本发明涉及新颖的含氧杂环化合物及其药物上可接受的盐，尤其涉及可作为血栓烷A2（TXA2）对抗剂的新颖含氧杂环化合物及其药物上可接受的盐。该化合物及其药可用来治疗由TXA2引起的疾病（如血栓形成、气喘等）。 本发明的含氧杂环化合物可由下式表示：
式中R1为氢或低级烷基，
R2为羧基（低级）烷基或保护的羧基（低级）烷基，
R3为-CH2NH-R4、-CH＝N-R4或-CH2-R5，
其中R4为酰基、酰氨基、杂环氨基、杂环（低级）烷基或芳（低级）烷氧基，
R5为酰氧基或杂环（低级）烷氧基，
X为-O-或-CH2-。
化合物（Ⅰ）的适宜的药物上可接受的盐为普通的无毒性盐，包括金属盐，例如：碱金属盐（如钠盐、钾盐等）和碱土金属盐（如钙盐、镁盐等），铵盐、有机胺盐（如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐，二环己基胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐等）、有机酸盐（如乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等）、无机酸盐（如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等）或与氨基酸（如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等）结合的盐等。
根据本发明，可按下述方法制得新颖的与苯稠合的杂环化合物（Ⅰ）及其药物上可接受的盐。
式中R1、R2、R3、R4和X的定义如上所述，
R2a为保护的羧基（低级）烷基，
R2b为羧基（低级）烷基，
R3a为芳（低级）烷氧基亚氨基甲基或杂环（低级）烷氧基甲基，
R3b为酰氧基甲基或酰氨基甲基，
R6为羟基亚氨基甲基或羟基甲基，
R7为芳（低级）烷基或杂环（低级）烷基，
R8为羟基甲基或氨基甲基，
Y为酸性残基。
起始化合物（Ⅱ）、（Ⅳ）和（Ⅵ）是新颖化合物，可按以下制备法以及类似方法制得。
制备A
式中R1、R2、R2a、R2b和X的定义如前所述，
R9为甲硅烷基化的羟基甲基，
R10为芳基，
R11为低级烷基，
Z为酸性残基。
化合物（Ⅰa）、（Ⅰb）、（Ⅰc）、（Ⅰd）、（Ⅰe）、（Ⅰf）、（Ⅵ）和（Ⅵa）的盐与所例举地化合物（Ⅰ）的药物上可接受的盐相同。
化合物（Ⅱ）、（Ⅱa）、（Ⅱb）、（Ⅳ）、（Ⅳa）、（Ⅳb）、（Ⅷ）、（Ⅸ）、（ⅩⅦ）、（ⅩⅧ）和（ⅩⅪ）的盐与所例举的化合物（Ⅰ）的碱式盐相同。
化合物（Ⅲ）的盐与所例举的化合物（Ⅰ）的酸式盐相同。
下面详细说明本发明中的各个定义。
除非另外指明，“低级”一词是指1至6个碳原子。
“低级烷基”、“羧基（低级）烷基”。“保护的羧基（低级）烷基”和“杂环（低级）烷基”中的适宜的“低级烷基”可包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“酰基”、酰氨基”、“酰氧基”、“酰氧甲基”和“酰氨基甲基”中的适宜的“酰基”可包括芳基氨基甲酰基（如苯基氨基甲酰基、甲苯基氨基甲酰基、二甲苯基氨基甲酰基、萘基氨基甲酰基等）、芳硫基氨基甲酰基（如苯硫基氨基甲酰基、甲苯硫基氨基甲酰基、二甲苯硫基氨基甲酰基、萘基硫基氨基甲酰基等）、低级烷氧基羰基（如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等）、芳（低级）烷基氨基甲酰基，例如苯基（低级）烷基氨基甲酰基（如苄基氨基甲酰基等）、芳（低级）烷基乙醛酰，例如苯基（低级）烷基乙醛酰（如苄基乙醛酰等）、杂环羰基如含S的5元杂单环羰基（如噻吩基羰基等）等等。
适宜的“芳基”可包括苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基等。
“芳（低级）烷氧基”和“芳（低级）烷氧基亚氨基甲基”中适宜的“芳（低级）烷氧基可包括单（或二或三）苯基（低级）烷氧基（如苄基甲氧基、二苯基甲氧基等）等等。
“保护羧基（低级）烷基”中适宜的“保护的羧基”可包括低级烷氧基羰基（如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羧基等）等等。
适宜的“杂环氨基”可包括6元的含氮杂单环氨基（如吡啶基氨基等）、与苯稠合的6元含氮杂单环氨基（如2，3-二氮杂萘基氨基等）等等。
“杂环（低级）烷基”、“杂环（低级）烷氧基”和“杂环（低级）烷氧基甲基”中的适宜的“杂环”可包括6元的含氮杂单环（如吡啶基等）等等。
“杂环（低级）烷氧基”和“杂环（低级）烷氧基甲基”中的适宜的“低级烷氧基”可包括甲氧基、乙氧基、丙氧等。
适宜的“酸性残基”可包括卤素（如氟、氯、溴、碘等）等等。
“甲硅烷基化的羟基甲基”是指经普通的甲硅烷基化剂甲硅烷基化的羟基甲基，所述的甲硅烷基化剂包括三（低级）烷基卤代硅烷（如叔丁基二甲基氯代硅烷），适宜的“甲硅烷基化的羟基甲基”可包括三（低级）烷基甲硅烷氧基甲基（如叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基等）等等。
化合物（Ⅰ）的优选实施例如下。
R1的优选实例是氢或低级烷基;R2是羧基（低级）烷基或保护的羧基（低级）烷基〔更为优选的是低级烷氧基羰基（低级）烷基〕，R3是-CH2NH-R4、-CH＝N-R4或-CH2-R5，其中R4为酰基〔更理想的是芳基氨基甲酰基，最理想的是苯基氨基甲酰基〕，芳（低级）烷基氨基甲酰基〔最理想的是苯基（低级）烷基氨基甲酰基〕、芳（低级）烷基乙醛酰〔最理想的是苯基（低级）烷基乙醛酰〕、酰氨基〔更理想的是芳基脲基，最最理想的是苯基脲基〕、芳硫基脲基〔最理想的是苯基脲基〕、低级烷氧基羰基氨基或杂环羰基氨基〔更理想的是5元的含硫杂单环羰基氨基，最理想的是噻吩基羰基氨基〕、杂环氨基〔更理想的是6元的含氮杂单环氨基，最理想的是吡啶氨基〕或与苯稠合的6元含氮杂单环氨基〔最理想的是2，3-二氮杂萘氨基〕、杂环（低级）烷基〔更理想的是6元含氮杂单环（低级）烷基，最理想的是吡啶基（低级）烷基〕或芳（低级）烷氧基〔更理想的是单（或二或三）苯基（低级）烷氧基，最理想的是二苯基（低级）烷氧基〕;R5为酰氧基〔更理想的是酰基氨基甲酰氧基，最理想的是苯基氨基甲酰氧基〕或杂环（低级）烷氧基（更理想的是6元含氮杂单环（低级）烷氧基，最理想的吡啶基（低级）烷氧基〕;X为-O-或-CH2-。
下面更详尽地说明本发明的方法和制备实例。
方法1
将化合物（Ⅱ）或其盐同化合物（Ⅲ）或其盐反应，可制得化合物（Ⅰa）或其盐。
上述反应通常于不会有利于反应的溶剂中进行，溶剂包括水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷、二甲亚砜等。
反应可在少量无机或有机酸的存在下进行，所述的酸包括盐酸、乙酸、三氟乙酸等。
反应温度并不严格，可在冷却或加热下进行反应。
方法2
将化合物（Ⅰb）或其盐进行脱除羧基保护基的反应，可制得化合物（Ⅰc）或其盐。
本方法的反应包括水解等。
反应通常在不会有不利影响反应的溶剂中进行，溶剂包括水、甲醇、乙醇、丙醇等。
反应最好在有机或无机碱的存在下进行。所述的有机或无机碱包括碱金属（如钠）、碱土金属（如钙）、碱或碱土金属氢化物（如氢化钠、氢化钙等）、碱或碱土金属氢氧化物（如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等）、碱或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐（如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠）、碱或碱土金属醇盐（如乙醇钠、甲醇锂、甲醇镁）、三烷基胺（如三乙胺）、吡啶、双环二氮化合物（如1，5-二氮双环〔3，4，0〕壬烯-5、1，5-二氮双环〔5，4，0〕十一碳烯-5等）等。
反应温度并不严格，反应可在冷却或加热条件下进行。
方法3：
将化合物（Ⅰa）或其盐还原，可制得化合物（Ⅰd）或其盐。
通常采用还原剂，如碱金属硼氢化物（如硼氢化钠等）、碱金属氰基硼氢化物（如氰基硼氢化钠等）以及类似物来实施还原反应。
