制备1-苯基-尿嘧啶衍生物的方法 本发明涉及一种新的制备已知的1-苯基-尿嘧啶衍生物的方法。此外，本发明还涉及新的中间体及其制备方法。
已知一些苯基尿嘧啶可通过用适当的氨基链烯酸酯与取代的异氰酸苯酯或与取代的苯基尿烷在碱如氢化钠的存在下进行反应来制备(参见EP-A 0 408 382，EP-A 0 648 749和WO 95-32 952)。然而，这些方法的缺点是，所要产物的产率相当低，并且纯度并不总是足够高。而且，所需原料不很适于以工业化规模合成。
另外，已知一些苯基尿嘧啶可通过用氨基链烯酸-苯基酰胺与碳酸衍生物反应来制备(参见WO 95-32 952)。然而，这种方法不是很好，因为它包括许多步骤，所以合成相当复杂。
此外，据述，尿嘧啶衍生物可通过适当的亚氨基噁嗪酮的异构化得到(参见US-A 3 352 662)。然而，这种方法的不利之处在于，它只能用来制备特定的物质。如果化合物中有易于水解的取代基，就会发生不利的副反应。
另外，据文献所述，大量的尿嘧啶可通过用1，3-噁嗪-2，4(3H)-二酮与伯胺反应来制备(参见《化学会志》(J.Chem.Soc.)1954，845-849，《化学会志》(J.Chem.Soc.)Perkin I 1976，1969-1975，以及《药物化学公报》(Chem.Pharm.Bull.)37(1989)2026-2029)。然而，这一反应只是对在氧原子邻位的双键上有一个非吸电子取代基或氢地噁嗪二酮进行描述的。此外，所要产物的产率并不总是令人满意。
最后，已知一些在氮原子上未被取代的1，3-噁嗪-2，4(3H)-二酮与肼反应可生成被一个氨基取代的尿嘧啶。而对于在氮原子上被取代的1，3-噁嗪-2，4(3H)-二酮，相应的反应只生成吡唑衍生物，而不是尿嘧啶(参见《杂环化学杂志》(J.Heterocycl.Chem.)15(1978)，1475-1478)。
现在发现，在-50℃-+100℃，适当时在酸受体存在下以及适当时在稀释剂存在下，通式(II)的取代苯基噁嗪二酮与通式(III)的氨基化合物或与通式(III)氨基化合物的酸加成物反应可生成通式(I)的1-苯基尿嘧啶衍生物，其中R1代表氢、氰基、硝基或卤素，R2代表氰基、硝基、卤素或代表分别任选地被取代的烷基或烷氧基，R3代表氢、羟基、巯基、氨基、羟氨基、卤素，或代表-R7、-Q-R7、-NH-R7、-NH-O-R7、-NH-SO2-R7、-N(SO2-R7)2、-CQ1-R7、-CQ1-Q2-R7、-CQ-NH-R7、-Q2-CQ1-R7、-NH-CQ1-R7、-N(SO2-R7)(CQ1-R7)、-Q2-CQ1-Q2-R7、-NH-CQ1-Q2-R7或-Q2-CQ-NH-R7基，其中Q代表O、S、SO或SO2，Q1和Q2各自代表氧或硫，R7代表分别任选地被取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基，R4代表氢、卤素或任选地被取代的烷基，R5代表被氟和/或氯取代的烷基，R6代表氢、羟基或分别任选地被取代的烷基、烷氧基、链烯基或炔基，其中R1、R2、R3、R4和R5的定义同上，
H2N-R6 (III)其中R6的定义同上。
非常令人惊奇的是，通式(I)的1-苯基尿嘧啶衍生物可通过本发明的方法制备，因为，根据现有技术，人们认为只有那些在氧原子邻位上有非吸电子取代基的1，3-噁嗪-2，4(3H)-二酮才能与伯胺反应生成尿嘧啶。还意想不到的是，用本发明的方法制备1-苯基尿嘧啶，产率比现有技术中的大多数类似方法要高很多。
本发明的方法有很多优点。因此，所需原料能以简单的方法，甚至以相当大的量获得。此外，反应的实施和所需产物的分离不会有什么困难。尤其有利的是，获得的1-苯基尿嘧啶衍生物的产率非常高，并且纯度非常好。而且这种方法的应用范围很广。
用3-(4-氰基-2，5-二氟苯基)-3，4-二氢-6-三氟甲基-2H-1，3-噁嗪-2，4-二酮和甲胺作为原料，本发明的方法的反应路线可用下面反应式来举例说明：
通式(II)提供了作为实施本发明方法所需原料的苯基噁嗪二酮化合物的通用定义。
