状残余液溶解于苯（20ml）中，在该溶液中加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（0.2g），将混合物搅拌3小时。向混合物中加入柠檬酸水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。有机层在无水硫酸镁上干燥并真空浓缩。油状残余液经硅胶柱色谱法提纯后得到0.22g（31%）4-甲磺酰氧基-2-亚甲基-6-四氢吡喃基己酸叔丁酯。
IR（薄膜，cm-1）：2938，1713，1632，1335，1174，1048，911
2）向在二甲基甲酰胺（20ml）中的4-甲磺酰氧基-2-亚甲基-6-四氢吡喃氧基己酸叔丁酯（1.38g）的搅拌溶液中，在氮气氛和冰冷却下加入硫氢化钠水合物（0.34g），将混合物搅拌7小时。在混合物中加入水，并用乙醚萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。有机层在无水硫酸镁上干燥并真空浓缩。油状残余液由硅胶柱色谱法提纯得到0.67g（58%）4-叔丁氧羰基-2-（2-四氢吡喃氧基乙基）四氢噻吩。
IR（薄膜，cm-1）：2940，2870，1728，1454，1392，1367，1258，1154，1077，1034，938，869，848
3）向在甲醇（20ml）中的4-叔丁氧基羰基-2-（2-四氢吡喃氧基乙基）四氢噻吩（0.67g）的搅拌溶液中加入对甲苯磺酸单水合物（40mg），将混合物在室温下搅拌3小时。在混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤后，在无水硫酸镁上干燥并真空浓缩。油状残余液经硅胶柱色谱法提纯得到470mg（96%）标题化合物（化合物No.2-1）。
IR（薄膜，cm-1）：3430，2933，1729 14551393，1368，1058，847
实施例3
反-5-叔丁氧羰基-2-（2-羟基乙基）四氢噻吩（化合物No.3-1）
1）在氮气氛下向在无水乙醚（80ml）中的反-5-叔丁氧羰基-2-羟基甲基四氢噻吩（化合物No.1-5，5.0g）的搅拌溶液中加入三苯膦（9.7g）和四氯化碳（5.7g），将混合物在室温下搅拌2小时。向混合物中加入正己烷（200ml），并过滤，将滤液真空浓缩。油状残余液经硅胶柱色谱法提纯得到反-5-叔丁氧羰基-2-氯甲基四氢噻吩。
2）向在二甲基甲酰胺（15ml）中的反-5-叔丁氧羰基-2-氯甲基四氢噻吩（3.5g）的搅拌溶液中，加入氰化钠（1.5g），混合物在60～70℃下搅拌5小时，在混合物中加入5%柠檬酸水溶液，并用乙酸乙酯-苯（1∶1）萃取。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤后，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。油状残余液经硅胶柱色谱法提纯得到反-5-叔丁氧羰基-2-氰基甲基四氢噻吩。
3）在-30℃下，向在乙醚（100ml）中的反-5-叔丁氧羰基-2-氰基甲基四氢噻吩（2.3g）的搅拌溶液中加入溶解于己烷（12.1ml）的1M二异丁基-氢化铝，将混合物在-20～-10℃搅拌2小时。在混合物中加入10%柠檬酸水溶液，并用乙酸乙酯-苯（1∶1）萃取。有机层用10%柠檬酸水溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。油状残余液经硅胶柱色谱法提纯得到反-5-叔丁氧羰基-2-甲酰基甲基四氢噻吩。
4）在冰冷却条件下，向在乙醇中的反-5-叔丁氧羰基-2-甲酰基甲基四氢噻吩（1.2g）的搅拌溶液中加入硼氢化钠（0.3g），混合物搅拌1小时。在冰冷却下向混合物中加入饱和氯化钠溶液，并用乙酸乙酯萃取，有机层在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。油状残余液经硅胶柱色谱法提纯得到标题化合物（化合物No.3-1）。
用实施例3的类似方法可制备如下化合物。
顺-5-叔丁氧羰基-2-（2-羟基乙基）-四氢噻吩（化合物No.3-2）
反-5-叔丁氧羰基-2-（3-羟基丙基）-四氢噻吩（化合物No.3-3）
反-5-叔丁氧羰基-3-（2-羟基乙基）-四氢噻吩（化合物No.3-4）
实施例4
反-2-乙酰基硫代甲基-4-叔丁氧羰基四氢噻吩（化合物No.4-1）
在-15～-10℃及氮气氛下，向在THF（3ml）中的三苯膦（391mg）的搅拌溶液中加入溶解于THF（1ml）中的偶氮二羧酸二乙酯（260mg）。在-20～-15℃，在该混合物中加入溶解于THF（2ml）的反-4-叔丁氧羰基-2-羟基甲基四氢噻吩（化合物No.1-1，150mg）和硫代乙酸（114mg），混合物在-20℃搅拌1小时后，在室温下搅拌1小时。混合物经真空浓缩，油状残余液经硅胶柱色谱法提纯得到169mg（82%）的标题化合物（化合物No.4-1）。
IR（薄膜，cm-1）：2976，1726，1696，1367，1153
用实施例4的类似方法可制备如下化合物。
顺-2-乙酰基硫代甲基-4-叔丁氧羰基四氢噻吩（化合物No.4-2）
IR（薄膜，cm-1）：2976，1726，1695，1367，1276，1152
