《用于制备HCV蛋白酶抑制剂的方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《用于制备HCV蛋白酶抑制剂的方法.pdf（19页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、10申请公布号CN104136453A43申请公布日20141105CN104136453A21申请号201380005393922申请日2013011161/58528020120111USC07K5/08200601C07K5/06200601C07D231/54200601A61P31/1420060171申请人艾伯维公司地址美国伊利诺伊州72发明人KA卢金74专利代理机构中国专利代理香港有限公司72001代理人周齐宏权陆军54发明名称用于制备HCV蛋白酶抑制剂的方法57摘要描述了用于制备HCV蛋白酶抑制剂的有效方法。在一个实施方案中，所述方法使用新的乙烯基ACCA的IDAZOLIDE衍。
2、生物。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014071186PCT国际申请的申请数据PCT/US2013/0211182013011187PCT国际申请的公布数据WO2013/106631EN2013071851INTCL权利要求书4页说明书14页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书4页说明书14页10申请公布号CN104136453ACN104136453A1/4页21一种制备HCV蛋白酶抑制剂的方法，其包括使式I的化合物与式II的化合物反应，以形成式III的化合物，其中Z为O、S、SO、SO2、NRN、OCO、COO、NRNCO或CONRN，其中RN为H或。
3、任选取代的C1C6烷基；R1为任选取代的碳环或任选取代的杂环；R2为H或氨基保护基；R4为任选取代的C1C6烷基、任选取代的C2C6烯基或任选取代的C2C6炔基；和X为H或卤素。2权利要求1的方法，其进一步包括使式III的化合物与R3OH反应，以形成其中R3为任选取代的C1C6烷基或羧基保护基。3权利要求2的方法，其中R3为CH2CH3。4权利要求1的方法，其中式I的化合物为式II的化合物为和式III的化合物为5权利要求4的方法，其进一步包括使式III的化合物与R3OH反应，以形成权利要求书CN104136453A2/4页3其中R3为任选取代的C1C6烷基或羧基保护基。6权利要求5的方法，其中。
4、R3为CH2CH3。7根据权利要求16中任一项的方法；其中Z为O；R1为菲啶；R2为氨基保护基；R4为乙烯基；X为H或CL。8权利要求7的方法，其中R2为叔丁氧基羰基。9权利要求1的方法，其中所述HCV蛋白酶抑制剂为BI201335、TMC435350、VANIPREVIR、MK5172、BMS650032、DANOPREVIR、GS9451或化合物I。10一种制备的方法，其包括使与反应，以形成其中Z为O、S、SO、SO2、NRN、OCO、COO、NRNCO或CONRN，其中RN为H或任选取代的C1C6烷基；R1为任选取代的碳环或任选取代的杂环；R2为H或氨基保护基；R4为任选取代的C1C6烷。
5、基、任选取代的C2C6烯基或任选取代的C2C6炔基；X为H或卤素；和R3为H、任选取代的C1C6烷基或羧基保护基。权利要求书CN104136453A3/4页411一种制备的方法，其包括使与反应以形成其中Z为O、S、SO、SO2、NRN、OCO、COO、NRNCO或CONRN，其中RN为H或任选取代的C1C6烷基；R1为任选取代的碳环或任选取代的杂环；R2为H或氨基保护基；R4为任选取代的C1C6烷基、任选取代的C2C6烯基或任选取代的C2C6炔基；X为H或卤素；和R3为H、任选取代的C1C6烷基或羧基保护基。12权利要求11的方法，进一步包括使与R3OH反应，以形成其中R3为任选取代的C1C6。