优选使用的通式(II)化合物是具有如下定义的化合物：其中R1代表氢、氰基、硝基、氟、氯或溴，R2代表氰基、硝基、氟、氯、溴或分别任选地被氟和/或氯取代的并且各具有1-4个碳原子的烷基或烷氧基，R3代表氢、羟基、巯基、氨基、羟氨基、卤素，或代表-R7、-Q-R7、-NH-R7、-NH-O-R7、-NH-SO2-R7、-N(SO2-R7)2、-CQ1-R7、-CQ1-Q2-R7R7、-CQ1-NH-R7、-Q2-CQ1-R7、-NH-CQ1-R7、-N(SO2-R7)(CQ1-R7)、-Q2-CQ1-Q2-R7、-NH-CQ1-Q2-R7或-Q2-CQ1-NH-R7基，其中Q代表O、S、SO或SO2，Q1和Q2各自代表氧或硫，R7代表任选地被氰基、卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基或C1-C4-烷基氨基羰基取代的烷基，其中所述的烷基有1-6个碳原子，或代表分别有2-6个碳原子并且任选地被氰基、羧基、卤素、C1-C4-烷基-羰基、C1-C4-烷氧基羰基或C1-C4-烷基氨基羰基取代的链烯基或炔基，或代表分别任选地被氰基、羧基、卤素、C1-C4-烷基羰基或C1-C4-烷氧基-羰基取代的环烷基或环烷基烷基，其中所述的各环烷基有3-6个碳原子，任选地烷基部分有1-4个碳原子，或代表芳基或芳基烷基，其中所述的各芳基有6-10个碳原子，任选地烷基部分有1-4个碳原子，并且所述芳基或芳基烷基分别任选地被下述取代基一至三取代：羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基、C1-C4-烷基亚磺酰基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-烷基氨基和/或二甲氨基，或代表杂环基或杂环基烷基，其中所述的各杂环基有2-6个碳原子和1-3个氮原子和/或1-2个氧原子和/或一个硫原子，任选地烷基部分有1-4个碳原子，并且所述的杂环基和杂环基烷基分别任选地被下述取代基一至三取代：羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基、C1-C4-烷基亚磺酰基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-烷基氨基和/或二甲氨基，R4代表氢、氟、氯、溴或代表有1-6个碳原子并且任选地被氟和/或氯取代的烷基，R5代表有1-6个碳原子并且被氟和/或氯取代的烷基。特别优选使用的通式(II)苯基噁嗪二酮是具有如下定义的化合物，其中R1代表氢、氟或氯，R2代表氰基、氟、氯、溴、甲基或三氟甲基，R3代表羟基、巯基、氨基、氟、氯、溴或代表-R7、-Q-R7、-NH-R7、-NH-O-R7、-NH-SO2-R7、-N(SO2-R7)2、-CQ1-R7、-CQ-Q2-R7、-CQ1-NH-R7、-Q2-CQ1-R7、-NH-CQ1-R7、-N(SO2-R7)(CQ1-R7)、-Q2-CQ1-Q2-R7、-NH-CQ1-Q2-R7或-Q2-CQ1-NH-R7基，其中Q代表O、S、SO或SO2，Q1和Q2各自代表氧或硫，R7代表分别任选地被氰基、氟、氯、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、乙酰基、丙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氨基羰基或乙氨基羰基取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、正-、异-、仲-或叔-丁基，或代表分别任选地被氰基、羧基、氟、氯、溴、乙酰基、丙酰基、正-或异-丁酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正或异丙氧基羰基、甲氨基羰基、乙氨基羰基、正-或异-丙氨基羰基取代的丙烯基、丁烯基、丙炔基或丁炔基，或代表分别任选地被氰基、羧基、氟、氯、溴、乙酰基、丙酰