反应通常在不有害影响反应的溶剂中进行，这类溶剂包括甲醇、乙醇、乙酸、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二噁烷等。
反应温度并不严格，可在冷却或加热条件下进行反应。
方法4：
将化合物（Ⅳ）或其盐同化合物（Ⅴ）反应，可制得化合物（Ⅰe）或其盐。
反应通常在不有害影响反应的溶剂中进行，这类溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜、二噁烷等。
最好在上述方法2中所例举的无机或有机碱的存在下，进行反应。
反应温度并不严格，可在冷却或加热条件下进行反应。
方法5
将化合物（Ⅵ）或其盐同酰化剂反应，可制得化合物（Ⅰf）或其盐。
酰化剂可包括有机酸（即R12OH，其中R12为酰基）或其反应衍生物。
有机酸的适宜的反应衍生物可以是普通的酰卤（例如酰氯、酰溴等）、酰基迭氮、酸酐、活性酰胺、活性酯、异氰酸酯〔例如异氰酸酰酯（如异氰酸苯酯等）、异氰酸芳（低级）烷酯（如异氰酸苯基低级烷酯等）等〕。
当采用游离酸作酰化剂时，最好在惯用的诸如N，N′-二环己基碳化二亚胺等缩合剂的存在下实施酰化反应。
最好在上述方法2中例举的无机或有机碱的存在下进行反应。
上述反应通常在不会有害地影响反应的溶剂中进行，所述溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、氯仿等。
反应温度并不严格，反应可在加热或冷却条件下进行。
制备A-1
将化合物（ⅩⅥ）同甲硅烷基化剂反应，可制得化合物（ⅩⅤ）。
美国化学会杂志82，2302（1960）上介绍了制备起始化合物（ⅩⅥ）之一的化合物：（2R，4S，5R）-5-羟基-4-羟甲基-2-甲基-1，3-二噁烷（2，4-D-亚乙基-D-1，2，3，4-丁四醇）;其余的化合物可按类似的方法制备。
甲硅烷基化剂包括惯用的甲硅烷基化剂（如三烷基卤代硅烷等）。
该反应通常在不会有害影响反应的溶剂（如N，N-二甲基甲酰胺等）中、于冷却、加热下按常规方法进行。
制备A-2
通过将化合物（ⅩⅤ）氧化，可制得化合物（ⅩⅣ）。
按惯用的方式，在冷却、加热条件下，于对反应不产生不利影响的溶剂（如苯等）中，采用惯用的氧化剂（如二甲亚砜等），进行本氧化反应。
制备A-3
将化合物（ⅩⅣ）同化合物（ⅩⅢ）反应，可制得化合物（Ⅻ）。
按惯用方式，通常在冷却至加热条件下，于不会有害影响反应的溶剂（如四氢呋喃等）中，进行所述反应。
制备A-4
化合物（Ⅻ）经催化还原反应，可制得化合物（Ⅺ）。
按惯用方式，大约于室温下，在不对反应产生不利影响的溶剂（如乙醇）中，实施催化还原反应。
制备A-5
将化合物（Ⅺ）还原，可制得化合物（Ⅹ）。
按惯用方式，通常于室温至冷却下，采用还原剂（如氢化烷基铝等），在不对反应产生不利影响的溶剂（如甲苯等）中，进行还原反应。
制备A-6
将化合物（Ⅹ）同化合物（Ⅸ）或其盐反应，可制得化合物（Ⅷ）或其盐。
按惯用方式，通常在冷却至加热条件下，在不会有害影响反应的溶剂（如二甲亚砜等）中，实施反应。
制备A-7
通过对化合物（Ⅷ）或其盐进行引入羧基保护基的反应，可制得化合物（Ⅶ）。
按惯用方式，通常在冷却至加热条件下，在不对反应产生不利影响的溶剂（如N，N-二甲基甲酰胺等）中，实施反应。
制备A-8
通过对化合物（Ⅷ）或其盐或化合物（Ⅶ）进行脱除甲硅烷基的反应，可制得化合物（Ⅳa）或其盐。
按惯用方式，在冷却至加热条件下，于不会对反应产生不利影响的溶剂（如四氢呋喃等）中进行反应。
制备A-9
将化合物（Ⅳa）或其盐氧化，可得化合物（Ⅱa）或其盐。
采用惯用能够将羟基甲基转化成甲酰基的氧化剂（如三氧化铬等）实施氧化反应。
通常在冷却、加热条件下，在不会对反应产生不利影响的溶剂（如二氯甲烷等）中，进行上述反应。
制备B-1
将化合物（ⅩⅪ）同化合物（ⅩⅩ）反应，可制得化合物（ⅩⅨ）或其盐。
按惯用方式，通常在冷却条件下，于不会对反应产生不利影响的溶剂（如四氢呋喃等）中，进行反应。
制备B-2
将化合物（ⅩⅨ）或其盐同化合物（ⅩⅧ）反应，可制得化合物（ⅩⅦ）。
按惯用方式，通常在冷却至加热下，在不会对反应产生不利影响的溶剂（如二甲亚砜等）中，实施本反应。
制备B-3
通过对化合物（ⅩⅦ）或其盐进行脱除羰基保护基的反应，可制得化合物（Ⅱb）或其盐。
按惯用方式，通常在冷却至加热下，在不会有害影响反应的溶剂（如甲醇等）中，进行所述反应。
制备C
将化合物（Ⅱ）或其盐同羟基胺或其盐反应，可制得化合物（Ⅳb）或其盐。
按惯用方式，在冷却至加热条件下，在不会有害影响反应的溶剂（如水、甲醇等）中，进行反应。
制备D-1
将化合物（Ⅳa）或其反应衍生物或其盐同碱金属苯邻二甲酰亚胺反应，可制得化合物（ⅩⅫ）或其盐。
按惯用方式，在冷却至加热条件下，在不会有害影响反应的溶剂（如吡啶等）中，实施反应。
制备D-2
通过对化合物（ⅩⅫ）或其盐进行脱除氨基保护基的反应，可制得化合物（Ⅵa）或其盐。
按惯用方式，在冷却、加热条件下，在不对反应产生不利影响的溶剂（如乙醇等）中，利用传统的脱除氨基保护基的脱除剂，实施反应。
按惯用方式，可将由上述方法及制备例得到的化合物提纯，并将其转化成所期望的盐。
本发明的化合物（Ⅰ）及其药物上可接受的盐为血栓烷A2（TXA2）对抗剂，因而可用来治疗由TXA2引起的疾病（如血栓形成、气喘等）。
为说明起见，下面显示化合物（Ⅰ）的一些生物数据。
在以下的试验中，所用的9，11-偶氮PGH2和9，11-亚甲基环氧PGH2（U46619）在药理学上可称为TXA2的模拟疾病剂，广泛用于评估试验化合物对抗TXA2的作用（例如，参见The Journal of Pharmacology and Experimental Teherapeutics Vol.234，pp435～441）。
试验1（对由9，11-偶氮PGH2引起的免子体外血小板凝聚的作用）
在体外实验中，从兔子颈动脉收集血液，并将血液置于含体积为0.1的3.8%柠檬酸钠水溶液的塑料容器中。以150g离心15分钟，制得富血浆的血小板（PRP）。用集合度计（NKK HEMATRACER 1），利用浊度计法试验血小板的集结程度。将25μl试验化合物溶液加到255μl的PRP中，然后于37℃下以1000rpm搅拌2分钟。将作为聚集诱导物的5μl 9，11-偶氮PGH2（最终浓度为1.0μM）加到上述溶液中。以图表形式确定IC50（抑制血小板聚集程度50%的浓度）。
（b）试验结果
试验化合物号 IC50（M）
1 5.5×10-8
2 2.6×10-8
试验2（对由9，11-亚甲基环氧PGH2引起的体内血小板凝聚的作用）
（a）试验方法
在体内试验中，采用经过禁食过夜，重为300g的雄性Hartley Strain荷兰猪。给动物口服试验化合物或赋形剂，1小时后，从腹动脉收集血液。如上所述，制得PRP，加入5μl9，11-亚甲基环氧PGH2（U46619，0.5μM）到250μl的PRP中，诱导血小板凝聚。
（b）试验结果
试验化合物号 剂量 集合程度（%） 抑制程度
（mg/kg） （%）
对照 - 76.4±1.2 0
1 10 0.0±0.0 100
通常可按惯用的药物组合物的形式，将化合物（Ⅰ）或其药物上可接受的盐施用于包括人在内的哺乳动物。所述的药物组合物形式包括胶囊剂、微囊剂、片剂、颗粒剂、粉剂、锭剂、糖浆剂、气雾剂、吸入剂、溶液、注射剂、悬浮剂、乳剂、栓剂、软膏等。
本发明的药物组合物可包含各种常规药用有机或无机载体材料，例如赋形剂（如蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石粉、磷酸钙、碳酸钙等）、结合剂（纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、明胶、阿拉伯树胶、聚乙二醇、蔗糖、淀粉等）、崩解剂（如淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙盐、羟丙基淀粉、乙二醇钠-淀粉、碳酸氢钠、磷酸钙、柠檬酸钙等）、润滑剂（如硬脂酸镁、滑石粉、硫酸十二烷基钠等）、调味剂（如柠檬酸、薄荷酸、甘氨酸、橙粉等）、防腐剂（如苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯等）、稳定剂（柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸等）、悬浮剂（如甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸铝等）、分散剂、含水稀释剂（如水）、基质石蜡（如可可白脱、聚乙二醇、白矿脂等）。