6、烷基。13根据权利要求1112中任一项的方法，其中Z为O；R1为菲啶；R2为叔丁氧基羰基；R4为乙烯基；X为H或CL；和R3为CH2CH3。权利要求书CN104136453A4/4页514一种制备的方法，所述方法包括使与偶联，以形成其中R4为任选取代的C1C6烷基、任选取代的C2C6烯基或任选取代的C2C6炔基；X为H或卤素；R5为H或氨基保护基。15具有式的化合物，其中R4为任选取代的C1C6烷基、任选取代的C2C6烯基或任选取代的C2C6炔基；X为H或卤素；R5为H或氨基保护基。权利要求书CN104136453A1/14页6用于制备HCV蛋白酶抑制剂的方法0001领域0002本发明涉及用于。
7、制备丙型肝炎病毒“HCV”蛋白酶抑制剂的方法。0003背景0004HCV是非甲型、非乙型肝炎的主要诱因，在发达国家和发展中国家，HCV都成为越来越严重的公共健康问题。据估计，全球超过2亿人感染该病毒，超过感染人类免疫缺陷性病毒HIV人数的近5倍。由于高百分比的HCV感染的患者都遭受慢性感染，因此他们处于发展肝硬化随后发展为肝细胞癌和终末期肝病的高风险中。在西方国家，HCV是肝细胞癌和需要肝移植的患者的最普遍的原因。0005洋述0006本发明的特征在于用于制备HCV蛋白酶抑制剂的方法。HCV蛋白酶介导HCV多聚蛋白的裂解以释放病毒繁殖所需的功能蛋白。抑制HCV蛋白酶活性预期会阻断感染的宿主细胞中。
8、HCV复制。已经鉴定了大量HCV蛋白酶抑制剂。HCV蛋白酶抑制剂的非限制性实例描述在美国专利申请公开NO20040106559、20040180815、20040266668、2004038872、20050090432、20050267018、20070054842、20070281885、2007299078、20080032936、20080125444、20080279821、20090111757、20090148407、20090202480、20090269305、20090285773、20090285774、20100081700、20100144608、2010018355。
9、、20100183551、20100221217、20100260710、20100286185和20110135604，及美国专利NO6608027、6767991、7091184、7119072、7544798、7642235和7829665、以及WO2007014919、WO2007014926、WO2008046860、WO2008095058、WO2009139792、WO2010122087和WO2011034518中。大部分这些蛋白酶抑制剂含有或等价基团，其中R4为任选取代的C1C6烷基、任选取代的C2C6烯基或任选取代的C2C6炔基，优选地R4为乙烯基。0007本发明特征在于用。
10、于将或其等同基团引入HCV蛋白酶抑制剂的新的且有效的方法。这些方法通常是高产率的，且容易规模化。在一个方面，所述方法包括使式I的化合物与式II的化合物反应，以形成式III的化合物，0008说明书CN104136453A2/14页70009其中Z为O、S、SO、SO2、NRN、OCO、COO、NRNCO或CONRN，其中RN为H或任选取代的C1C6烷基；R1为任选取代的碳环或任选取代的杂环；R2为H或氨基保护基；R4为任选取代的C1C6烷基、任选取代的C2C6烯基或任选取代的C2C6炔基；和X为H或卤素。在一个实施方案中，所述方法进一步包括使式III的化合物与R3OH反应，以形成0010其中R3。
11、为任选取代的C1C6烷基或羧基保护基。0011合适的氨基保护基包括，但不限于苄氧羰基CBZ基团、对甲氧基苄基羰基MOZ或MEOZ基团、叔丁氧基羰基BOC基团、9芴基甲氧基羰基FMOC基团、乙酰基AC基团、苯甲酰基BZ基团、苄基BN基团、氨基甲酸酯基团、对甲氧基苄基PMB、3，4二甲氧基苄基DMPM、对甲氧基苯基PMP基团、甲苯磺酰基TS基团、或磺酰胺例如NOSYLNPS基团。优选地，R2为叔丁氧基羰基。0012合适的羧基保护基包括，但不限于甲基酯、苄基酯、叔丁基酯、甲硅烷基酯、原酸酯或噁唑啉。优选地，R3为CH2CH3。0013在一个实施方案中，Z为O；R1为菲啶；R2为氨基保护基；R4为乙烯。
12、基；X为H或CL。0014在另一个实施方案中，式I的化合物为0015式II的化合物为和式III的化合物为优选地，Z为O；R1为菲啶；R2为氨基保护基；R4为乙烯基；X为H或CL。还优选地，R2为叔丁氧基羰基。所述方法可以进一步包括使式III的化合物与R3OH说明书CN104136453A3/14页8反应，以形成其中R3为任选取代的C1C6烷基或羧基保护基。优选地，R3为CH2CH3。0016可以根据本发明制备的HCV蛋白酶抑制剂包括，但不限于BI201335TMC435350VANIPREVIR1R，21S，24S21叔丁基N1R，2R1环丙基磺酰基氨基羰基2乙基环丙基16，16二甲基3，19。