反-2-乙酰基硫代甲基-4-叔丁氧羰基-2-甲基四氢噻吩（化合物No.4-3）
IR（薄膜，cm-1）：2976，2928，1727，1696，1455，1368，1256，1154，625
反-3-乙酰基硫代甲基-4-叔丁氧羰基四氢噻吩（化合物No.4-4）
IR（薄膜，cm-1）：2977，2932，1726，1694，1477，1455，1392，1368，1255，1151，848，626
反-2-乙酰基硫代甲基-5-叔丁氧羰基四氢噻吩（化合物No.4-5）
mp：52.7-53.5℃（正己烷-乙酸乙酯）
IR（KBr，cm-1）：2978，2940，1726，1692，1367，1223，1152、624
顺-2-乙酰基硫代甲基-5-叔丁氧羰基四氢噻吩（化合物No.4-6）
IR（薄膜，cm-1）：2977，2932，1728，1694，1478，1454，1393，1368，1352，1258，1150，957，734，627
2-（2-乙酰基硫代乙基）-4-叔丁氧羰基四氢噻吩（化合物No.4-7）
IR（薄膜，cm-1）：2976，2931，1726，1693，1454，1392，1367，1258，1152，954，847，755
反-2-（2-乙酰基硫代乙基）-5-叔丁氧羰基四氢噻吩（化合物No.4-8）
顺-2-（2-乙酰基硫代乙基）-5-叔丁氧羰基四氢噻吩（化合物No.4-9）
反-2-（3-乙酰基硫代丙基）-5-叔丁氧羰基四氢噻吩（化合物No.4-10）
反-3-（2-乙酰基硫代乙基）-4-叔丁氧羰基四氢噻吩（化合物No.4-11）
反-4-叔丁氧羰基-2-丙酰基硫代甲基四氢噻吩（化合物No.4-12）
反-4-叔丁氧羰基-2-苯甲酰基硫代甲基四氢噻吩（化合物No.4-13）
反-4-叔丁氧羰基-2-（4-甲基苯甲酰基）硫代甲基四氢噻吩（化合物No.4-14）
反-4-叔丁氧羰基-2-（4-甲氧基苯甲酰基）硫代甲基四氢噻吩（化合物No.4-15）
反-4-叔丁氧羰基-2-（4-氯苯甲酰基）硫代甲基四氢噻吩（化合物No.4-16）
反-4-叔丁氧羰基-2-苯甲基硫代甲基四氢噻吩（化合物No.4-17）
反-4-叔丁氧羰基-2-（4-甲基苯甲基）硫代甲基四氢噻吩（化合物No.4-18）
反-4-叔丁氧羰基-2-（4-甲氧基苯甲基）硫代甲基四氢噻吩（化合物No.4-19）
反-4-叔丁氧羰基-2-（4-氯苯甲基）硫代甲基四氢噻吩（化合物No.4-20）
反-4-叔丁氧羰基-2-苯乙酰基硫代甲基四氢噻吩（化合物No.4-21）
实施例5
（2R）-2-乙酰基硫代甲基-4-叔丁氧羰基四氢噻吩（化合物No.5-1）
1）在冰冷却下，向在二氯甲烷（200ml）中的（4S）-5-氯-4-羟基-2-羟基甲基戊酸叔丁酯（10.0g）和三乙胺（12.7g）的搅拌溶液中逐滴加入甲磺酰氯（11.5g），混合物搅拌20分钟。将混合物真空浓缩。在残余液中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层在无水硫酸镁上干燥并真空浓缩。将油状残余液溶解于苯（130ml），在该溶液中加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（7.0g）。混合物在室温下搅拌2小时。在该混合物中加水并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤后，在无水硫酸镁上干燥并真空浓缩。油状残余液经硅胶柱色谱法提纯得到11.1g（89%）（4S）-5-氯-4-甲磺酰氧基-2-亚甲基戊酸叔丁酯。
[α]20D-1.6°（C＝1.0，氯仿）
IR（薄膜，cm-1）：2978，2938，1707，1633，1367，1255，1175，960，916，849，798
2）在冰冷却下，向在二甲基甲酰胺（80ml）中的（4S）-5-氯-4-甲磺酰氧基-2-亚甲基戊酸叔丁酯（5.0g）的搅拌溶液中加入硫氢化钠水合物（4.0g），混合物搅拌3.5小时。在混合物中加水，并用乙醚萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤后，在无水硫酸镁上干燥并真空浓缩。在溶解于乙醇（60ml）的油状残余液中加入硫代乙酸钾（2.9g），混合物回流加热10分钟。在混合物中加水，并用乙醚萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤后，在无水硫酸镁上干燥并真空浓缩。油状残余液经硅胶柱色谱法提纯得到1.5g（32%）标题化合物（化合物No.5-1）。
IR（薄膜，cm-1）：2976，2932，1726，1694，1456，1392，1386，1278，1153，957，847
用实施例5的类似方法可制备如下化合物。
（2R）-2-苯甲酰基硫代甲基-4-叔丁氧羰基四氢噻吩（化合物No.5-2）
IR（薄膜，cm-1）：2977，2932，1726，1665，1581，1448，1368，1207，1152，912，846，774，689，648
2-乙酰基硫代甲基-4-叔丁氧羰基四氢噻吩（化合物No.5-3）
IR（薄膜，cm-1）：2977，2932，1726，1693，1455，1392，1367，1278，1255，1152，957，847，626
