杂芳族羧酸的芳基酰胺的制备方法 本发明涉及在催化剂和碱的存在下，通过杂芳族卤化物与一氧化碳和芳族胺类反应制备杂芳族羧酸的芳基酰胺。还涉及用于本发明制备方法的一种新中间体。
可按照本发明制备的酰胺具有下列通式：
其中：A1是氮或CR1，
A2是氮或CR2，
A3是氮或CR3，
A4是氮或CR4，
A5是氮或CR5，
条件是环成员A1-A5中至少有一个是氮，并且两个氮原子不直接相互连接；
R1-R5(如有的话)分别是氢，C1-4的烷基或芳基，取代基R1-R5中还可以有一个是通式为-OR的基团，其中R是任选取代的芳族或杂芳族基团；
R6是氢或C1-4的烷基；
R7是任选取代的芳族或杂芳族基团。
所述酰胺主要包括吡啶、嘧啶、吡嗪和1，3，5-三嗪羧酸的芳基酰胺。
许多这种结构的化合物(特别是那些取代基R1-R5中的一个是与环氮原子相邻地芳氧基(-OR))是重要的除草剂(参见WO-A94/27974，EP-A0053011，EP-A0447004)。
这些已知的化合物常从相应的羧酸或羧酸衍生物(酸的氯化物类，酯类，腈类)合成，尽管这样做常难以获得并且成本较高。
因此，本发明的目的是提供一种基于更容易获得的离析物之上的替代方法。
本发明目的可由下列方法实现：在以下列通式的二膦为配体的钯配合物的存在下并使用一种碱：
其中：R8是氢或C1-4的烷基；
R9-R12分别为C3-6仲烷基或叔烷基，C5-7的环烷基或任选取代的苯基；
Y是CHo，NHp或氧；
n是0或1；
o是1或2；
p是0或1；
Q是有机桥基团，它与两个相邻的碳原子和Y(如有的话)一起形成任选取代的五元或六元饱和的或芳族的碳环或杂环，当是芳族环时，它能任选地与过渡金属配合，
使通式II的卤化物：其中A1-A5如上所限定，X是氯，溴或碘，与一氧化碳和下列通式的胺反应：
R6-NH-R7 III其中R6和R7如上所限定，制得下列通式的酰胺：其中：A1是氮或CR1，
A2是氮或CR2，
A3是氮或CR3，
A4是氮或CR4，
A5是氮或CR5，条件是环成员A1-A5中至少有一个是氮，并且两个氮原子不直接相互连接；
R1-R5(如有的话)分别是氢，C1-4的烷基或芳基，取代基R1-R5中还可以有一个是通式为-OR的基团，其中R是任选取代的芳族或杂芳族基团；
R6是氢或C1-4的烷基；
R7是任选取代的芳族或杂芳族基团。
业已发现在碱的存在下，下列通式的卤化物：
其中A1-A5如上所限定，X是氯，溴或碘，
与一氧化碳和下列通式的伯胺或仲胺直接反应：
R6-NH-R7 III，
其中，R6和R7如上所限定，
可生成好的到几乎定量产率的要求的产物(I)，如果以下列通式的二膦为配体的钯配合物为催化剂：
在所述通式IV中，R8是氢或C1-4的烷基；
R9-R12分别为C3-6仲烷基或叔烷基，C5-7的环烷基或任选取代的苯基；
Y是CHo，NHp或氧；
n是0或1；
o是1或2；
p是0或1；
Q是有机桥基团，它与两个相邻的碳原子和Y(如有的话，n＝1)一起形成任选取代的五元或六元饱和的或芳族的碳环或杂环，当是芳族环时，它能任选地与过渡金属配合。
在本文中，C1-4的烷基应理解成是指具有高达4个碳原子的任何直链或支链的伯，仲或叔烷基。
在本文中，芳族的或杂芳族的基团应理解成特别是指单环或多环体系，例如苯基，萘基，联苯基，蒽基，呋喃基，吡咯基，吡唑基，苯硫基，吡啶基，吲哚基或喹啉基。这些基团可带有一个或多个相同或不同的取代基，例如卤素如氯、溴或氟；低级烷基如甲基；卤代烷基如三氟甲基；低级烷氧基如甲氧基；或低级烷硫基或烷磺酰基如甲硫基或乙磺酰基。
与过渡金属配合的芳香环应理解成特别是指η5-环戊二烯基环和η6-苯环的夹心状或半夹心状配合物类，如金属茂或相应的化合物，例如二茂铁或三羰基苯合铬。
用作原料的卤化物(II)是已知的化合物或可按类似于已知化合物的方法被制成。许多这种化合物公开在例如US-A4254125和EP-A0001187中。
本发明方法特别适用于制备其中的A2是氮并与其它环成员形成吡啶环的式(I)酰胺。R1是式-OR基团并且R如上所限定的式(I)酰胺是较好的。
其它较好的式(I)酰胺是那些A1是氮并与其它环成员形成吡啶环的酰胺；