13、，22三氧代2，18二氧杂4，20，23三氮杂四环212114，706，11二十七6，8，10三烯24甲酰胺、MK5172BMS650032说明书CN104136453A4/14页9DENOPREVIRGS9451及化合物I2R，6S，13AS，14AR，16AS，ZN环丙基磺酰基65甲基吡嗪2甲酰胺基5，16二氧代2菲啶6基氧基1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13A，14，14A，15，16，16A十六氢环丙烯并C吡咯并1，2A1，4二氮杂环十五碳七烯14A甲酰胺，描述在美国专利申请公开NO2010/0144608中。0017在另一个方面，本发明特征在于用于制备的方法。该方法包括。
14、使与反应，以形成其中Z为O、S、SO、SO2、NRN、OCO、COO、NRNCO或CONRN，其中RN为H或任选取代的C1C6烷基；R1为任选取代的碳环或任选取代的杂环；R2为H或氨基保护基；R4为任选取代的C1C6烷基、任选取代的C2C6烯基、或任选取代的说明书CN104136453A5/14页10C2C6炔基；X为H或卤素；且R3为H、任选取代的C1C6烷基或羧基保护基。优选地，Z为O；R1为菲啶；R2为氨基保护基；R4为乙烯基；X为H或CL。还优选地，R2为叔丁氧基羰基。还优选地，R3为CH2CH3。0018在仍然另一个方面，本发明特征在于用于制备的方法。该方法包括使与反应以形成其中Z为。
15、O、S、SO、SO2、NRN、OCO、COO、NRNCO或CONRN，其中RN为H或任选取代的C1C6烷基；R1为任选取代的碳环或任选取代的杂环；R2为H或氨基保护基；R4为任选取代的C1C6烷基、任选取代的C2C6烯基或任选取代的C2C6炔基；X为H或卤素；和R3为H、任选取代的C1C6烷基或羧基保护基。所述方法也可包括使与R3OH反应，以形成其中R3为任选取代的C1C6烷基或羧基保护基。优选地，Z为O；R1为菲啶；R2为氨基保护基；R4为乙烯基；X为H或CL。还优选地，R2为叔丁氧基羰基。还优选地，R3为CH2CH3。0019本发明还特征在于用于制备的方法。所述方法包括使说明书CN1041。
16、36453A106/14页11与反应，以形成其中R4为任选取代的C1C6烷基、任选取代的C2C6烯基或任选取代的C2C6炔基；X为H或卤素；和R5为H或氨基保护基。当R5为氨基保护基时，所述方法可以进一步包括将脱保护，以形成优选地，R4为乙烯基。还优选地，R5为叔丁氧基羰基。在一个实施方案中，所述方法包括使与反应，以形成0020如本文使用的包括其各种立体异构体可以根据在EP2345633A1KANEKACORP中描述的方法制备。0021另外，本发明提供具有式或的化合物，其中R4为任选取代的C1C6烷基、任选取代的C2C6烯基或任选取代的C2C6炔基；X为H或卤素；和R5为H或氨基保护基。优选地。
17、，R5为H。优选地，R4为乙烯基。0022本发明中使用的化合物可以包括被称为手性中心的不对称取代的碳原子。这些化合物可以以单一立体异构体例如，单一对映异构体或单一非对映异构体、立体异构体的混合物例如对映异构体或非对映异构体的混合物、或外消旋混合物存在，而不限于此。本文中鉴定为单一立体异构体的化合物是指描述以基本上不含其它立体异构体例如，基本上不含其它对映异构体或非对映异构体的形式存在的化合物。“基本上不含”是指组合物中至少80的化合物是所述立体异构体；优选地，组合物中至少90的化合物是所述立体异构体；更优选地，组合物中至少95、96、97、98或99的化合物是所述立体异构体。当没有指定化合物的。
18、化学结构中手性碳的立体化学，该化学结构意味着涵盖含有任说明书CN104136453A117/14页12一种手性中心的立体异构体的化合物。0023本发明使用的化合物的单一立体异构体可以使用本领域已知的多种方法制备。这些方法包括但不限于立体特异性合成，非对映异构体的色谱分离，对映异构体的色谱拆分，将对映异构体混合物中的对映异构体转化成非对映异构体，然后通过色谱法分离出非对映异构体和再生成单独的对映异构体，和酶拆分。0024立体特异性合成通常包括使用合适的旋光纯对映异构体纯或基本上旋光纯材料以及不引起手性中心的立体化学发生外消旋化或反转的合成反应。由合成反应生成的化合物的立体异构体混合物，包括外消旋。