（2S）-2-乙酰基硫代甲基-4-叔丁氧羰基四氢噻吩（化合物No.5-4）
IR（薄膜，cm-1）：2953，2878，1731，1666，1449，1207，1025，1000，912，689
2-乙酰基硫代甲基-4-异丙氧羰基四氢噻吩（化合物No.5-5）
IR（薄膜，cm-1）：2979，2935，1727，1692，145，1373，1271，1179，1134，1107，956，909
（2R）-2-乙酰基硫代甲基-4-异丙氧羰基四氢噻吩（化合物No.5-6）
IR（薄膜，cm-1）：2979、2935，1729 1693，1454，1373，1272，1179，1107，956，909，824，700
2-乙酰基硫代甲基-4-乙氧羰基四氢噻吩（化合物No.5-7）
IR（薄膜，cm-1）：2980，2934，1731，1693，1444，1371，1353，1179，1134，1032，957，862
2-乙酰基硫代甲基-4-甲氧羰基四氢噻吩（化合物No.5-8）
IR（薄膜，cm-1）：2950，1735，1690 1435，1356，1272，1170，1134，957，626
实施例6
反-2-乙酰基硫代甲基-4-羧基四氢噻吩（化合物No.6-1）
向在二氯甲烷（2ml）中的反-2-乙酰基硫代甲基-4-叔丁氧羰基四氢噻吩（化合物No.4-1，130mg）的搅拌溶液中加入三氟乙酸（1ml），混合物在室温下搅拌2小时。混合物经真空浓缩，油状残余液经硅胶柱色谱法提纯得到112mg（定量产率）标题化合物（化合物No.6-1），白色粉末。
IR（薄膜，cm-1）：2926，1691，1431，1295，1134
采用实施例6的类似方法可制备如下化合物。
顺-2-乙酰基硫代甲基-4-羧基四氢噻吩（化合物No.6-2）
IR（KBr，cm-1）：2917，1695，1291，1134，958
反-2-乙酰基硫代甲基-4-羧基-2-甲基四氢噻吩（化合物No.6-3）
mp：90.5-94.5℃
IR（KBr，cm-1）：2927，1691，1423，1291，1239，1224，1130，960，624
反-3-乙酰基硫代甲基-4-羧基四氢噻吩（化合物No.6-4）
mp：73.9-75.9℃（正己烷-乙酸乙酯）
IR（KBr，cm-1）：2937，1692，1421，1292，1260，1141，945，633
反-2-乙酰基硫代甲基-5-羧基四氢噻吩（化合物No.6-5）
mp：58.8-60.0℃（正己烷-乙酸乙酯）
IR（KBr，cm-1）：2950，1693，1417，1309，1243，1133，625
顺-2-乙酰基硫代甲基-5-羧基四氢噻吩（化合物No.6-6）
mp：61.8-62.8℃（正己烷-乙酸乙酯）
IR（KBr，cm-1）：2950，1689，1451，1417，1298，1239，1136，961，629
（2R）-2-乙酰基硫代甲基-4-羧基四氢噻吩（化合物No.6-7）
IR（KBr，cm-1）：1690，1421，1353，1287，1265，1136，1105，956，756，688，627
（2R）-2-苯甲酰基硫代甲基-4-羧基四氢噻吩（化合物No.6-8）
IR（KBr，cm-1）：1699，1660，1580，1417，1278，1210，1175，921，774，689，647
（2S）-2-乙酰基硫代甲基-4-羧基四氢噻吩（化合物No.6-9）
IR（KBr，cm-1）：2928，1690，1425，1354，1288，1137，959，630
2-（2-乙酰基硫代乙基）-4-羧基四氢噻吩（化合物No.6-10）
IR（薄膜，cm-1）：2929，1692，1422，1355，1268，1132，949
实施例7
反-4-羧基-2-巯基甲基四氢噻吩（化合物No.7-1）
将反-2-乙酰基硫代甲基-4-羧酸四氢噻吩（化合物No.6-1、50mg）溶解于1N氨水（2ml）中，混合物在室温下搅拌30分钟，在冰冷却下，反应混合物用1N盐酸酸化，将饱和氯化钠溶液加入混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。油状残余液经硅胶柱色谱法提纯得到35mg（85%）标题化合物（化合物No.7-1）。
mp：57.3-58.7℃（正己烷-乙酸乙酯）
IR（KBr，cm-1）：2523，1698，1450，1414，1331，1299，1269，1234，1201，910，788，688
采用实施例7的类似方法可制备如下化合物。
顺-4-羧基-2-巯基甲基四氢噻吩（化合物No.7-2）
mp：67.8-69.0℃（正己烷-乙酸乙酯）
IR（KBr，cm-1）：2597，1698，1423，1340，1275，1248，1196，942，689
反-4-羧基-2-巯基甲基-2-甲基四氢噻吩（化合物No.7-3）
mp：73.3-74.2℃
IR（KBr，cm-1）：2930，1699，1422，1264，1210，1110，650
反-4-羧基-3-巯基甲基四氢噻吩（化合物No.7-4）
mp：41.5-46.2℃（正己烷-乙酸乙酯）
IR（KBr，cm-1）：2922，1712，1426，1294，1257，1214，1190，935，681
反-5-羧基-2-巯基甲基四氢噻吩（化合物No.7-5）