本发明活性组分剂量的大小取决于多种因素，例如病人的体重和/或年龄和/或病人疾病的类型，另外还取决于给药方式。一般而言，口服用药的有效剂量大约为1～50mg/天，肌肉或静脉注射给药的有效剂量大约为0.1～5mg/天。
可每天每隔6至12小时，分批地将上述活性组分的全部剂量给药于病人。本发明活性组分的优选单剂量可以是（例如）每一片剂或胶囊剂中含500mg，每一小瓶或安瓿中含1.25～250mg等。
下面的实施例用来说明本发明。
实施例1
于室温下，将（2R，4S，5R）-5-羟基-4-羟甲基-2-甲基-1，3-二噁烷（13.0g）、叔丁基二甲基氯代硅烷（14.5g）和咪唑（13.1g）在N，N-二甲基甲酰胺（130ml）中的混合物搅拌2小时，用乙酸乙酯（500ml）稀释混合物。相继用水、稀盐酸、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤溶液，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，得到一种无色油状的（2R，4S，5R）-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-5-羟基-2-甲基-1，3-二噁烷（24.2g）。
1H NMR（CDCl3）δppm：0.10（3H，s），0.12（3H，s），0.91（9H，s），1.32（3H，d，J＝5Hz），3.3-3.6（3H，m），3.7-3.8（2H，m），3.94（1H，dd，J＝4，9Hz），4.13（1H，dd，J＝5，9Hz），4.70（1H，q，J＝5Hz）
在冰浴冷却下，将吡啶（1.30ml）、三氟乙酸（0.62ml）和N，N′-二环己基碳化二亚胺（9.90g）加到（2R，4S，5R）-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-5-羟基-2-甲基-1，3-二噁烷（4.2g）在苯（30ml）和二甲亚砜（5.7ml）混合物中的溶液中，于室温下将所得混合物搅拌3小时。将乙酸乙酯（50ml）和（30ml）水加到所得溶液中，并搅拌30分钟。滤除不溶尿素后，分离有机层，相继用水和盐水洗涤。用硫酸镁干燥溶液，真空蒸发溶剂，得到粗制的油。用硅胶柱（50g）（正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1）纯化油，得到呈浅黄色油状的（2R，4S）-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-2-甲基-1，3-二噁烷-5-酮（3.22g）。
1H NMR（CDCl3）δppm：0.07（3H，s），0.09（3H，s），0.89（9H，s），1.47（3H，d，J＝5.5Hz），3.98（2H，d，J＝3.5Hz），4.3-4.5（3H，m），5.11（1H，q，J＝5.5Hz）
室温下，将（2R，4S）-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-2-甲基-1，3-二噁烷-5-酮（2.50g）和碳乙氧基亚甲基三苯基正膦（4.00g）在四氢呋喃（25ml）中的混合物搅拌24小时，真空蒸发溶剂。用硅胶柱（50g）色谱纯化残留物，用正己烷和乙酸乙酯（10∶1）的混合物作洗脱剂，得到油状的（2R，4R）-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-5-乙氧羰基亚甲基-2-甲基-1，3-二噁烷（2.09g）。
1H NMR（CDCl3）δppm：0.08（6H，2s），0.90（9H，s），1.38（3H，t，J＝7.5Hz），1.47（1H，d，J＝5.0Hz），3.83（1H，dd，J＝9，11Hz），3.87（1H，dd，J＝9，11Hz），4.17（1H，q，J＝7.5Hz），4.30（1H，m），4.56（1H，dd，J＝17，2Hz），4.93（1H，q，J＝5Hz），5.44（1H，d，J＝17Hz），5.89（1H，m）
在采用10%钯-碳的氢化（3atm）条件下，于室温下，（2R，4R）-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-5-乙氧羰基亚甲基-2-甲基-1，3-二噁烷（17.0g）在乙醇（170ml）中的溶液摇振1.5小时。滤除催化剂后，真空蒸发溶剂，用硅胶柱（500g）提纯残留物，用正己烷和乙酸乙酯（20∶1）的混合物作洗脱剂，得到浅黄色油状的（2R，4R，5S）-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-5-乙氧羰基甲基-2-甲基-1，3-二噁烷（9.52g）。
1H NMR（CDCl3）δppm：0.07（6H，2s），0.89（9H，s），1.26（3H，t，J＝7Hz），1.31（3H，d，J＝5Hz），2.06（1H，m），2.43（1H，m），2.71（1H，dd，J＝10，16Hz），3.52（1H，dd，J＝7，11Hz），3.68（1H，dd，J＝7，11Hz），3.83（1H，dt，J＝2，11Hz），3.89（1H，dt，J＝3，7Hz），4.06（1H，d，J＝12Hz），4.14（2H，q，J＝7Hz），4.72（1H，q，J＝5Hz）
将（2R，4R，5S）-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-5-乙氧羰基甲基-2-甲基-1，3-二噁烷（9.30g）在甲苯（93ml）中的溶液于无水的冰丙酮浴中，并将氢化二异丁基铝（在甲苯中的1.5M溶液，26.4ml）滴加到上述溶液中冷却。在相同温度下，将混合物搅拌1小时。用饱和的氯化铵水溶液使反应骤停，将乙酸乙酯（300ml）和水（300ml）的混合物加到所得溶液中。滤去不溶物质。用乙酸乙酯萃取滤液，用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，用硅胶柱（250g）色谱纯化残留物，用正己烷和乙酸乙酯（10∶1）的混合物作洗脱剂，得到无色油状的（2R，4R，5S）-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-5-甲酰甲基-2-甲基-1，3-二噁烷（6.61g）。
1H NMR（CDCl3）δppm：0.08（6H，2s），0.88（9H，s），1.31（3H，d，J＝5.5Hz），2.19（1H，m），2.63（1H，dd，J＝5，17Hz），2.88（1H，dd，J＝9，17Hz），3.50（1H，dd，J＝10，11Hz），3.68（1H，dd，J＝7，11Hz），3.8-4.1（3H，m），4.74（1H，q，J＝5.5Hz）
于75℃下，将含有氢化钠（3.49g，60%，在油中）的二甲亚砜（75ml）的悬浮体加热1小时，将所得溶液冷却至室温。将含有溴化（4-羟基丁基）三苯基鏻（32.2g）的二甲亚砜（100ml）滴加到上述溶液中。在室温下将混合物搅拌15分钟后，向其加入含（2R，4R，5S）-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-5-甲酰甲基-2-甲基-1，3-二噁烷（6.3g）的二甲亚砜（10ml），于室温下将溶液搅拌1.5小时。将氯化铵（100ml）水溶液加到该反应混合物中，用草酸将混合物的pH值调整到pH4。用乙酸乙酯萃取混合物，相继用水和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，经硅胶柱（150g）色谱纯化残留物，用正己烷和乙酸乙酯（10∶1～1∶1）的混合物作洗脱剂，得到（2R，4R，5S）-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-5-〔（Z）-6-羧基-2-己烯基〕-2-甲基-1，3-二噁烷（5.50g），这是一种无色的油。