19、混合物，可以例如通过本领域普通技术人员熟知的色谱技术来分离。对映异构体的色谱拆分可以使用手性色谱树脂完成，很多手性色谱树脂是市售可获得的。在非限制性实例中，将外消旋体置于溶液中，并且负载到含有手性固定相的柱上。然后，可通过HPLC分离对映异构体。0025对映异构体的拆分也可以这样完成通过与手性助剂反应，将混合物中的对映异构体转化成非对映异构体。所得非对映异构体可以通过柱色谱或结晶/重结晶来分离。当要分离的化合物含有将与手性助剂形成盐或共价键的羧基、氨基或羟基时，该技术是有用的。合适的手性助剂的非限制性实例包括手性纯的氨基酸、有机羧酸或有机磺酸。一旦通过色谱法分离出非对映异构体，即可以重新生成单。
20、一对映异构体。通常，手性助剂可以回收并且重复使用。0026酶如酯酶、磷酸酶或脂肪酶可用于拆分对映异构体混合物中的对映异构体衍生物。例如，可以将要分离的化合物中的羧基的酯衍生物用选择性地仅水解混合物中的一种对映异构体的酶处理。然后，可以将得到的对映异构体纯的酸从未水解的酯中分离出来。0027或者，可以使用本领域已知的任何合适方法制备混合物中对映异构体的盐，包括用合适的旋光纯的碱如生物碱或苯乙胺处理羧酸，然后将对映异构体纯的盐沉淀或结晶/重结晶。适用于立体异构体混合物，包括外消旋混合物的拆分/分离的方法可见于，ENANTIOMERS，RACEMATES，ANDRESOLUTIONSJACQUESE。
21、TAL，1981，JOHNWILEYANDSONS，NEWYORK，NY。0028烃基基团中碳原子的数目可以通过前缀“CXCY”指示，其中X是所述基团中碳原子的最小数目，而Y是最大数目。因此，例如“C1C6烷基”是指含有16个碳原子的烷基取代基。0029当使用化学式来描述基团时，则破折号表示具有自由价的基团部分。0030如果基团被描述为“任选取代的”，则该基团可以是取代的或未取代的。如果基团被描述为任选被最高达特定数目非氢基团取代，则该取代基可以是未被取代的或者被最高达该特定数目的非氢基团取代或者被最高达基团上最大可取代位置数目的非氢基团取代，无论哪个较小。因此，例如，如果基团被描述为任选被最。
22、高达三个非氢基团取代的杂环，则具有少于三个可取代位置的任何杂环将任选被最高达仅与该杂环具有的可取代位置一样多的非氢基团取代。0031当基团被氧代或硫代取代时，其指该基团含有共价键合至少两个氢例如CH2的碳原子，并且两个氢基团分别被氧代或硫代取代，形成CO或CS。0032术语“烯基”指含有一个或多个双键的直链或支链的烃基链。在烯基基团之内，相对于双键碳上取代的基团而言，每个碳碳双键可以具有顺式或反式几何结构。烯基的非说明书CN104136453A128/14页13限制性实例包括乙烯基ETHENYL或VINYL、2丙烯基、3丙烯基、1，4戊二烯基、1，4丁二烯基、1丁烯基、2丁烯基和3丁烯基。00。
23、33术语“烷基”指直链或支链的饱和烃基链。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基。0034术语“炔基”指含有一个或多个三键的直链或支链烃基链。炔基的非限制性实例包括乙炔基、1丙炔基、2丙炔基、3丙炔基、癸炔基、1丁炔基、2丁炔基和3丁炔基。0035术语“碳环”指饱和例如“环烷基”、部分饱和例如“环烯基”或“环炔基”或全不饱和例如“芳基”环系，其含有0个杂原子环原子。“环原子”或“环成员”是结合在一起以形成一个或多个环的原子。碳环可以是，而不限于单环、两个稠环、或桥环或螺环。取代的碳环可以具有顺式或反式几何结构。碳环的代表性实例包括，。
24、但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环戊二烯基、环己二烯基、金刚烷基、十氢萘基、八氢茚基、环己烯基、苯基、萘基、茚满基、1，2，3，4四氢萘基、茚基、异茚基、十氢萘基和降蒎烷基。碳环基可以经由任何可取代的碳环原子连接在母体分子基团上。0036术语“杂环”指饱和例如“杂环烷基”、部分不饱和例如“杂环烯基”或“杂环炔基”或全不饱和例如“杂芳基”环系，其中至少一个环原子是杂原子即氮、氧或硫，其余环原子独立地选自碳、氮、氧和硫。杂环可以是，而不限于单环、两个稠环、或桥环或螺环。杂环基可以经由该基团中任何可取代的碳或氮原子连接在母体分子基团上。0037杂环可以是，而不限于含。