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基，或代表苯基、苄基或苯乙基，其中所述的苯基、苄基或苯乙基分别任选地被下述取代基一至三取代：羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲氨基、乙氨基和/或二甲氨基，或代表杂环基或杂环基烷基，其中所述的杂环基或杂环基烷基选自环氧乙基、氧杂环丁烷基、呋喃基、四氢呋喃基、二氧戊环基、噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、吡唑基甲基、呋喃甲基、噻吩甲基、噁唑甲基、异噁唑甲基、噻唑甲基、吡啶甲基、嘧啶甲基，并且这些杂环基或杂环基烷基分别任选地被下述取代基一至二取代：羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、甲基、乙基、正-或异-丙基、正-、异-、仲-或叔-丁基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、乙硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲氨基、乙氨基和/或二甲氨基，R4代表氢、氟、氯、溴、甲基、乙基或三氟甲基，R5代表三氟甲基、二氟氯甲基、二氯氟甲基或五氟乙基。
有一些通式(II)的取代苯基噁嗪二酮已经被公开了(参见EP-A0 371 240和EP-A 0 638 563)。通式(IIa)的取代苯基噁嗪二酮是新的，其中A1代表氟或氯，A2代表氰基，A3代表氟或氯，A4代表氢、氟、氯或甲基，A5代表三氟甲基、二氟氯甲基、二氯氟甲基或五氟乙基。这些通式(IIa)的取代苯基噁嗪二酮可这样制备，a)在-20℃-+150℃，适当时在酸结合剂如氢化钠、吡啶或4-二甲基氨基吡啶存在下，以及适当时在稀释剂如甲苯或四氢呋喃存在下，通式(IVa)的取代β-酮基酰苯胺与通式(V)的碳酸衍生物反应可得到通式(IIa)的取代苯基噁嗪二酮(参见制备实施例)，其中A1、A2、A3、A4和A5的定义同上，其中Z1和Z2是相同或不同的基团，并且各自代表卤素、烷氧基、芳氧基、咪唑基或三唑基。
按照方法(a)，其它通式(II)的取代苯基噁嗪二酮可以相同方式用通式(IV)的取代β-酮基酰苯胺与通式(V)碳酸衍生物反应得到，其中R1、R2、R3、R4和R5的定义同上。
通式(V)提供了方法(a)中所需的反应组分碳酸衍生物的一般定义。在此通式中，Z1和Z2是相同或不同的基团，并且优选代表氯、甲氧基、乙氧基、苯氧基、咪唑-1-基或1，2，4-三唑-1-基。
通式(V)的碳酸衍生物是已知的。
通式(IV)提供了取代的β-酮基酰苯胺的一般定义。在此通式中，R1、R2、R3、R4和R5优选具有上面在描述通式(II)的苯基噁嗪二酮时所优选的这些取代基的定义。
通式(IV)的取代β-酮基酰苯胺有一些是已知的(参见《杂环化学杂志》(J.Heterocycl.Chem.)2，113(1965)，《合成》(Synthesis)1992，1213-1214和DE-A 42 18 159)。
通式(IVb)的取代β-酮基酰苯胺是新的，其中A1代表氟或氯，A2代表氰基，A6代表氟、氯、甲基磺酰基氨基或乙基磺酰基氨基，A4代表氢、氟、氯或甲基，及A5代表三氟甲基、二氟氯甲基、二氯氟甲基或五氟乙基。
通式(IVb)的取代β-酮基酰苯胺可通过如下两种方法制备：(b)在50℃-150℃，适当时在稀释剂如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮存在下，用通式(VI)的β-酮基酯与通式(VII)的取代苯胺反应，其中A4和A5的定义同上并且R代表有1-4个碳原子的烷基，其中A1、A2和A6的定义同上，或(c)在0℃-100℃，适当时在酸性催化剂如盐酸、硫酸或甲磺酸的存在下，以及适当时在有机溶剂如甲醇、乙醇、正-或异-丙醇、正-、异-、仲-或叔-丁醇存在下，用通式(VIII)的取代的氨基链烯酸酰苯胺与水反应，(参见制备实施例)，其中A1、A2、A3、A4和A6的定义同上。