1H NMR（CDCl3）δppm：0.07（6H，2s），0.89（9H，s），1.31（3H，d，J＝5Hz），1.50（1H，m），1.6-1.8（2H，m），2.0-2.2（3H，m），2.3-2.6（3H，m），3.5-3.8（3H，m），3.89（1H，m），4.02（1H，d，J＝11Hz），4.73（1H，q，J＝5Hz），5.3-5.6（2H，m）
将碳酸钾（1.76g）和甲基碘（1.62ml）加到含（2R，4R，5S）-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-5-〔（Z）-6-羧基-2-己烯基〕-2-甲基-1，3-二噁烷（4.75g）的N，N-二甲基甲酰胺（50ml）中，于室温下将混合物搅拌5小时。将溶液倒入水中，用醚萃取所形成的含水溶液。相继用水和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，经硅胶柱（75g）色谱纯化残留物，用正己烷和乙酸乙酯（20∶1）的混合物作洗脱剂，得到呈油状的（2R，4R，5S）-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-5-〔（Z）-6-甲氧基羰基-2-己烯基〕-2-甲基-1，3-二噁烷（4.17g）。
1H NMR（CDCl3）δppm：0.07（6H，2s），0.96（9H，s），1.31（3H，d，J＝5.0Hz），1.48（1H，m），1.6-1.8（2H，m），2.0-2.2（3H，m），2.3-2.6（3H，m），3.5-3.7（3H，m），3.68（3H，s），3.89（1H，m），4.00（1H，d，J＝11Hz），4.72（1H，q，J＝5Hz），5.3-5.6（2H，m）
（8）
室温下，将（2R，4R，5S）-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-5-〔（Z）-6-甲氧基羰基-2-己烯基〕-2-甲基-1，3-二噁烷（4.00g）和四-正丁基氟化铵（15毫摩尔）在四氢呋喃（40ml）中的混合物搅拌3小时，真空蒸发溶剂。经硅胶柱（80g）色谱纯化残留物，用正己烷和乙酸乙酯（20∶15）作洗脱剂，得到呈无色油状的（2R，4R，5S）-4-羟甲基-5-〔（Z）-6-甲氧基羰基-2-己烯基〕-2-甲基-1，3-二噁烷-（2.88g）。
1H NMR（CDCl3）ppm：1.35（3H，d，J＝5.0Hz），1.43（1H，m），1.6-1.8（2H，m），1.9-2.2（3H，m），2.3-2.6（3H，m），3.68（3H，s），3.7-3.9（3H，m），3.93（1H，m），4.00（1H，dd，J＝2，12.5Hz），4.76（1H，q，J＝5.0Hz），5.3-5.6（2H，m）
于10℃下，将三氧化铬（1.07g）加到含有吡啶（1.64ml）的二氯甲烷（45ml）溶液中，于室温下，将该溶液搅拌1小时。冰浴冷却溶液，加入含（2R，4R，5S）-4-羟甲基-5-〔（Z）-6-甲氧基羰基-2-己烯基〕-2-甲基-1，3-二噁烷（500mg）的二氯甲烷（3ml）。室温下搅拌2小时后，用醚（100ml）稀释溶液，并使溶液通过硅胶柱。真空蒸发洗脱液，经硅胶柱（20g）色谱提纯残留物，用正己烷和乙酸乙酯（1∶1）的混合物作洗脱剂，得到呈无色油状的（2R，4R，5S）-4-甲酰-5-〔（Z）-6-甲氧基羰基-2-己烯基〕-2-甲基-1，3-二噁烷（336mg）。
1H NMR（CDCl3）δppm：1.43（3H，d，J＝5.5Hz），1.5-1.8（3H，m），1.91（1H，m），2.0-2.2（2H，m），2.3-2.4（2H，m），2.55（1H，m），3.69（3H，s），3.78（1H，m），4.03（1H，dd，J＝2，11Hz），4.27（1H，d，J＝2Hz），4.80（1H，q，J＝5.5Hz），5.3-5.6（2H，m），9.62（1H，s）
将乙酸（1滴）加到（2R，4R，5S）-4-甲酰-5-〔（Z）-6-甲氧基羰基-2-己烯基〕-2-甲基-1，3-二噁烷（62mg）、4-苯基-3-氨基硫脲（46mg）和乙醇（2ml）的混合物中，于室温下将该溶液搅拌4小时。用氯仿稀释混合物，用盐水洗涤溶液，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，得到呈油状的（2R，4R，5S）-5-〔（Z）-6-甲氧基羰基-2-己烯基〕-2-甲基-4-〔4-（苯基）-缩氨基硫脲甲基〕-1，3-二噁烷（110mg）。
1H NMR（CDCl3）δppm：1.38（3H，d，J＝5Hz），1.5-1.8（3H，m），2.0-2.2（3H，m），2.2-2.4（2H，m），2.53（1H，m），3.69（3H，s），3.85（1H，m），4.05（1H，m），4.53（1H，dd，J＝3，4.5Hz），4.82（1H，m），5.3-5.6（2H，m），7.2-7.5（4H，m），7.62（3H，m），9.04（1H，s），9.73（1H，s）
室温下，将（2R，4R，5S）-5-〔（Z）-6-甲氧基羰基-2-己烯基〕-2-甲基-4-〔4-（苯基）缩氨基硫脲甲基〕-1，3-二噁烷（110mg）在甲醇（2ml）和1N氢氧化钠（1ml）中的溶液搅拌2小时，用1N盐酸将混合物的pH值调整到pH7。真空蒸发溶剂，将残留物溶于氯仿和甲醇的混合物（3∶1，10ml）中。用硫酸镁干燥溶液，真空蒸发溶剂，得到残留的油。经制备性薄层色谱法提纯所述的油，得到油状的（2R，4R，5S）-5-〔（Z）-6-羧基-2-己烯基〕-2-甲基-4-〔4-（苯基）缩氨基硫脲甲基〕-1，3-二噁烷（65mg）。
1H NMR（CDCl3）δppm：1.42（3H，d，J＝5Hz），3.88（1H，dd，J＝11.5，2Hz），4.10（1H，d，J＝11.5Hz），4.56（1H，dd，J＝2.3，5.2Hz），4.83（1H，q，J＝5Hz），5.55（2H，m），7.2-7.7（6H，m），9.07（1H，s），10.8（1H，brs）
室温下，将含（2R，4R，5S）-5-〔（Z）-羟基-2-己烯基〕-2-甲基-4-〔4-（苯基）缩氨基硫脲甲基〕-1，3-二噁烷（1.39g）的甲醇（10ml）和1N氢氧化钠水溶液搅拌2小时，真空蒸发溶剂。将残留物溶于水（50ml）中，溶液通过Diaion HP-20柱（商标，由三菱化学工业有限公司出售）（200ml）处理。用水（500ml）洗涤柱，用水和甲醇（1∶1，11）的混合物对化合物进行洗提。真空蒸除溶剂，将残留物冻干，得到（2R，4R，5S）-5-〔（Z）-6-羧基-2-己烯基〕-2-甲基-4-〔4-（苯基）缩氨基硫脲甲基〕-1，3-二噁烷钠盐，它为浅黄色的粉末。
1H NMR（D2O）δppm：1.39（3H，d，J＝5.5Hz），1.5-1.7（3H，m），1.9-2.1（3H，m），2.1-2.3（4H，m），2.37（1H，m），4.05（1H，s），4.98（1H，q，J＝5.5Hz），4.8-5.1（2H，m），7.3-7.5（6H，m）
室温下，将（2R，4R，5S）-4-甲酰-5-〔（Z）-6-甲氧羰基-2-己烯基〕-2-甲基-1，3-二噁烷（300mg）、4-苯基氨基脲（227mg）和数滴乙酸的甲醇5ml混合物搅拌3小时，用氯仿（30ml）稀释混合物。用盐水洗涤溶液，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，用正己烷和乙酸乙酯（3∶1）的混合物作洗脱剂，经硅胶柱（1.5g）提纯残留物，得到呈浅黄色油状的（2R，4R，5S）-5-〔（Z）-6-甲氧羰基-2-己烯基〕-2-甲基-4-（4-苯基脲亚氨基甲基）-1，3-二噁烷（403mg）。