25、有单个环的单环。单环的非限制性实例包括呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、异吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、异咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、二硫杂环戊烯基、氧硫杂环戊烯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻二唑基、噁噻唑基、噁二唑基包括1，2，3噁二唑基、1，2，4噁二唑基也称为“AZOXIMYL”、1，2，5噁二唑基也称为“呋咱基”和1，3，4噁二唑基、噁三唑基包括1，2，3，4噁三唑基和1，2，3，5噁三唑基、二噁唑基包括1，2，3二噁唑基、1，2，4二噁唑基、1，3，2二噁唑基和1，3，4二。
26、噁唑基、氧硫杂环戊烷基、吡喃基包括1，2吡喃基和1，4吡喃基、二氢吡喃基、吡啶基、哌啶基、二嗪基包括哒嗪基还称为“1，2二嗪基”、嘧啶基也称为“1，3二嗪基”和吡嗪基也称为“1，4二嗪基”、哌嗪基、三嗪基包括S三嗪基也称为“1，3，5三嗪基”、AS三嗪基也称为1，2，4三嗪基和V三嗪基也称为“1，2，3三嗪基”、噁嗪基包括1，2，3噁嗪基、1，3，2噁嗪基、1，3，6噁嗪基也称为“PENTOXAZOLYL”、1，2，6噁嗪基和1，4噁嗪基、异噁嗪基包括邻异噁嗪基和对异噁嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噁噻嗪基包括1，2，5噁噻嗪基或1，2，6噁噻嗪基、噁二嗪基包括1，4，2噁二嗪基和1，3，5，2。
27、噁二嗪基、吗啉基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、硫代吗啉基和二氮杂环庚三烯基。0038杂环还可以为，但不限于含有两个稠环的双环，例如，二氮杂萘基包括1，8二氮杂萘基和1，6二氮杂萘基、噻唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、吲嗪基、4氮茚基PYRINDINYL、吡喃并吡咯基、4H喹嗪基、嘌呤基、吡啶并吡啶基包括吡啶并3，4B吡啶基、吡啶并3，2B吡啶基和吡啶并4，3B吡啶基、吡啶并嘧啶和蝶啶基。稠合环杂环的其他非限制性实例包括苯并稠合杂环基，如吲哚基、异吲哚基、假吲哚基“INDOLENINYL”，也称为“假吲哚基PSEUDOINDOLYL”、异吲。
28、说明书CN104136453A139/14页14唑基也称为“苯并吡唑基”或吲唑基、苯并吖嗪基包括喹啉基也称为“1苯并吖嗪基”和异喹啉基也称为“2苯并吖嗪基”、苯并咪唑基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并二嗪基包括噌啉基也称为“1，2苯并二嗪基”和喹唑啉基也称为“1，3苯并二嗪基”、苯并吡喃基包括“色烯基”和“异色烯基”、苯并噻喃基也称为“硫色烯基”、苯并噁唑基、吲哚噁嗪基INDOXAZINYL也称为“苯并异噁唑基”、苯邻甲内酰胺基ANTHRANILYL、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烷基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基也称为“香豆酮基”、异苯并呋喃基、苯并噻吩基也称为“苯并噻吩基”、“硫茚基”和“苯并噻吩。
29、基”、异苯并噻吩基也称为“异苯并噻吩基”、“异硫茚基”和“异苯并噻吩基”、苯并噻唑基、4，5，6，7四氢苯并D噻唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁嗪基包括1，3，2苯并噁嗪基、1，4，2苯并噁嗪基、2，3，1苯并噁嗪基和3，1，4苯并噁嗪基、苯并异噁嗪基包括1，2苯并异噁嗪基和1，4苯并异噁嗪基和四氢异喹啉基。0039杂环也可以为，而不限于螺环体系，例如1，4二氧杂8氮杂螺45癸烷基。0040杂环可以包含一个或多个硫原子作为环成员；在某些情况下，硫原子被氧化成SO或SO2。杂环基中的氮杂原子可以或不可以被季铵化，并且可以或不可以被氧化成N氧化物。此外，氮杂原子可以或不可以是N保。