mp：55.0-57.5℃（正己烷-乙酸乙酯）
IR（KBr，cm-1）：2942，2533，1690，1449，1310，1229，902，680
顺-5-羧基-2-巯基甲基四氢噻吩（化合物No.7-6）
IR（薄膜，cm-1）：2932，2557，1714，1442，1417，1300，1240，686
（2R）-4-羧基-2-巯基甲基四氢噻吩（化合物No.7-7）
（2S）-4-羧基-2-巯基甲基四氢噻吩（化合物No.7-8）
4-羧基-2-（2-巯基乙基）四氢噻吩（化合物No.7-9）
IR（薄膜，cm-1）：2929，1698，1424 1275，934
（2R）-4-叔丁氧羰基-2-巯基甲基四氢噻吩（化合物No.7-10）
IR（薄膜，cm-1）：2975，2931，2555，1723，1476，1455，1391，1367，1277，1152，846
（2R，4R）-4-苯甲氧基羰基-2-巯基甲基四氢噻吩（化合物No.7-11）
IR（薄膜，cm-1）：2936，1732，1497，1454，1166，737，698
实施例8
反-4-羧基-2-（1-巯基-1-甲基乙基）四氢噻吩（化合物No.8-1）
向在THF（4ml）中的顺-4-（1-巯基-1-甲基乙基）-2-巯基甲基-4-butanolide（1.1g）的搅拌溶液中，加入1N氢氧化钠溶液（5.2ml），混合物搅拌30分钟。反应混合物用1N盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤后，在无水硫酸钠上干燥，经真空浓缩定量地得到标题化合物（化合物No.8-1）。
mp：97.0-98.3℃（正己烷）
IR（KBr，cm-1）：2948，2888，2635，1697，1451，1261，942
采用实施例8的类似方法可制备如下化合物。
顺-4-羧基-2-（1-巯基-1-甲基乙基）四氢噻吩（化合物No.8-2）
IR（KBr，cm-1）：3029，2971，2551，1708，1455，1417，1365，1276，918，674
实施例9
（1R，5R）-3，6-二硫杂-2-氧代二环[3.2.1]辛烷（化合物No.9-1）和（2R，4R）-2-巯基甲基四氢噻吩-4-羧酸N-琥珀酰亚胺酯（化合物No.9-2）。
在氮气氛下，向在二氯甲烷（1600ml）中的（2R）-4-羧基-2-巯基甲基四氢噻吩（化合物No.7-7、14.9g）的搅拌溶液中加入N-羟基琥珀酰亚胺（10.6g）和N，N′-二环己基碳化二亚胺（19.0g）混合物在室温下搅拌过夜。过滤除去不溶物质后，将滤液真空浓缩。油状残余液经硅胶柱色谱法提纯得到5.3g（40%）标题化合物（化合物No.9-1）和10.0g（43%）标题化合物（化合物No.9-2）。
化合物No.9-1：
IR（KBr，cm-1）：2944，1662，1432，1309，1268，1218，1134，1041，982，901，886，826，723
化合物No.9-2
IR（KBr，cm-1）：2941，2570，1809 1781，1736，1440，1428，1372，1294，1207，1093，1060，992，942
采用实施例9的类似方法可制备如下化合物。
（1S，5S）-3，6-二硫杂-2-氧代二环[3.2.1]辛烷（化合物No.9-3）
mp：57.0-58.9℃（苯-正己烷）
[α]20D-181.8°（C＝0.5，氯仿）
IR（KBr，cm-1）：2944，2910，1662，1432，1309，1268，1218，1134，1060，1041，982，826
（2S，4S）-2-巯基甲基四氢噻吩-4-羧酸N-琥珀酰亚胺酯（化合物No.9-4）。
实施例10
（2R，4R）-4-羧基-2-巯基甲基四氢噻吩（化合物No.10-1）
在冰冷却下，向在甲醇（200ml）中的（2R，4R）-2-巯基甲基四氢噻吩-4-羧酸N-琥珀酰亚胺酯（化合物No.9-2、10.0g）的搅拌溶液中加入2N氢氧化钠溶液（200ml），混合物搅拌15分钟。混合物用乙醚洗涤，水层用2N盐酸酸化，用乙醚萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤后，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。油状残余液经硅胶柱色谱法提纯得到5.8g（90%）标题化合物（化合物No.10-1）。
化合物No.10-1
mp：54.3-55.9℃（正己烷-乙酸乙酯）
[α]20D-131.2°（C＝0.5，氯仿）
IR（KBr，cm-1）：2917，2670，2558，1689，1416，1287，1245，1217，942，687
采用实施例10的类似方法可制备如下化合物。
（2S，4S）-4-羧基-2-巯基甲基四氢噻吩（化合物No.10-2）
mp：54.5-56.0℃（正己烷-乙酸乙酯-乙醚）
IR（KBr，cm-1）：3020，2916，2556，1690，1457，1417，1287，1217，1167，944
实施例11
（2R，4S）-4-羧基-2-巯基甲基四氢噻吩（化合物No.11-1）