其它通式(IV)的取代β-酮基酰苯胺可用相同方法制备。
通式(VI)提供了实施方法(b)所需的原料β-酮基酯的一般定义。在此通式中，A4和A5的定义同上。R优选为甲基或乙基。
通式(III)提供了实施本发明的方法所需的原料氨基化合物的一般定义。优选使用的通式(III)化合物是具有如下定义的化合物，其中R6代表氢、羟基，代表分别有1-6个碳原子并且任选地被羟基、氰基、卤素或C1-C4-烷氧基取代的烷基或烷氧基，或代表分别有2-6个碳原子并且任选地被氰基或卤素取代的链烯基或炔基。
特别优选使用的通式(III)化合物是具有如下定义的化合物，其中R6代表氢、羟基，代表分别任选地被羟基、氰基、氟、氯、甲氧基或乙氧基取代的甲基、乙基、正-或异-丙基、正-、异-、仲-或叔-丁基、甲氧基、乙氧基、正-或异-丙氧基、正-、异-、仲-或叔-丁氧基，或代表分别任选地被氰基、氟、氯或溴取代的丙烯基、丁烯基、丙炔基或丁炔基。
通式(III)的氨基化合物还能以其酸加成物的形式使用。优选与盐酸生成的加成盐。
通式(III)的氨基化合物及其酸加成盐是已知的，或可通过已知方法制备。
实施本发明的方法所需的合适的酸受体是所有常用的无机或有机碱。优选使用碱金属或碱土金属的醋酸盐、氨化物、碳酸盐、碳酸氢盐、氢化物、氢氧化物或醇盐，例如醋酸钠、醋酸钾或醋酸钙、氨基锂、氨基钠、氨基钾或氨基钙、碳酸钠、碳酸钾或碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢钙、氢化锂、氢化钠、氢化钾或氢化钙、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙、甲醇钠、乙醇钠、正-或异-丙醇钠、正-、异-、仲-或叔-丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、正-或异-丙醇钾、正-、异-、仲-或叔-丁醇钾；此外还有碱性有机含氮化合物，例如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、乙基二异丙基胺、N，N-二甲基环己基胺、二环己基胺、乙基二环己基胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基苄胺、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2，4-二甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、3，4-二甲基吡啶和3，5-二甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基哌啶、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
实施本发明的方法所需的合适的稀释剂是所有常用的惰性有机溶剂以及水。优选使用脂肪族、脂环族或芳香族的、以及任选地被卤素取代的烃，例如，汽油、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳；醚，例如乙醚、异丙醚、二氧六环、四氢呋喃或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；酮，例如丙酮、丁酮或甲基异丁基酮；腈，例如乙腈、丙腈或丁腈；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺；酯，例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；亚砜，例如二甲基亚砜；醇，例如甲醇、乙醇、正-或异-丙醇，乙二醇一甲醚、乙二醇一乙醚、二甘醇一甲醚、二甘醇一乙醚，其与水的混合物或纯水。
当实施本发明的方法时，反应温度可在一个相当宽的范围内变化。反应通常在-50℃-+100℃进行，优选在-30℃-+80℃进行。