是那些A1和A5是氮并与其它环成员形成嘧啶环的酰胺；
是那些A1和A4是氮并与其它环成员形成吡嗪环的酰胺；
以及是那些A1，A3和A5是氮并与其它环成员形成1，3，5-三嗪环的酰胺。
在最后四类中，那些R2是式-OR的基团，R如上所限定的酰胺依次是最好的。
就取代基R1-R5中有一个是式-OR基团的式(I)酰胺而言，那些其中的R是任选取代的苯基的酰胺是较好的。这特别适合于R1或R2是式-OR基团的上述含吡啶，嘧啶，吡嗪或1，3，5-三嗪环的酰胺。
其它较好的酰胺是那些其中的R6是氢，R7是任选取代的苯基的酰胺。
较好的卤化物(II)是氯化合物(X＝Cl)。
所使用的式(IV)二膦较好是那些n＝0，Q与两个相邻的碳原子一起形成作为二茂铁体系一部分的五元环。这种化合物可用下式表示：
其中，R8-R12如上所限定，最好的是那些R8是氢或甲基的二膦。这些化合物是手性的，并作为(特别当R8≠H时)纯立体异构体用于，例如，不对称氢化(参见例如EP-A0564406，EP-A0612758)。由于在本发明方法中没有形成新的手性元素，所以在本发明中这些二膦还可被用作外消旋物或其它立体异构混合物。优选的式(IVa)二膦是那些R9＝R10，R11＝R12并且这些取代基选自异丙基，叔丁基，环己基和任选取代的苯基的二膦。
其它较好的式(IV)二膦是那些n＝0，Q与两个相邻的碳原子一起形成苯环，吡啶环，吡咯环或呋喃环的二膦。
在本文中例举三羰基-η6-{1-(二苯膦基)-2-[(1-(二苯膦基)乙基]-苯合铬(0)作为例子(参见J.Organometall.Chem.1995，503，143-148)。
同样，较好的二膦是那些n＝1，Y是亚甲基并且Y与Q和两个相邻的碳原子一起形成任选地带有其它取代基的四氢化吡咯环的二膦。这些二膦包括，例如(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-二苯膦基-2-(二苯膦基甲基)四氢化吡咯(BPPM)(参见J.Org.Chem.1980，45，4680)。
通过细分的单质钯(如活性碳上的钯)，Pd(II)盐(如盐酸盐或醋酸盐)或合适的Pd(II)配合物(如二氯二(三苯膦)合钯(II))与二膦反应的方法可优越地就地形成催化活性的二膦合钯配合物。按卤化物的量计，钯的用量最好为0.02-0.2摩尔％Pd(II)，或者0.5-2摩尔％Pd(0)(以钯炭的形式)，每种情况都以卤化物(II)计。二膦的用量最好是过量的(按Pd计)，最好为0.2-5摩尔％(也按卤化物(II)计)。
所使用的溶剂可以是相对非极性的，如甲苯，二甲苯或甲基环己烷，或者是极性的，如乙腈，四氢呋喃，N，N-二甲基乙酰胺或乙酸丁酯。
所使用的碱最好是相对较弱的碱。在所用溶剂中该碱不需要是可溶的。合适的碱的例子有碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾；醋酸盐如醋酸钠；或者磷酸氢盐或磷酸盐如磷酸氢二钾或磷酸钾。使用碳酸钠或醋酸钠可获得最好的结果。
反应温度最好为80-250℃。
一氧化碳的压力最好为1-50巴。
下列实施例将说明本发明方法是如何实施的。
实施例1
2-氯-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶
将17.45g(690mmol)氢化钠(95％)悬浮在420ml N，N-二甲基乙酰胺中。在15℃、2小时内滴入106.7g(658mmol)3-(三氟甲基)苯酚。在氮气氛中，在2.5小时内将生成的苯酚盐溶液滴入162.4g(1.097mol)2，6-二氯吡啶在330ml N，N-二甲基乙酰胺中的溶液中，加热至90℃。再反应3小时后，将混合物冷却至室温，滤去氯化钠沉淀，浓缩滤液。用甲苯和0.1 N盐酸提取残留物，有机相用氯化钠饱和溶液洗涤并浓缩。在真空中蒸馏油状残留物(约200g)。
产量：151.5g(84％)无色油状物，纯度(气相色谱法)99.8％。
n20D＝1.5267。
MS；m/z：273/275；238；39。
1H NMR(CDCl3)：δ＝6.84(d，J＝7.8Hz，1H)；7.07(d，J＝7.8Hz，1H)；7.35(m，1H)；