在室温下，向在THF（10ml）中的（1R，5R）-3，6-二硫杂-2-氧代二环[3.2.1]辛烷（化合物No.9-1、0.22g）的搅拌溶液加入1N氢氧化钠溶液（5ml），将混合物搅拌30分钟，反应混合物用乙醚洗涤，水层用2N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有机层经水和饱和氯化钠溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。油状残余液经硅胶柱色谱法提纯得到0.22g（90%）标题化合物（化合物No.11-1）。
mp：64.5-65.7℃（正己烷-乙酸乙酯）
[α]20D-16.9°（C＝0.5，氯仿）
IR（KBr，cm-1）：2543，1688，1432，1416，1284，1219，1192，945，684，674
采用实施例11的类似方法可制备如下化合物。
（2S，4R）-4-羧基-2-巯基甲基四氢噻吩（化合物No.11-2）
mp：62.0-63.8℃（正己烷-乙酸乙酯）
[α]20D+11.8°（C＝0.5，氯仿）
IR（KBr，cm-1）：2929，2544，1687，1416，1283，1220，1192，944
实施例12
反-4-乙氧羰基-2-（1-巯基-1-甲基乙基）四氢噻吩（化合物No.12-1）
在氮气氛下，向在乙醇（3ml）中的反-4-羧基-2-（1-巯基-1-甲基乙基）四氢噻吩（化合物No.8-1、50mg）的搅拌溶液中加入一滴浓硫酸，混合物搅拌1.5小时。冷却后，反应混合物用碳酸氢钠水溶液弱碱化，并用乙酸乙酯萃取，有机层经饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，经真空浓缩得到53mg标题化合物（化合物No.12-1）。
IR（薄膜，cm-1）：2973，2933，2546，1731，1367，1179
采用实施例12的类似方法可制备如下化合物。
（2R，4R）-4-乙氧羰基-2-巯基甲基四氢噻吩（化合物No.12-2）
[α]20D-113.1°（C＝1.0，氯仿）
IR（薄膜，cm-1）：2978，2935，2559，1731，1445，1371，1181，1032
实施例13
反-2-（1-乙酰巯基-1-甲基乙基）-4-羧基四氢噻吩（化合物No.13-1）
将反-4-羧基-2-（1-巯基-1-甲基乙基）四氢噻吩（化合物No.8-1、50mg）溶解于乙酐（1ml）和吡啶（1ml）的混合物中，混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物经真空浓缩，油状残余液经硅胶柱色谱法提纯得到43mg（72%）标题化合物（化合物No.13-1）。
IR（薄膜，cm-1）：2968，2936，1709，1688，1109
采用实施例13的类似方法可制备如下化合物。
（2R，4R）-2-乙酰硫基甲基-4-羧基四氢噻吩（化合物No.13-2）
mp：76.6-77.6℃（正己烷-乙酸乙酯）
IR（薄膜，cm-1）：2936，1688，1455，1420，1354，1286，1137，1106，959，628
（2R，4R）-4-羧基-2-新戊酰硫基甲基四氢噻吩（化合物No.13-3）
实施例14
（2R，4R）-2-乙酰硫基甲基-4-苯甲氧基羰基四氢噻吩（化合物No.14-1）
在二甲基甲酰胺（4ml）中的（2R，4R）-2-乙酰硫基甲基-4-羧基四氢噻吩（化合物No.13-2、0.18g）的搅拌溶液中加入溶解于二甲基甲酰胺（4ml）和二异丙胺（241μl）的苄基溴，混合物被搅拌过夜。在混合物中加水，并用乙醚萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤后，在无水硫酸镁上干燥并真空浓缩。油状残余液经硅胶柱色谱法提纯得到0.18g（71%）标题化合物（化合物No.14-1）。
IR（薄膜，cm-1）：2939，1733，1692，1455，1353，1168，1134，957，698，626
采用实施例14的类似方法可制备如下化合物。
（2R，4R）-2-乙酰硫基甲基-4-（4-甲基苄氧羰基）四氢噻吩（化合物No.14-2）
（2R，4R）-2-乙酰硫基甲基-4-（4-甲氧基苄氧羰基）四氢噻吩（化合物No.14-3）
（2R，4R）-2-乙酰硫基甲基-4-（4-氯苄氧羰基）四氢噻吩（化合物No.14-4）
（2R，4R）-2-乙酰硫基甲基-4-（4-乙氧羰基苄氧羰基）四氢噻吩（化合物No.14-5）。
实施例15
反-4-乙氧羰基-2-巯基甲基四氢噻吩（化合物No.15-1）
向在THF（20ml）中的顺-2，4-二（巯基甲基）-4-butanolide（600mg）的搅拌溶液中加入1N氢氧化钠溶液（3.4ml），混合物在室温下搅拌30分钟。反应混合物用2N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤后，在无水硫酸钠上干燥，经真空浓缩得到粗反-4-羧基-2-巯基甲基四氢噻吩。
将粗产物溶解于乙醇中，在溶液中加入一滴浓硫酸，混合物回流加热2.5小时。反应混合物冷却后，混合物用碳酸氢钠水溶液弱碱化，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤后，在无水硫酸镁上干燥并真空浓缩。油状残余液经硅胶柱色谱法提纯得到480mg（69%）标题化合物（化合物No.15-1）。