30、护的。0041除非规定，否则术语“取代的”指一个、两个或三个或更多个氢原子被合适的取代基独立地替换的取代。取代基的非限制性实例包括F、CL、BR、I、羟基、保护的羟基、NO2、N3、CN、NH2、保护的氨基、氧代、硫代、NHC1C12烷基、NHC2C8烯基、NHC2C8炔基、NHC3C12环烷基、NH芳基、NH杂芳基、NH杂环烷基、二烷基氨基、二芳基氨基、二杂芳基氨基、OC1C12烷基、OC2C8烯基、OC2C8炔基、OC3C12环烷基、O芳基、O杂芳基、O杂环烷基、COC1C12烷基、COC2C8烯基、COC2C8炔基、COC3C12环烷基、CO芳基、CO杂芳基、CO杂环烷基、CONH2、C。
31、ONHC1C12烷基、CONHC2C8烯基、CONHC2C8炔基、CONHC3C12环烷基、CONH芳基、CONH杂芳基、CONH杂环烷基、OCO2C1C12烷基、OCO2C2C8烯基、OCO2C2C8炔基、OCO2C3C12环烷基、OCO2芳基、OCO2杂芳基、OCO2杂环烷基、OCONH2、OCONHC1C12烷基、OCONHC2C8烯基、OCONHC2C8炔基、OCONHC3C12环烷基、OCONH芳基、OCONH杂芳基、OCONH杂环烷基、NHCOC1C12烷基、NHCOC2C8烯基、NHCOC2C8炔基、NHCOC3C12环烷基、NHCO芳基、NHCO杂芳基、NHCO杂环烷基、NHC。
32、O2C1C12烷基、NHCO2C2C8烯基、NHCO2C2C8炔基、NHCO2C3C12环烷基、NHCO2芳基、NHCO2杂芳基、NHCO2杂环烷基、NHCONH2、NHCONHC1C12烷基、NHCONHC2C8烯基、NHCONHC2C8炔基、NHCONHC3C12环烷基、NHCONH芳基、NHCONH杂芳基、NHCONH杂环烷基、NHCSNH2、NHCSNHC1C12烷基、NHCSNHC2C8烯基、NHCSNHC2C8炔基、NHCSNHC3C12环烷基、NHCSNH芳基、NHCSNH杂芳基、NHCSNH杂环烷基、NHCNHNH2、NHCNHNHC1C12烷基、NHCNHNHC2C8烯基、N。
33、HCNHNHC2C8炔基、NHCNHNHC3C12环烷基、NHCNHNH芳基、NHCNHNH杂芳基、NHCNHNH杂环烷基、NHCNHC1C12烷基、NHCNHC2C8烯基、NHCNHC2C8炔基、NHCNHC3C12环烷基、NHCNH芳基、NHCNH杂芳基、NHCNH杂环烷基、CNHNHC1C12烷基、CNHNHC2C8烯基、CNH说明书CN104136453A1410/14页15NHC2C8炔基、CNHNHC3C12环烷基、CNHNH芳基、CNHNH杂芳基、CNHNH杂环烷基、SOC1C12烷基、SOC2C8烯基、SOC2C8炔基、SOC3C12环烷基、SO芳基、SO杂芳基、SO杂环烷基、。
34、SO2NH2、SO2NHC1C12烷基、SO2NHC2C8烯基、SO2NHC2C8炔基、SO2NHC3C12环烷基、SO2NH芳基、SO2NH杂芳基、SO2NH杂环烷基、NHSO2C1C12烷基、NHSO2C2C8烯基、NHSO2C2C8炔基、NHSO2C3C12环烷基、NHSO2芳基、NHSO2杂芳基、NHSO2杂环烷基、CH2NH2、CH2SO2CH3、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、C3C12环烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、SH、SC1C12烷基、SC2C8烯基、SC2C8炔基、SC3C12环烷基、S芳基、杂芳基、S杂环烷基或甲基硫代甲基。004。
35、2术语“氨基保护基”指能够保护氨基免于不想要的反应的基团。通常使用的氨基保护基也称为N保护基描述在GREENE和WUTS，PROTECTINGGROUPSINCHEMICALSYNTHESIS第三版，JOHNWILEYSONS，NY1999中。N保护基的非限制性实例包括酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2氯乙酰基、2溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、苯甲酰基、4氯苯甲酰基、4溴苯甲酰基或4硝基苯甲酰基；磺酰基，如苯磺酰基或对甲苯磺酰基；烃硫基SULFENYL如苯基硫基苯基S或三苯基甲基硫基三苯甲基S；亚磺酰基SULNYL如对甲基苯基亚磺酰。