1H NMR（CDCl3）δppm：1.40（3H，d，J＝5.5Hz），1.6-1.8（3H，m），2.0-2.2（3H，m），2.2-2.4（2H，m），2.55（1H，m），3.69（3H，s），3.85（1H，m），4.04（1H，m），4.57（1H，dd，J＝3，4.5Hz），4.85（1H，m），5.3-5.6（2H，m），7.09（1H，t，J＝7Hz），7.18（1H，d，J＝5Hz），7.35（2H，m），7.50（3H，m），7.95（1H，s），8.53（1H，s）
实施例3
室温下，将含有（2R，4R，5S）-〔（Z）-6-甲氧羰基-2-己烯基〕-2-甲基-4-（4-苯基脲亚氨基甲基）-1，3-二噁烷（403mg）的甲醇（9ml）和1N氢氧化钠水溶液（5ml）的溶液搅拌4小时，用1N的盐酸将混合物的pH值调整到pH7。真空蒸发溶剂，将残留物溶于氯仿和甲醇（3∶1，30ml）的混合物中。用硫酸镁干燥溶液，真空蒸浓溶剂，得到粗制的油。经硅胶柱（15g）色谱提纯粗制产物，用正己烷、乙酸乙酯和乙酸（25∶75∶1）的混合物作洗脱剂，得到呈浅黄色油状的（2R，4R，5S）-5-〔（Z）-6-羧基-2-己烯基〕-2-甲基-4-（4-苯基脲亚氨基甲基）-1，3-二噁烷（203mg）。
1H NMR（CDCl3）δppm：1.39（3H，d，J＝5.5Hz），1.5-1.8（3H，m），2.0-2.2（2H，m），2.3-2.6（3H，m），3.87（1H，dd，J＝2，13Hz），4.09（1H，d，J＝13Hz），4.55（1H，dd，J＝2，5Hz），4.83（1H，q，J＝5.5Hz），5.4-5.6（2H，m），7.10（1H，t，J＝7.5Hz），7.2-7.4（4H，m），7.50（2H，m），8.05（1H，s），9.40（1H，s）
（2）按类似于实施例1（12）的方法，制备以下的盐。
（2R，4R，5S）-5-〔（Z）-6-羧基-2-己烯基〕-2-甲基-4-（4-苯基脲亚氨基甲基）-1，3-二噁烷钠盐。
1H NMR（D2O）δppm：1.41（3H，d，J＝5.5Hz），1.5-1.7（3H，m），1.8-2.4（8H，m），4.02（1H，s），4.95（1H，q，J＝5.5Hz），5.3-5.6（2H，m），7.21（1H，m），7.4-7.5（5H，m）
将氰基硼氢化钠（15mg）和乙酸（1滴）加到含（2R，4R，5S）-5-〔（Z）-6-羧基-2-己烯基〕-2-甲基-4-（4-苯基脲亚氨基）甲基-1，3-二噁烷（48mg）的乙醇（2ml）溶液中，于室温下将混合物搅拌2小时。真空蒸发溶剂，用pH为3的氯仿萃取残留物，将有机层合并，用无水硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，用制备性薄层色谱法提纯粗制的产物，得到（2R，4R，5S）-5-〔（Z）-6-羟基-2-己烯基〕-2-甲基-4-（4-苯基脲氨基甲基）-1，3-二噁烷（22mg）。
1H NMR（CDCl3）δppm：1.32（3H，d，J＝5Hz），1.6-1.9（2H，m），2.0-2.2（4H，m），2.36（2H，t，J＝7Hz），2.4-2.6（1H，m），2.85（1H，dd，J＝2.6，12.8Hz），3.05（1H，dd，J＝9.7，12.8Hz），3.72（1H，m），4.01（1H，m），4.70（1H，q，J＝5Hz），5.4-5.6（2H，m），7.04（1H，t，7.3Hz），7.30（2H，m），7.45（2H，d，J＝7.5Hz），8.28（1H，s）
实施例5
按类似于实施例2的方法，制备以下化合物。
（2R，4R，5S）-4-叔丁氧基羰基亚肼基甲基-5-〔（Z）-6-甲氧基羰基-2-己烯基〕-2-甲基-1，3-二噁烷
1H NMR（CDCl3）δppm：1.35（3H，d，J＝5Hz），1.50（9H，s），1.6-1.8（3H，m），2.0-2.2（2H，m），2.2-2.4（2H，m），2.50（1H，m），3.68（3H，s），3.78（1H，d，J＝11.5Hz），3.98（1H，d，J＝11.5Hz），4.58（1H，dd，J＝2，5Hz），4.77（1H，q，J＝5Hz），5.3-5.6（2H，m），7.23（1H，m），8.01（1H，s）
实施例6
按类似于实施例3的方法，制得以下化合物，
（2R，4R，5S）-4-叔丁氧羰基亚肼基甲基-5-〔（Z）-6-羧基-2-己烯基〕-2-甲基-1，3-二噁烷
1H NMR（CDCl3）δppm：1.2-1.5（1H，m），1.35（3H，d，J＝5Hz），1.50（9H，s），1.6-1.8（3H，m），2.0-2.2（2H，m），2.35（2H，d，J＝6.5Hz），2.46（1H，m），3.77（1H，m），4.04（1H，d，J＝11Hz），4.57（1H，m），4.80（1H，m），5.3-5.5（2H，m），7.21（1H，m），7.26（1H，s）
实施例7
按类似于实施例2的方法，制得以下化合物。
（2R，4R，5S）-5-〔（Z）-6-甲氧羰基-2-己烯基〕-2-甲基-4-（1-2，3-二氮杂萘基亚肼基甲基）-1，3-二噁烷
1H NMR（CDCl3）δppm：1.33（3H，d，J＝5.5Hz），1.6-1.8（3H，m），2.0-2.2（2H，m），2.43（2H，t，J＝8Hz），2.67（1H，m），3.67（1H，m），3.85（1H，d，J＝12Hz），4.05（1H，d，J＝12Hz），4.68（1H，dd，J＝3，4Hz），4.87（1H，q，J＝5.5Hz），5.3-5.6（2H，m），7.51（1H，m），7.6-7.7（2H，m），7.88（1H，m），7.36（1H，m），10.48（1H，broad）
实施例8
按类似于实施例3的方法，制得以下化合物。
（2R，4R，5S0-5-〔（Z）-6-羧基-2-己烯基〕-2-甲基-4-（1-2，3-二氮杂萘基亚肼基甲基）-1，3-二噁烷
1H NMR（CDCl3）δppm：1.45（3H，d，J＝5.5Hz），1.6-1.9（3H，m），2.0-2.2（3H，m），2.3-2.6（3H，m），3.90（1H，dd，J＝2，11Hz），4.18（1H，d，J＝11Hz），4.70（1H，dd，J＝3，4Hz），4.88（1H，q，J＝5.5Hz），5.4-5.7（2H，m），7.56（1H，m），7.6-7.8（2H，m），7.90（1H，m），7.98（1H，m），8.41（1H，m）
室温下，将（2R，4R，5S）-4-甲酰-5-〔（Z）-6-甲氧羰基-2-己烯基〕-2-甲基-1，3-二噁烷（326mg）、羟基胺盐酸盐（374mg）、碳酸氢钠（374mg）的甲醇（6ml）和水（3ml）的混合物搅拌3小时。将氯仿和盐水加到溶液中，分离有机层。用硫酸镁干燥有机层，并真空蒸发。经硅胶柱（15g）色谱提纯残余物，用正己烷和乙酸乙酯（5∶1）的混合物作洗脱。
从第一批馏分中得到（2R，4R，5S）-（Z）-4-羟基亚氨基甲基-5-〔（Z）-6-甲氧羰基-2-己烯基〕-2-甲基-1，3-二恶烷（100mg）。
1H NMR（CDCl3）δppm：1.35（1H，d，J＝5Hz），1.6-1.8（3H，m），1.9-2.2（4H，m），2.34（2H，d，J＝7.5Hz），2.57（1H，m），3.69（3H，s），3.81（1H，d，J＝11.5Hz），3.98（1H，d，J＝11.5Hz），4.79（1H，q，J＝5Hz），4.98（1H，dd，J＝3.5，4.5Hz），5.4-5.6（2H，m），6.78（d，J＝3.5Hz），8.00（1H，s）
从第二批馏分中得到（2R，4R，5S）-（E）-4-羟基亚氨基甲基-5-〔（Z）-6-甲氧羰基-2-己烯基〕-2-甲基-1，3-二噁烷（142mg）。