IR（薄膜，cm-1）：2978，2935，2559，1731，1444，1371，1349，1282，1182，1032，862，692
采用实施例15的类似方法可制备如下化合物。
由反-2，4-二（巯基甲基）-4-butanolide得到顺-4-乙氧羰基-2-巯基甲基四氢噻吩（化合物No.15-2）
IR（薄膜，cm-1）：2977，2931，2559，1734，1452，1371，1348，1271，1176，1096，1033，859，694
由顺-2，4-二（巯基甲基）-3-甲基-4-butanolide得到反-4-乙氧羰基-2-巯基甲基-3-甲基四氢噻吩（化合物No.15-3）
IR（薄膜，cm-1）：2969，2555，1729，1447，1372，1268，1179，1031，860
实施例16
反-4-羧基-2-巯基甲基-四氢噻吩（化合物No.7-1）：另一种合成方法
向在THF（28ml）中的反-4-乙氧羰基-2-巯基甲基四氢噻吩（化合物No.15-1、420mg）的搅拌溶液中加入1N氢氧化锂溶液（4.1ml），混合物在室温下搅拌1.5小时。在混合物中加水并用乙酸乙酯洗涤，水层用稀盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤后，在无水硫酸镁上干燥，并真空浓缩。油状残余液经硅胶柱色谱法提纯得到254mg（70%）标题化合物（化合物No.7-1）。物理数据与实施例7得到的产物相同。
采用实施例16的类似方法可制备如下化合物。
顺-4-羧基-2-巯基甲基四氢噻吩（化合物No.7-2）
物理数据与实施例7得到的产物相同。
反-4-羧基-2-巯基甲基-3-甲基四氢噻吩（化合物No.16-1）
mp：70.3-71.4℃（异丙醚-正己烷）
IR（KBr，cm-1）：2965，1692，1418，1284，1225，1198，930，746，686，527
实施例17
反-4-羧基-5-巯基甲基四氢噻吩（化合物No.17-1）
1）在氮气氛下，向在二甲基甲酰胺（3ml）中的5-乙氧羰基-2，3-二氢噻吩（500mg）的搅拌溶液中加入氰化钠（187mg），混合物在室温下搅拌2小时。在混合物中加水，用乙醚萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥并真空浓缩。油状残余液经硅胶柱色谱法提纯得到130mg（24%）反-4-氰基-5-乙氧羰基四氢噻吩。
IR（薄膜，cm-1）：2983，2941，2245，1732，1444，1371，1346，1298，1208，1179，1025
2）在氮气氛下，将溴化锂（208mg）和硼氢化钠（50mg）溶解于乙醇（3ml）中，混合物在室温下搅拌45分钟。在冰冷却下，在溶液中加入溶解于乙醇（2ml）中的反-4-氰基-5-乙氧羰基四氢噻吩（122mg），混合物搅拌过夜。在冰冷却下在混合物中加入氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥并真空浓缩。油状残余液经硅胶柱色谱法提纯得到90mg（95%）反-4-氰基-5-羟基甲基四氢噻吩。
IR（薄膜，cm-1）：3419，2940，2871，2243，1442，1384，1264，1131，1057，1024，839
3）在冰冷却下，向THF（3ml）中的反-4-氰基-5-羟基甲基四氢噻吩（78mg）的三苯膦（283mg）的搅拌溶液中，逐滴加入溶解于THF（1.2ml）的偶氮二羧酸二乙酯（188mg）和溶解于THF（1.2ml）的硫代乙酸（82mg），将混合物搅拌30分钟。混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙醚萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥并真空浓缩。油状残余液经硅胶柱色谱法提纯得到94mg（86%）反-5-乙酰硫基甲基-4-氰基四氢噻吩。
IR（薄膜，cm-1）：2940，2868，2242 1693，1443，1355，1254，1133，956，712，625
4）将反-5-乙酰硫基甲基-4-氰基四氢噻吩（65mg）溶解于浓盐酸（1ml）中，溶液回流加热10分钟。在冰冷却后，在混合物中加入氯化钠溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤后，在无水硫酸镁上干燥并真空浓缩。油状残余液经硅胶柱色谱法提纯得到12mg（21%）标题化合物（化合物No.17-1）。
IR（薄膜，cm-1）：2934，2554，1698，1417，1300，1126，1063，936，853
实施例18
反-4-乙氧羰基-2-甲基硫代甲基四氢噻吩（化合物No.18-1）
将重氮甲烷（10摩尔当量）的乙醚溶液加入反-4-乙氧羰基-2-巯基甲基四氢噻吩（化合物No.15-1、549mg）中，混合物在室温下搅拌4小时。将混合物真空浓缩。油状残余液用硅胶柱色谱法提纯得到407mg（69%）标题化合物（化合物No.18-1）。
IR（薄膜，cm-1）：1731，1371，1281，1186，1031
实施例19
反-4-羰基-2-甲基硫代甲基四氢噻吩（化合物No.19-1）