7.42(m，1H)；7.45-7.52(m，2H)；7.65(t，J＝7.8Hz，1H)。
13CNMR(CDCl3)：δ＝109.88(CH)；118.16(CH)；119.24(CH)；121.67(CH)；
123.74(CF3)；124.50(CH)；130.24(CH)；132.21(CCF3)；
141.77(CH)；149.12(C)；153.89(C)；162.28(C)。
实施例2
3-氯-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶
在氮气氛中，用戊烷洗涤7.68g氢化钠悬浮液(约50％在矿物油中)，随后加入100mlN，N-二甲基甲酰胺。在室温，在30分钟内滴入21.92g(1 35mmol)3-(三氟甲基)苯酚。在氮气氛中，在2小时内将生成的苯酚盐溶液滴入20.1g(136mmol)2，3-二氯吡啶在80ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，加热至120℃。反应3小时后，将混合物冷却至室温，滤去氯化钠沉淀，浓缩滤液。用甲苯和0.1N盐酸萃取残留物，有机相用氯化钠饱和溶液洗涤并浓缩。在真空中蒸馏油状残留物。
产量：24.75g(67％)无色油状物，纯度(气相色谱法)99.7％。
沸点18毫巴＝145-148℃。
n20D＝1.5282。
MS；m/z：273/275。
1H NMR(CDCl3)：δ＝6.99(m，1H)；7.36(d，1H)；7.45-7.53(m，3H)；
7.77(d，1H)；8.02(d，1H)。
13C NMR(CDCl3)：δ＝118.66(CH)；119.44(C)；119.98(CH)；121.75(CH)；
123.78(CF3)；124.94(CH)；130.13(CH)；132.16(CCF3)；
139.65(CH)；145.20(CH)；153.88(C)；158.51(C)。
实施例3
N-(4-氟苯基)-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-2-酰胺
在室温，将6.84g(25mmol)2-氯-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶(纯度99.5％，根据实施例1制得)，4.17g(37.5mmol)4-氟苯胺，2.92g(27.5mmol)碳酸钠，17.5mg(25μmol)二氯二(三苯膦)合钯(II)以及0.31g(0.75mmol)(±)-1-[2-(二苯膦基)二茂铁基]乙基二苯膦(IVa，R8＝甲基，R9＝R10＝R11＝R12＝苯基，根据A.Togni等Inorg.Chim.Acta 1994，222，213-224制得)在25ml二甲苯中的混合物放入一个高压釜中。用惰性气体吹洗该高压釜，随后以5巴的压力导入一氧化碳，接着将温度升至200℃。将一氧化碳的压力升至16巴并在200℃将混合物搅拌21小时。冷却至室温并减压后，用50ml二甲苯和50ml水处理反应混合物并过滤。用25ml二甲苯萃取水相，并用30ml水洗涤合并的有机相。用气相色谱法测定溶解的产物的组成，发现具有97.8％标题化合物(酰胺)和2.2％副产品(苯胺直接取代Cl形成的仲胺)。溶剂蒸馏后，得到黄色固态粗产物。
粗产率：(高压液相色谱法分析，带标准)：89.9％。
在甲基环己烷中重结晶纯化粗产物。
产量：6.3g(67％)无色晶体
熔点＝104-105℃
MS；m/z：376(M+)，238
1H NMR(CDCl3)：δ＝6.99-7.04(m，2H)；7.17(d，J＝8.4Hz，1H)；7.46-7.51(m，
2H)；7.55-7.63(m，3H)；7.93(t，J＝7.8Hz，1H)；8.03
(d，J＝7.8Hz，1H)；9.24(br.m.1H)。
实施例4
N-(4-氟苯基)-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-2-酰胺