1H NMR（CDCl3）δppm：1.37（3H，d，J＝5Hz），1.58（1H，m），1.6-1.8（2H，m），2.0-2.2（2H，m）2.27（1H，m），2.85（2H，t，J＝7.5Hz），2.55（1H，m），3.69（3H，s），3.80（1H，d，J＝11.5Hz），4.03（1H，d，J＝11.5Hz），4.55（1H，dd，J＝2，4.5Hz），4.80（1H，q，J＝5Hz），5.3-5.6（2H，m），7.43（1H，d，J＝4.5Hz），7.83（1H，s）
实施例10
在5℃下，将氢化钠（14mg，60%，在油中）加到含有（2R，4R，5S）-（E）-4-羟基亚氨基甲基-5-〔（Z）-6-甲氧羰基-2-己烯基〕-2-甲基-1，3-二噁烷（100mg）的N，N-二甲基甲酰胺（5ml）溶液中。室温下搅拌30分钟后，将二苯基甲基溴（86.6mg）加到上述溶液中，并于冰浴中将混合物再搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释溶液，相继用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，经制备性薄层色谱法提纯粗制的残留物，用正己烷和乙酸乙酯（4∶1）的混合物作洗脱剂，得到（2R，4R，5S）-（E）-4-二苯基甲氧基亚氨基甲基-5-〔（Z）-6-甲氧羰基-2-己烯基〕-2-甲基-1，3-二噁烷（130mg）。
1H NMR（CDCl3）δppm：1.34（3H，d，J＝5Hz），1.49（1H，m），1.6-1.8（3H，m），2.0-2.2（3H，m），2.32（2H，t，J＝7.5Hz），2.55（1H，m），3.68（3H，s），3.70（1H，d，J＝11.5Hz），3.96（1H，d，J＝11.5Hz），4.49（1H，dd，J＝2，5.5Hz），4.74（1H，q，J＝5Hz），5.2-5.5（2H，m），6.23（1H，s），7.2-7.4（11H，m），7.59（1H，d，J＝5.5Hz）
实施例11
按类似于实施例3的方法，制得以下化合物。
（2R，4R，5S）-5-〔（Z）-6-羧基-2-己烯基〕-4-二苯基甲氧基亚氨基甲基-2-甲基-1，3-二噁烷
1H NMR（CDCl3）δppm：1.34（3H，d，J＝5Hz），1.50（1H，m），1.6-1.8（3H，m），2.0-2.2（3H，m），2.85（2H，t，J＝7.5Hz），2.59（1H，m），3.77（1H，m），3.96（1H，d，J＝11.5Hz），4.50（dd，J＝2.5，5.5Hz），4.74（1H，m），5.00（1H，dd，J＝2.5，4.5Hz），5.2-5.6（2H，m），6.22（1H，s），6.78（1H，d，J＝4.5Hz），7.2-7.4（1H，m），7.56（1H，d，J＝5.5Hz）
实施例12
将氰基硼氢化钠（125mg）加到（2R，4R，5S）-5-〔（Z）-6-甲氧羰基-2-己烯基〕-2-甲基-4-（1-2，3-二氮杂萘基亚肼基甲基）-1，3-二噁烷（450mg）在甲醇（4ml）和乙酸（2ml）中的溶液中，并于室温下将该混合物搅拌2小时。用碳酸氢钠饱和水溶液将溶液的pH值调整到pH7，用氯仿稀释所形成的混合物。相继用水和盐水洗涤溶液，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，得到残留物：（2R，4R，5S）-5-〔（Z）-6-甲氧羰基-2-己烯基〕-2-甲基-4-（1-2，3-二氮杂萘基亚肼基甲基）-1，3-二噁烷。将该残留物溶于甲醇（5ml）和1N氢氧化钠水溶液（2ml）的混合物中，将所得溶液真空蒸干。用制备性薄层色谱法提纯残留物，用氯仿和甲醇（10∶1）的混合物作洗脱剂，得到呈黄色油状的（2R，4R，5S）-5-〔（Z）-6-羧基-2-己烯基〕-甲基-4-（1-2，3-二氮杂萘基亚肼基甲基）-1，3-二噁烷（96.3mg）。
1H NMR（CDCl3）δppm：1.44（1H，d，J＝5Hz），1.5-1.9（3H，m），1.9-2.2（3H，m），2.3-2.6（3H，m），3.88（1H，d，J＝12.5Hz），4.15（1H，d，J＝12.5Hz），4.70（1H，m），4.87（1H，q，J＝5Hz），5.4-5.7（2H，m），7.57（1H，m），7.6-7.8（2H，m），7.9-8.1（2H，m），8.41（1H，m），9.60（1H，s）
实施例13
将氰基硼氢化钠（100ml）加到（2R，4R，5S）-4-甲酰-5-〔（Z）-6-甲氧羰基-2-己烯基〕-2-甲基-1，3-二噁烷（200mg）、2-氨基甲基吡啶（0.15ml）、甲醇（4ml）、和乙酸（1ml）的混合物中，于室温下将溶液搅拌过夜。用饱和的碳酸氢钠水溶液将混合物中和，用氯仿萃取。用盐水洗涤有机萃取液，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，经硅胶柱（10g）色谱提纯残留物，用氯仿和甲醇（30∶1）的混合物作洗脱剂，得到（2R，4R，5S）-5-〔（Z）-6-甲氧羰基-2-己烯基〕-2-甲基-4-（2-吡啶基甲基氨基甲基）-1，3-二噁烷（165mg）。
1H NMR（CDCl3）δppm：1.33（3H，d，J＝5Hz），1.40（1H，m），1.6-1.8（2H，m），1.9-2.0（2H，m），2.0-2.2（3H，m），2.32（2H，d，J＝7.5Hz），2.48（1H，m），2.63（1H，dd，J＝3.5，12.5Hz），2.90（1H，dd，J＝3.5，12.5Hz），3.66（3H，s），3.70（1H，m），3.95（2H，m），4.01（1H，m），4.74（1H，q，J＝5Hz），5.3-5.6（2H，m），7.07（1H，dd，J＝5，7.5Hz），7.32（1H，d，J＝7.5Hz），7.66（1H，dt，J＝1.5，10Hz），8.56（1H，d，J＝5Hz）
实施例14
按类似于实施例3的方法，制得下面的化合物。
（2R，4R，5S）-5-〔（Z）-6-羧基-2-己烯基〕-2-甲基-4-（2-吡啶基甲基氨基甲基）-1，3-二噁烷
1H NMR（CDCl3）δppm：1.27（1H，m），1.30（1H，d，J＝5Hz），1.45（1H，m），1.5-1.8（2H，m），2.05（1H，m），2.2-2.4（4H，m），2.8-3.0（2H，m），3.72（1H，dd，J＝1.5，11.5Hz），3.9-4.2（4H，m），4.73（1H，q，J＝5Hz），5.3-5.6（2H，m），5.94（1H，broad），7.2-7.4（2H，m），7.72（1H，dt，J＝1.5，10Hz），8.65（1H，d，J＝5Hz）
实施例15
将氢化钠（80mg，60%，在油中）和2-氯甲基吡啶盐酸盐（110mg）加到含（2R，4R，5S）-4-羟甲基-5-〔（Z）-6-甲氧羰基-2-己烯基〕-2-甲基-1，3-二噁烷（272mg）的N，N-二甲基甲酰胺（10ml）溶液中，于室温下将混合物搅拌过夜。用饱和的氯化铵溶液使反应骤停，用乙酸乙酯萃取所形成的溶液。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，经制备性薄层色谱法提纯残留物，用乙酸乙酯作洗脱剂，得到呈浅黄色油状的（2R，4R，5S）-5-〔（Z）-6-甲氧羰基-2-己烯基〕-2-甲基-4-（2-吡啶基甲氧基甲基）-1，3-二噁烷（201mg）。
1H NMR（CDCl3）δppm：1.35（3H，d，J＝5.5Hz），1.47（1H，m），1.6-1.8（3H，m），1.9-2.2（3H，m），2.2-2.4（2H，m），2.50（1H，m），3.57（1H，dd，J＝5，10Hz），3.67（3H，s），3.74（1H，m），4.00（1H，d，J＝12Hz），4.13（1H，m），4.70（2H，ABq，J＝13Hz），4.78（1H，q，J＝5.5Hz），5.3-5.6（2H，m），7.19（1H，dd，J＝5，7Hz），7.45（1H，d，J＝8Hz），7.71（1H，dt，J＝1.5，8Hz），8.55（1H，d，J＝5Hz）