本发明的方法通常在大气压下实施。然而，也可以在加压条件下和在不使用易挥发的组分时在减压条件下进行。
实施本发明的方法时，就每摩尔通式(II)的取代的苯基噁嗪二酮而言，通式(III)氨基化合物使用的量通常是1-5摩尔、优选1.0-2.5摩尔。
在本发明方法的一个优选实施方案中，先将通式(II)的取代苯基噁嗪二酮溶于合适的稀释剂中，然后将通式(III)氨基化合物缓慢地计量加入。将反应混合物搅拌，适当时高温搅拌，直到反应完成。产物的后处理用常规方法进行(参见制备实施例)。
通式(I)的1-苯基尿嘧啶衍生物以及其作为除莠剂的用途是已知的(参见EP-A 0 408 382，EP-A 0 648 749和WO 95-32 952)。
下面通过实施例对本发明的方法举例说明。制备实施例实施例1
室温下(约20℃)，将7ml 25％强度的氨水(0.10mol NH3)在搅拌下滴加到15.9g(0.05mol)3-(4-氰基-2，5-二氟苯基)-3，4-二氢-6-三氟甲基-2H-1，3-噁嗪-2，4-二酮与100ml乙醇的混合物中。反应混合物在室温下搅拌20小时。然后将混合物在真空水泵中浓缩，剩余物溶于乙酸乙酯中。将得到的溶液用水洗涤，用硫酸钠干燥并且过滤。将滤液减压浓缩，剩余物用少量的异丙醇蒸煮溶解，通过抽滤分离得到的结晶产物。
得到了11.8g(理论量的74％)1-(4-氰基-2，5-二氟苯基)-3，6-二氢-2，6-二氧代-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶，熔点为234℃。制备原料实施例2
在40℃，将120g 20％强度的光气的甲苯溶液在搅拌下滴加到60g(0.20mol)N-(4-氰基-2，5-二氟苯基)-3-氧代-4，4，4-三氟-1-丁酰胺、40ml吡啶、4g4-二甲基氨基吡啶和1.5升甲苯的混合物中。反应混合物在40℃搅拌4小时。随后用氮气使过量的光气从混合物中溢出。将剩余混合物用水洗涤3次，用硫酸钠干燥并且过滤。将溶剂在真空水泵中小心地蒸馏去。
得到了63.7g(理论量的77.5％)3-(4-氰基-2，5-二氟苯基)-3，4-二氢-6-三氟甲基-2H-1，3-噁嗪-2，4-二酮，产物是粘稠状物质，可慢慢地结晶。
熔点(从异丙醇中重结晶后得到的产物)：127℃。实施例3方法(b)：
将9.7g 4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(约95％强度)、7.8g 4-氰基-2，5-二氟苯胺和25ml N-甲基吡咯烷酮的混合物在110℃搅拌23小时。又加入4.8g 4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯后，将混合物在110℃再搅拌7小时。冷却后，通过抽滤分离得到的结晶产物。
得到了4.0g(理论量的22％)N-(4-氰基-2，5-二氟苯基)-3-氧代-4，4，4-三氟-1-丁酰胺，熔点为189℃。方法(c)：
将29.1g(0.10mol)N-(4-氰基-2，5-二氟苯基)-3-氨基-4，4，4-三氟-2-丁酰胺、150ml水、19.2g甲磺酸和450ml正丁醇的混合物在室温下(约20℃)搅拌20小时。然后分离有机相，用水洗涤2次，每次用150ml水，用硫酸钠干燥并且过滤。用真空水泵将溶剂从滤液中小心地蒸发出去。剩余物在200ml环己烷中搅拌，通过抽滤分离结晶产物。
得到了27.2g(理论量的92％)N-(4-氰基-2，5-二氟苯基)-3-氧代-4，4，4-三氟-1-丁酰胺，熔点为189℃。
将1.58g(5mmol)N-(4-氰基-2，5-二氟苯基)-3-氨基-4，4，4-三氟-2-丁酰胺、5ml水、5ml 1N的盐酸和15ml正丁醇的混合物在室温下(约20℃)搅拌20小时。然后加入10ml水。分离有机相，用水洗涤2次，用硫酸钠干燥并且过滤。用真空水泵将溶剂从滤液中小心地蒸发出去。剩余物在5ml环己烷中搅拌，通过抽滤分离结晶产物。
得到了1.4g(理论量的90％)N-(4-氰基-2，5-二氟苯基)-3-氧代-4，4，4-三氟-1-丁酰胺，熔点为189℃。