使用相同于实施例3所述的步骤，但是用相同摩尔数的(±)-1-[2-(二苯膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦(IVa，R8＝甲基，R9＝R10＝叔丁基，R11＝R12＝苯基)代替(±)-1-[2-(二苯膦基)二茂铁基]乙基二苯膦。一氧化碳的压力为19巴。用气相色谱法测定在二甲苯相中溶解产物的组成。发现具有97.2％标题化合物(酰胺)和2.8％副产品(仲胺)。
实施例5
N-(4-氟苯基)-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-2-酰胺
使用相同于实施例3所述的步骤，但是用相同摩尔数的(±)-1-[2-(二苯膦基)二茂铁基]乙基二异丙基膦(IVa，R8＝甲基，R9＝R10＝异丙基，R11＝R12＝苯基)代替(±)-1-[2-(二苯膦基)二茂铁基]乙基二苯膦。一氧化碳的压力为19巴。用气相色谱法测定在二甲苯相中溶解产物的组成。发现具有96.7％标题化合物(酰胺)和3.3％副产品(仲胺)。
实施例6
N-(4-氟苯基)-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-2-酰胺
使用相同于实施例3所述的步骤，但是用相同摩尔数的(±)-1-[2-(二异丙基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦(IVa，R8＝甲基，R9＝R10＝叔丁基，R11＝R12＝异丙基)代替(±)-1-[2-(二苯膦基)二茂铁基]乙基二苯膦。一氧化碳的压力为19巴。用气相色谱法测定在二甲苯相中溶解产物的组成。发现具有98.9％标题化合物(酰胺)和1.1％副产品(仲胺)。
实施例7
N-(4-氟苯基)-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-2-酰胺
使用相同于实施例4所述的步骤，但是用相同摩尔数的醋酸钠代替碳酸钠作为碱。一氧化碳的压力为19巴。用气相色谱法测定在二甲苯相中溶解产物的组成。发现具有99.7％标题化合物(酰胺)，0.2％离析物和＜0.1％副产品(仲胺)。
实施例8
N-(4-氟苯基)-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-2-酰胺
使用相同于实施例4所述的步骤，但是用相同摩尔数的二氯化钯(II)代替二氯二(三苯膦)合钯(II)。一氧化碳的压力为19巴。用气相色谱法测定在二甲苯相中溶解产物的组成。发现具有96.7％标题化合物(酰胺)和3.3％副产品(仲胺)。
实施例9
N-(4-氟苯基)-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-2-酰胺
使用相同于实施例7所述的步骤，但是用相同摩尔数的醋酸钯(II)代替二氯二(三苯膦)合钯(II)。一氧化碳的压力为19巴。用气相色谱法测定在二甲苯相中溶解产物的组成。发现具有99.0％标题化合物(酰胺)和0.8％副产品(由氯化物氢解形成的2-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶)。
实施例10
N-(4-氟苯基)-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-2-酰胺
使用相同于实施例3所述的步骤，但是用0.21g(0.75mmol)(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-(二苯膦基)-2-(二苯膦基甲基)吡啶(Fluka)代替二茂铁基膦。反应时间为20小时，一氧化碳的压力为17巴。用气相色谱法测定在二甲苯相中溶解产物的组成。发现具有98.7％标题化合物(酰胺)和1.1％副产品(仲胺)。
实施例11
N-(4-氟苯基)-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-2-酰胺