实施例16
按类似于实施例3的方法，制得以下化合物。
（2R，4R，5S）-5-〔（Z）-6-羧基-2-己烯基〕-2-甲基-4-（2-吡啶基甲氧基甲基）-1，3-二噁烷
1H NMR（CDCl3）δppm：1.33（3H，d，J＝5Hz），1.49（1H，m），1.6-1.9（3H，m），2.0-2.3（4H，m），2.38（2H，t，J＝7Hz），3.6-3.8（2H，m），4.0-4.1（2H，m），4.70（2H，ABq，J＝13Hz），4.77（1H，q，J＝5Hz），5.4-5.6（2H，m），7.33（1H，dd，J＝5，7Hz），7.48（1H，d，J＝8Hz），7.80（1H，dt，J＝1.5，8Hz），8.69（1H，d，J＝5Hz）
实施例17
将异氰酸苯酯（0.1ml）加到含（2R，4R，5S）-4-羟甲基-5-〔（Z）-6-甲氧羰基-2-己烯基〕-2-甲基-1，3-二噁烷（108mg）的吡啶（0.5ml）溶液中，于室温下将该混合物搅拌30分钟。加入水（1ml），用醚萃取，将有机层合并，用无水硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，经制备性薄层色谱法（己烷∶乙醚＝1∶1）提纯粗制的产物，得到（2R，4R，5S）-5-〔（Z）-6-甲氧羰基-2-己烯基〕-2-甲基-4-苯基氨基甲酰氧甲基-1，3-二噁烷（140mg）。
1H NMR（CDCl3）δppm：1.36（3H，d，J＝5Hz），1.4-1.8（3H，m），2.0-2.3（3H，m），2.33（2H，t，J＝7Hz），2.4-2.6（1H，m），3.67（3H，s），3.72（1H，m），3.95-4.25（4H，m），4.75（1H，q，J＝5Hz），5.3-5.6（2H，m），6.94（1H，brs），7.07（1H，m），7.3-7.5（4H，m）
实施例18
将1ml 1N的氢氧化钠水溶液加到含有（2R，4R，5S）-5-〔（Z）-6-甲氧羰基-2-己烯基〕-2-甲基-4-苯基氨基甲酰氧甲基-1，3-二噁烷（140mg）的甲醇（2ml）溶液中，于室温下搅拌90分钟。对反应混合物进行真空蒸发，通过乙酸中和残留物，用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥。将浣剂蒸干，经制备性薄层色谱法（乙醚∶二氯甲烷＝1∶1）提纯粗制的产物，得到（2R，4R，5S）-5-〔（Z）-6-羧基-2-己烯基〕-2-甲基-4-苯基氨基甲酰氧甲基-1，3-二噁烷（115mg）。
1H NMR（CDCl3）δppm：1.35（3H，d，J＝5Hz），1.4-1.8（3H，m），2.0-2.3（3H，m），2.38（2H，t，J＝7Hz），2.4-2.6（1H，m），3.73（1H，m），4.0-4.4（4H，m），4.75（1H，q，J＝5Hz），5.3-5.6（2H，m），6.88（1H，brs），7.0-7.15（1H，m），7.3-7.5（4H，m）
实施例19
将对甲苯磺酰氯（640mg）加到含（2R，4R，5S）-4-羟甲基-5-〔（Z）-6-甲氧羰基-2-己烯基〕-2-甲基-1，3-二噁烷（456mg）的吡啶（2ml）溶液中，于室温下，将该混合物搅拌2小时。将水（10ml）加到混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物，用碳酸氢钠水溶液（5ml）和盐水（5ml）洗涤有机层，用硫酸钠干燥所得到的粗制产物。真空蒸发溶剂，将粗制产物溶于二甲亚砜（2ml）中，加入苯邻二甲酰亚胺钾（550mg），于100℃下将混合物搅拌6小时。将反应混合物冷却，加到水中，用醚萃取。将有机层合并，用无水硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，经制备性薄层色谱法提纯粗制产物，得到（2R，4R，5S）-4-〔（Z）-6-甲氧羰基-2-己烯基〕-2-甲基-4-邻苯二甲酰亚氨甲基-1，3-二噁烷（400mg）。
1H NMR（CDCl3）δppm：1.28（3H，d，J＝5Hz），1.3-1.9（4H，m），2.0-2.5（5H，m），2.63（1H，m），3.69（3H，s），3.6-3.8（2H，m），4.00（2H，m），4.18（1H，m），4.63（1H，q，J＝5Hz），5.3-5.6（2H，m），7.7-7.9（4H，m）
将一水合肼（0.007ml）加到含（2R，4R，5S）-5-〔（Z）-6-甲氧羰基-2-己烯基〕-2-甲基-4-邻苯二甲酰亚氨甲基-1，3-二噁烷（54mg）的乙醇（2ml）溶液中，于室温下将该反应混合物搅拌过夜。真空蒸发溶剂，经制备性薄层色谱法（氯仿∶甲醇∶浓氨水＝85∶15∶0.1）提纯粗制产物，得到（2R，4R，5S）-4-氨基甲基-5-〔（Z）-6-甲氧羰基-2-己烯基〕-2-甲基-1，3-二噁烷（13mg）。
1H NMR（CDCl3）δppm：1.33（3H，d，J＝5Hz），1.69（2H，m），1.9-2.2（3H，m），2.32（2H，t，J＝7.6Hz），2.3-2.6（2H，m），2.71（1H，m），2.94（1H，dd，J＝9，13Hz），3.68（3H，s），3.65-3.85（2H，m），3.98（1H，d，J＝11.2Hz），4.73（1H，q，J＝5Hz），5.3-5.6（2H，m）
将异氰酸苄酯（0.02ml）加到含（2R，4R，5S）-4-氨基甲基-5-〔（Z）-6-甲氧羰基-2-己烯基〕-2-甲基-1，3-二噁烷（13mg）的吡啶（0.3ml）溶液中，于室温下将该混合物搅拌60分钟。加入水（0.1ml），真空蒸发溶剂，得到残留物：（2R，4R，5S）-4-（3-苄基脲基甲基）-5-〔（Z）-6-甲氧羰基-2-己烯基〕-2-甲基-1，3-二噁烷。将残余物溶于甲醇（1.5ml），加入0.3ml 1N的氢氧化钠水溶液，于室温下搅拌4小时。真空蒸发反应混合物，用1N盐酸中和残留物，用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸干，用制备性薄层色谱法（以乙酸乙酯作洗脱剂）提纯粗制的产物，得到（2R，4R，5S）-4-（3-苄基脲基甲基）-5-〔（Z）-6-羧基-2-己烯基〕-2-甲基-1，3-二噁烷（20mg）。
1H NMR（CDCl3）δppm：1.22（3H，d，J＝5Hz），1.68（2H，m），1.9-2.3（3H，m），2.32（2H，t，J＝6.5Hz），3.18（1H，m），3.38（1H，m），3.6-4.1（3H，m），4.2-4.4（2H，m），4.63（1H，q，J＝5Hz），5.3-5.7（3H，m），7.1-7.4（5H，m）
将N，N′-二环己基碳化二亚胺（33.6mg）和苄基二羟乙酸（27mg）加到含（2R，4R，5S）-4-氨基甲基-5-〔（Z）-6-甲氧羰基-2-己烯基〕-2-甲基-1，3-二噁烷（35mg）的乙酸乙酯（2.4ml）溶液中，于室温下，将混合物搅拌过夜。对该反应混合物进行过滤，真空蒸发滤液，得到残留物：（2R，4R，5S）-4-苄基乙醛酰氨基甲基-5-〔（Z）-6-甲氧羰基-2-己烯基〕-2-甲基-1，3-二噁烷。将残留物溶于甲醇（1.5ml），加入0.5ml 1N的氢氧化钠水溶液，于室温下搅拌2小时。将反应混合物真空蒸发，用1N盐酸中和残留物，并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸干，经制备性薄层色谱法（氯仿∶乙酸乙酯＝1∶1）提纯粗制产物，得到（2R，4R，5S）-4-苄基乙醛酰氨基甲基-5-〔（Z）-6-羧基-2-己烯基〕-2-甲基-1，3-二噁烷（12mg）。
1H NMR（CDCl3）δppm：1.30（3H，d，J＝5Hz），1.5-1.8（2H，m），2.0-2.2（2H，m），2.36（2H，t，J＝7Hz），2.47（1H，m），3.21（1H，m），3.5-4.0（4H，m），4.22（2H，s），4.67（1H，q，J＝5Hz），5.3-5.6（2H，m），7.1-7.4（5H，m）