36、基对甲基苯基SO或叔丁基亚磺酰基TBUSO；氨基甲酸酯形成基团如苄氧基羰基、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3，4二甲氧基苄氧基羰基、3，5二甲氧基苄氧基羰基、2，4二甲氧基苄氧基羰基、4甲氧基苄氧基羰基、2硝基4，5二甲氧基苄氧基羰基、3，4，5三甲氧基苄氧基羰基、1对联苯基1甲基乙氧基羰基、二甲基3，5二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、叔丁氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙基氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2，2，2三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4硝基苯氧基羰基、环戊基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、环己基氧基羰基或苯基。
37、硫代羰基；烷基，如苄基、对甲氧基苄基、三苯基甲基或苄氧基甲基；对甲氧基苯基；和甲硅烷基如三甲基甲硅烷基。优选的N保护基包括甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、苯基磺酰基、苄基、叔丁氧基羰基BOC和苄氧基羰基CBZ。0043本发明中使用的化合物也可以是同位素取代的。优选的同位素取代包括用稳定的或非放射性同位素如氘、13C、15N或18O取代。引入重原子，如用氘取代氢，可以产生同位素效应，其可改变药物的药代动力学。在一个实例中，本发明中使用的化合物中至少5MOL例如至少10MOL的氢被氘取代。在另一个实例中，本发明使用的化合物中至少25摩尔的氢被氘取代。在一个进一步的实例中，本发明使。
38、用的化合物中至少50、60、70、80或90摩尔的氢被氘取代。氘的天然丰度为约0015。氘取代或富集可以通过用氘交换质子或通过合成具有富集或取代的起始材料的分子获得，而不限于此。本领域已知的其它方法也可以用于同位素取代。0044应当理解，上述实施方案及随后方案作为示例给出，不限于此。对本领域技术人员而言，根据本说明书，在本发明范围内的多种变化和修饰都将变得显而易见。0045说明书CN104136453A1511/14页160046步骤1INDAZOLIDE的制备00470048将二异丙基乙胺038G，30MMOL加入到酸4068G，30MMOL和HATU114G，30MMOL在乙腈7ML中的溶。
39、液中。在环境温度混合15分钟之后，将氯吲唑5A046G，30MMOL和DBU091G，60MMOL加入到反应混合物中。在环境温度下另外30分钟之后，用乙酸乙酯15ML稀释该混合物，转移到10KH2PO415ML中。分离有机层，先用5KH2PO415ML然后用水15ML洗涤两次。将该溶液浓缩成稠油状物095G，93。0049当根据1HNMR测定时，粗INDAZOLIDE6A含有少量四甲基脲和DBU盐副产物。其用于步骤2而无需进一步纯化。00501HNMR，DMSOD6115S，9H，126M，1H，192DD，1H，252DD，1H，495D，1H，516D，1H，538M，1H，748D，1H。
40、，761T，1H，7879BRS，1H，817D，1H，854S，1H0051步骤2脱保护00520053在室温下，将INDAZOLIDE6A031G，10MMOL和甲苯磺酸一水合物026G，15MMOL在乙腈5ML中混合24小时。过滤出得到的沉淀物，并干燥至03G80的甲苯磺酸盐7A。00541HNMR，DMSOD6179M，1H，199DD，1H，228S，3H，260DD，1H，505D，1H，526D，1H，536M，1H，709D，2H，745D，2H，761D，1H，772T，1H，822D，1H，874S，1H，893BRS，3H。说明书CN104136453A1612/14页1。