在氮气氛下，向在甲醇（10ml）中的反-4-乙氧羰基-2-甲基硫代甲基四氢噻吩（化合物No.18-1、307mg）的搅拌溶液中加入1N氢氧化钠溶液（2.8ml），混合物在室温下搅拌1小时。混合物用1N盐酸酸化并真空浓缩。在含水的残余液中加入饱和氯化钠溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤后，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。油状残余液用硅胶柱色谱法提纯得到260mg（85%）标题化合物（化合物No.19-1）。
mp：74.8-76.0℃（正己烷-乙酸乙酯）
IR（KBr，cm-1）：2956，1698，1427，1273，1252，932
实施例20
（2R，4R）-4-（N，N-二甲基氨基甲酰基）-2-巯基甲基四氢噻吩（化合物No.20-1）
在冰冷却下，向在无水THF（4ml）中的（2R，4R）-2-巯基甲基-四氢噻吩-4-羧酸N-琥珀酰亚胺酯（化合物No.9-2、204mg）的搅拌溶液中加入40%二甲胺水溶液（0.14ml），混合物在室温下搅拌2小时。混合物用1N盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥并真空浓缩。油状残余液用硅胶柱色谱法提纯得到17mg（11%）标题化合物（化合物No.20-1）。
mp：41.8-44.4℃
[α]20D-93.8°（C＝0.12，氯仿）
IR（KBr，cm-1）：2927，2528，1621，1493，1416，1252，1120，936，700
采用实施例20的类似方法可制备如下化合物。
（2R，4R）-4-氨基甲酰基-2-巯基甲基四氢噻吩（化合物No.20-2）
mp：96.6-98.1℃（正己烷-乙酸乙酯）
[α]20D-103.2°（C＝0.32，氯仿）
IR（KBr，cm-1）：3374，3210，2946，2927，1640，1418，1269，1129，960，737，712，657，626
（2R，4R）-N-[2-（4-咪唑基）乙基]-2-巯基甲基-4-四氢噻吩甲酰胺（化合物No.20-3）
mp：129.1-135.2℃
[α]20D-717°（C＝0.28，氯仿）
IR（KBr，cm-1）：3186，3017，2928，1652，1567，1449，1086，981，818，622
（2R，4R）-N-（5-叔丁氧羰基氨基戊基）-2-巯基甲基-4-四氢噻吩甲酰胺（化合物No.20-4）。
mp：67.8-71.0℃
[α]20D-58.7°（C＝0.1，氯仿）
IR（KBr，cm-1）：3344，2939，2854，1684，1644，1530，1453，1367，1277，1250，1166，670
（2R，4R）-N-（5-羧基戊基）-2-巯基甲基-4-四氢噻吩甲酰胺（化合物No.20-5）
mp：65.6-68.2℃
[α]20D-70.5°（C＝0.33，氯仿）
IR（KBr，cm-1）：3301，2930，2863，1705，1638，1543，1437，1411，1293，1265，1211，946，657
（2R，4R）-N-（5-羟基戊基）-2-巯基甲基-4-四氢噻吩甲酰胺（化合物No.20-6）
mp：59.1-60.6℃
[α]20D-77.9°（C＝0.29，氯仿）
IR（KBr，cm-1）：3291，2939，28 1638，1546，1456，1362，1294 1070，662
（2R，4R）-N-（5-甲基氨基戊基）-2-巯4-四氢噻吩甲酰胺（化合物No.20-7）
（2R，4R）-N-（5-苄氧羰基氨基戊基）-2-巯基-4-四氢噻吩甲酰胺（化合物.20-8）
实施例21
（2R，4R）-N-（5-氨基戊基）-2-巯基甲四氢噻吩甲酰胺盐酸盐（化合物No.21-1）
将（2R，4R）-N-（5-叔丁氧羰基氨基戊基）-2-基甲基-4-四氢噻吩甲酰胺（化合物No.20-4、35mg到2.3N的盐酸乙酸乙酯溶液（3ml）中，混合物在室温下1小时。混合物经真空浓缩，油状残余液用硅胶柱色谱法提纯11.3mg（39%）标题化合物（化合物No.21-1）。
[α]20D-32.6°（C＝0.1，甲醇）
IR（KBr，cm-1）：3313，2934，264 2552，2035，1646，1548，1455，1298，1213，675
实施例22
反-4-羧基-2-（1-苯乙酰硫基-1-甲基乙基）四氢噻吩（化合物No.22-1）
在氮气氛下，向在吡啶（1.5ml）中的反-4-羧基-2-（1-巯基-1-甲基乙基四氢噻吩（化合物No.8-1、87mg）的搅拌溶液中加入溶解于二氯甲烷（1ml）中的苯乙酰氯（85mg），将混合物加热至90℃。在反应混合物中加入水和1N盐酸，用乙酸乙酯萃取，有机层在无水硫酸镁上干燥并真空浓缩。油状残余液用硅胶柱色谱法提纯得到6mg（4.4%）标题化合物（化合物No.22-1）。
mp：67-73℃
IR（KBr，cm-1）：3027，2968，2679，1720，1698，1670，1454，1415，1250，1116，1021，716，704
实施例23
反-2-苯甲酰硫基甲基-4-乙氧羰基四氢噻吩（化合物No.23-1）