将噻吩肼（27mg）加到含有（2R，4R，5S）-4-甲酰-5-〔（Z）-6-甲氧羰基-2-己烯基〕-2-甲基-1，3-二噁烷（47mg）的乙醇（1ml）溶液中，于室温下将该混合物搅拌1小时，然后加氰基硼氢化钠（20mg）和乙酸（0.25ml），将该化合物搅拌1小时。加入碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，将有机层合并，用无水硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，得到残留物：（2R，4R，5S）-5-〔（Z）-6-甲氧羰基-2-己烯基〕-2-甲基-4-（N′-噻吩肼基）甲基-1，3-二噁烷。将残留物溶于甲醇（2ml），加入1N的氢氧化钠水溶液（0.4ml），于室温下搅拌4小时。真空蒸发反应混合物，用1N盐酸中和残留物，用氯仿萃取。将有机层合并，用硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，经制备性薄层色谱法提纯粗制产物（用乙酸乙酯作洗脱剂），得到（2R，4R，5S）-5-〔（Z）-6-羧基-2-己烯基〕-2-甲基-4-（N′-噻吩肼基）-甲基-1，3-二噁烷（55mg）。
1H NMR（CDCl3）δppm：1.34（3H，d，J＝5Hz），1.5-1.9（2H，m），2.0-2.5（4H，m），2.36（2H，t，J＝7Hz），3.03（1H，dd，J＝3.8，12.5Hz），3.18（1H，dd，J＝8.1，12.5Hz），3.74（2H，m），4.04（3H，m），4.75（1H，q，J＝5Hz），5.3-5.6（2H，m），7.10（1H，m），7.55（2H，m）
实施例22
于78℃，将含有4-氧代四氢吡喃（220mg）的四氢呋喃溶液加到含有二异丙基酰胺锂（2.40毫摩尔）的四氢呋喃（5ml）溶液中。后者溶液是按常规方式由二异丙胺（0.35ml）与正丁基锂（1.7ml，1.5M溶液在己烷中）反应制得的。在相同的温度下，将所得混合物搅拌30分钟。于-78℃下，将含有（Z）-7-溴-5-庚烯酸甲酯（500mg）的四氢呋喃（2ml）溶液加到所得溶液中。室温下搅拌5小时后，采用饱和的氢化铵水溶液，使反应骤停，用乙酸乙酯萃取溶液。相继用水、盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，经硅胶柱（10g）色谱提纯残留物，用正己烷和乙酸乙酯（4∶1）的混合物作洗脱剂，得到呈无色油状的3-〔（Z）-6-甲氧羰基-2-己烯基〕-4-氧代-四氢吡喃（100mg）。
1H NMR（CDCl3）δppm：1.6-1.8（2H，m），2.0-2.2（2H，m），2.34（2H，t，J＝8Hz），2.4-2.7（4H，m），3.42（1H，dd，J＝9，11Hz），3.77（1H，dt，J＝4，11Hz），3.98（1H，m），4.1-4.3（2H，m），5.25-5.35（2H，m）
室温下，将dimsyl钠加到含有（甲氧基甲基）氯化三苯基鏻（3.17g）的二甲亚砜（20ml）溶液中。所述的dimsyl钠是由氢化钠（370mg，60%在油中）与二甲亚砜（25ml）反应制得的。室温下搅拌30分钟后，将含有3-〔（Z）-6-甲氧羰基-2-己烯基〕-4-氧代四氢吡喃（740mg）的二甲亚砜（2ml）溶液加到所形成的溶液中，室温下将溶液再搅拌4小时。将反应混合物倒入水（100ml）和乙酸乙酯（100ml）的混合物中，分离有机层，相继用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，经硅胶柱（30g）色谱提纯残留物，用正己烷和乙酸乙酯（4∶1）的混合物作洗脱剂，得到呈无色油状的3-〔（Z）-6-甲氧羰基-2-己烯基〕-4-甲氧基亚甲基四氢吡喃（279mg）。
1H NMR（CDCl3）δppm：1.6-1.8（3H，m），1.9-2.2（3H，m），2.2-2.4（4H，m），3.2-3.7（3H，m），3.55（3H，s），3.67（3H，s），3.7-3.9（2H，m），5.3-5.5（2H，m），5.84（1H，s）
室温下，将3-〔（Z）-6-甲氧羰基-2-己爹基〕-4-甲氧基亚甲基四氢吡喃与甲醇（10ml）和50%含水三氟乙酸（10ml）的混合物溶液搅拌1小时，真空蒸发溶剂，得到残留物：4-甲酰-3-〔（Z）-6-甲氧羰基-2-己烯基〕四氢吡喃。将残留物溶于甲醇（10ml）。将4-苯基氨基脲（200mg）和氰基硼氢化钠（100ml）加到溶液中，于室温下将混合物搅拌2小时。用氯仿（50ml）稀释混合物。用硫酸镁干燥溶液，真空蒸发溶剂。经硅胶柱（10g）色谱提纯残留物，用正己烷和乙酸乙酯（3∶1）的混合物作洗脱剂，得到浅黄色油状的3-〔（Z）-6-甲氧羰基-2-己烯基〕-4-（4-苯基脲氨基甲基）四氢吡喃（266mg）。
1H NMR（CDCl3）δppm：1.4-1.7（5H，m），1.9-2.2（4H，m），2.2-2.4（3H，m），2.7-3.0（2H，m），3.3-3.5（2H，m），3.69（3H，s），3.7-4.1（2H，m），5.2-5.5（2H，m），5.97（1H，s），7.04（1H，t，J＝7Hz），7.28（3H，m），7.34（1H，s），7.45（2H，m），8.10（1H，s）
（4）按类似于实施例3的方法，制得以下化合物。
3-〔（Z）-6-羧基-2-己烯基〕-4-（4-苯基脲氨基甲基）四氢吡喃
1H NMR（CDCl3）δppm：1.5-1.8（4H，m），2.0-2.2（4H，m），2.36（2H，t，J＝7Hz），2.80（1H，m），2.96（1H，m），3.09（1H，m），3.3-3.6（2H，m），3.77（1H，m），3.9-4.0（2H，m），5.4-5.6（2H，m），7.05（1H，t，J＝8Hz），7.2-7.4（3H，m），7.33（1H，s），7.4-7.5（2H，m），8.15（1H，s）
将异氰酸苯酯（0.1ml）加到含有（2R，4R，5S）-4-氨基甲基-5-〔（Z）-6-羧基-2-己烯基〕-2-甲基-1，3-二噁烷（50mg）的吡啶（0.5ml）溶液中，于室温下搅拌1小时。将水（1ml）加到该混合物中，并搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用1N盐酸洗涤有机层。真空蒸发有机层，经制备性薄层色谱法提纯粗制的产物，得到（2R，4R，5S）-5-〔（Z）-6-羧基-2-己烯基〕-2-甲基-4-（3-苯基脲基甲基）-1，3-二噁烷（27mg）。
1H NMR（CDCl3）δppm：1.32（3H，d，J＝5Hz），1.45（1H，m），1.5-1.8（2H，m），2.0-2.4（4H，m），2.37（2H，t，J＝6.5Hz），3.2-3.5（2H，m），3.68（1H，dd，J＝11.3，2Hz），3.94（1H，m），4.03（1H，d，J＝11.3Hz），4.71（1H，q，J＝5Hz），5.4-5.6（2H，m），5.74（1H，brt，J＝6Hz），7.02（1H，m），7.1-7.4（4H，m），7.55（1H，brs）
实施例24
按类似于实施例3的方法，制得以下化合物。
（2R，4R，5S）-5-〔（Z）-6-羧基-2-己烯基〕-2-甲基-4-（2-吡啶基亚肼基甲基）-1，3-二噁烷。
1H NMR（CDCl3）δppm：1.41（3H，d，J＝5Hz），1.53（1H，m），1.6-1.9（2H，m），2.0-2.2（2H，m），2.35-2.55（4H，m），3.85（1H，dd，J＝11.3，2.5Hz），4.08（1H，d，J＝11.3Hz），4.55（1H，
dd，J＝5，3Hz），4.83（1H，q，J＝5Hz），5.4-5.6（2H，m），6.76（1H，brt，J＝6Hz），7.25（1H，d，J＝9Hz），7.40（1H，d，J＝5.5Hz），7.62（1H，m），7.93（1H，brd，J＝5.5Hz）