41、70055步骤3偶联00560057将二异丙基乙胺009G，067MMOL加入到脯氨醇PROLINOL衍生物9027G，067MMOL和HATU027G，07MMOL在乙腈7ML中的溶液中。在环境温度混合15分钟之后，将甲苯磺酸盐7A029G，067MMOL和二异丙基乙胺018G，134MMOL加入到反应混合物中。在环境温度下另外30分钟之后，过滤出沉淀的产物，并用乙腈水11，5ML洗涤。在真空下于50干燥，得到04G92的INDAZOLIDE8A。00581HNMR，DMSOD6，090，106S，9H，129M，1H，199M，1H，218M，1H，251M，1H，354，3，68D，1H。
42、，381M，1H，430T，1H，498M，1H，521M，1H，536M，1H，572，578BRS，1H，739758M，2H，758770M，2H，775M，1H，793T，1H，808826M，2H，846，857S，1H，864D，1H，875D，1H，908，912S，1H。00591HNMR显示2种旋转异构体的混合物。当分离时，来自较少旋转异构体的信号以“斜体字”显示。0060步骤4乙酯的形成00610062在环境温度下，在乙醇15ML中混合氢氧化钠80MG，02MMOL和INDAZOLIDE8A013G，02MMOL15分钟。向得到的澄清溶液中加入水15ML，以沉淀出产物，将其。
43、滤出并干燥，得到0089G82的乙酯3。00631HNMR，DMSOD6，117T，3H，130M，1H，135S，9H，166M，1H，218M，1H，237，M，1H，260M，1H，3638M，1H，392M，1H，406Q，2H，432M，1H，511M，1H，525M，1H，566M，1H，582BRS，1H，754M，1H，765M，1H，773M，1H，780D，1H，793M，1H，824D，1H，864D，1H，874876M，2H。00641S，2R11H吲唑1羰基2乙烯基环丙基氨基甲酸叔丁酯6B0065说明书CN104136453A1713/14页180066根据步骤1的。
44、方法，制得粗INDAZOLIDE6B，产率95。00671HNMR，DMSOD6115S，9H，126M，1H，192M，1H，252M，1H，495D，1H，516D，1H，538M，1H，739T，1H，760T，1H，766780BRS，1H785D，1H，821D，1H，846S，1H00681S，2R1氨基2乙烯基环丙基1H吲唑1基甲酮甲苯磺酸盐7B00690070根据步骤2的方法，制得INDAZOLIDE7B，产率66。1HNMR，DMSOD6，177M，1H，197DD，1H，228S，3H，258DD，1H，504D，1H，526D，1H，536M，1H，709D，2H，745。
45、D，2H，751T，1H，771T，1H，797D，1H，826D，1H，869S，1H，892BRS，3H。00712S，4R21S，2R11H吲唑1羰基2乙烯基环丙基氨基甲酰基4菲啶6基氧基吡咯烷1甲酸叔丁酯8B00720073根据步骤3的方法，制得INDAZOLIDE8B，产率90。00741HNMR，DMSOD6，089，114S，9H，130M，1H，196M，1H，217M，1H，251M，1H，3，68D，1H，383M，1H，431M，1H，495M，1H，520M，1H，535M，1H，572，578BRS，1H，739M，1H，748770M，3H，775M，2H，784D，1H，792T，1H，820M，2H，840，849S，1H，863D，1H，875D，1H，899，S，1H。00751HNMR显示2种旋转异构体的混合物。当分离时，来自较少旋转异构体的信号以“斜体字”显示。0076根据步骤4的方法，将INDAZOLIDE8B转化成酯3，产率75。0077本发明的前述说明提供了示例和说明，但不意图是穷举或将本发明限于所公开的说明书CN104136453A1814/14页19明确内容。根据上述教导，修饰和变化是可行的，或者可以由本发明的实施中获得。因此，注意到本发明的范围由权利要求书及其同等物限定。说明书CN104136453A19。