在冰冷却下，向在二氯甲烷（2ml）中的反-4-乙氧羰基-2-巯基甲基四氢噻吩（化合物No.15-1、60mg）和三乙胺（42μl）的搅拌溶液中加入溶解于二氯甲烷（1ml）中的苯甲酰氯（43mg）。混合物搅拌10分钟并真空浓缩，在残余液中加入0.1N盐酸，并用乙醚萃取，有机层用碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤后，在无水硫酸镁上干燥并真空浓缩。油状残余液用硅胶柱色谱法提纯得到77mg（86%）标题化合物（化合物No.23-1）。
IR（薄膜，cm-1）：2979，2936，1731，1666，1448，1371，1207，911，689
实施例24
（+）-反-4-羧基-2-（1-巯基-1-甲基乙基）四氢噻吩（化合物No.24-1）和
（-）-反-4-羧基-2-（1-巯基-1-甲基乙基）四氢噻吩（化合物No.24-2）
1）向在乙酸乙酯（50ml）中的反-4-羰基-2-（1-巯基-1-甲基乙基）四氢噻吩（化合物No.8-1、2.9g）的搅拌溶液中加入R-（+）-萘基乙胺（1.2g）。分离出来的结晶体用乙酸乙酯重结晶，将该结晶体加入1N盐酸中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤后，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。油状残余液用硅胶柱色谱法提纯得到14mg（0.5%）（+）-化合物（化合物No.24-1）。
mp：75.9-77.6℃
[α]20D+83.7°（C＝0.1，氯仿）
IR（KBr，cm-1）：2968，2547，1701，1453，1415，1365，1258，1200，942
2）在方法1）的第一滤液中加入1N盐酸。有机层在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。将油状残余液溶解于乙酸乙酯（30ml）中，并在该溶液中加入S-（-）-萘乙胺（930mg）。分离出来的结晶体用乙酸乙酯重结晶，将结晶体加入1N盐酸中，并用乙酸乙酯萃取，有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤后，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。油状残余液用硅胶柱色谱法提纯得到16mg（0.6%）（-）-化合物（化合物No.24-2）。
mp：77.6-79.0℃
[α]20D-96.9°（C＝0.1，氯仿）
IR（KBr，cm-1）：2967，2935，2741，2637，2547，1701，1453，1415，1365，1258
实施例25
反-2-苄硫基甲基-4-乙氧羰基四氢噻吩（化合物No.25-1）
在氮气氛和冰冷却下，在乙醇（2ml）中的的反-4-乙氧羰基-2-巯基甲基四氢噻吩（化合物No.15-1，0.3g）的搅拌溶液中加入乙醇钠（0.11g），混合物搅拌30分钟。在混合物中加入溶于乙醇（1ml）的苄基溴（0.28g），混合物在冰冷却下搅拌30分钟，在室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入苯。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤后，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。油状残余液用硅胶柱色谱法提纯得到标题化合物（化合物No.25-1）。
采用实施例25的类似方法可制备如下化合物。
反-2-（4-乙氧羰基苄硫基甲基）-4-乙氧羰基四氢噻吩（化合物No.25-2）
反-2-三苯甲基硫代甲基-4-乙氧羰基四氢噻吩（化合物No.25-3）
药物试验
（实验方法）
本发明化合物的类似于Thymulin活性是用改进的J.F.Bach等人（Bull.Inst.Pasteur，76，325（1978））报导的方法而测定的。
除去C57BL/6系雄性小鼠（10星期大小，4只小鼠一组）的胸腺。在约两周后，取出小鼠的脾，制备脾细胞悬浮液（1×108细胞/ml Hank溶液）。在100μl的细胞悬浮液中加入溶解了1∶1摩尔比的试验化合物和氯化锌的100μl Hank溶液。在37℃培养30分钟后，加入50μl硝基咪唑硫嘌呤（50μg/ml Hank溶液），混合物在同样温度下再培养60分钟。在该混合物中加入50μl羊红血细胞（1×108细胞/ml Hank溶液）并混合。混合物在4℃培养一夜。在缓慢摇晃后，测定E-丝球形成细胞（E-RFC）。作为活性对照组，使用溶解于Hank溶液中的浓度为1×10-14M且摩尔比为1∶1的Thymulin和氯化锌溶液，并按试验化合物的相同方式进行处理。
（结论）
由如下公式计算类似于Thymulin活性。
(（试验化合物的E-RFC）-（对照组的E-RFC）)/(（活性对照组的E-RFC）-（对照组的E-RFC）) ×100（%）
测量具有式[ⅩⅦ]表示的基本结构的本发明的化合物的类似于Thymulin活性。化合物显示出优异的活性。尤其是，化合物No.7-1，8-1，10-1，10-2，24-1和24-1和24-2在低于10-10M的剂量下显示出超过50%的类似于Thymulin的活性。