使用相同于实施例4所述的步骤，但是仅用75μmol(±)-1-[2-(二苯膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦。一氧化碳的压力为19巴。用气相色谱法测定在二甲苯相中溶解产物的组成。发现具有88.8％标题化合物(酰胺)，7.4％未转化的离析物和3.3％副产品(仲胺)。
实施例12
N-(4-氟苯基)-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-2-酰胺
使用相同于实施例4所述的步骤，但是仅用27.5mmol 4-氟苯胺。一氧化碳的压力为19巴。用气相色谱法测定在二甲苯相中溶解产物的组成。发现具有97.3％标题化合物(酰胺)，2.7％副产品(仲胺)。
实施例13
N-(4-氟苯基)-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-2-酰胺
在室温，将6.84g(25mmol)2-氯-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶(纯度99.5％，根据实施例1制得)，3.33g(30mmol)4-氟苯胺，2.92g(27.5mmol)碳酸钠，2.8mg(12.5μmol)醋酸钯(II)以及68mg(125μmol)(±)-1-[2-(二苯膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦(IVa，R8＝甲基，R9＝R10＝叔丁基，R11＝R12＝苯基)在25ml乙腈中的混合物放入一个高压釜中。用惰性气体吹洗该高压釜，随后以5巴的压力导入一氧化碳，接着将温度升至150℃。将压力升至7.6巴。并在150℃将混合物搅拌4小时。冷却至室温并减压后，蒸去溶剂，在80℃将残余物用90ml甲基环己烷提取。过滤生成的悬浮液并用10ml温的甲基环己烷洗涤滤饼。当将滤液冷却至5℃时，产物结晶析出。
产量：8.11g(86.2％)浅米色(light beige)固体
熔点＝104.5-105.2℃。
实施例14
N-(2，4-二氟苯基)-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-酰胺(Diflufenicam)
类似于实施例3，在150℃，使6.84g(25mmol)3-氯-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶(根据实施例2制得)，4.84g(37.5mmol)2，4-二氟苯胺，2.92g(27.5mmol)碳酸钠，17.5mg(25μmol)二氯二(三苯膦)合钯(II)以及0.31g(0.75mmol)(±)-1-[2-(二苯膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦在25ml二甲苯中的混合物在15巴的一氧化碳压力下反应19小时。转化率约70％。如实施例3处理混合物，得到6g黄色晶状固态粗产物，在50ml甲基环己烷中对其进行重结晶纯化。
产量：3.25g(33％)白色固体
熔点＝157-159℃
MS；m/z：394(M+)，266(100％)
1H NMR(CDCl3)：δ＝6.89-6.96(m，2H)；7.26(m，1H)；7.46(m，
1H)；7.54-7.63(m，3H)；8.28(dd，1H)；8.52
(m，1H)；8.71(dd，1H)；9.97(br.s，1H)。
实施例15
N-(4-氟苯基)-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡嗪-2-酰胺
类似于实施例3，在120℃，使25mmol 2-氯-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡嗪(根据US-A4254125的实施例21制得)，27.5mmol 4-氟苯胺，2.92g(27.5mmol)碳酸钠，17.5mg(25μmol)二氯二(三苯膦)合钯(II)以及0.31g(0.75mmol)(±)-1-[2-(二苯膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦在25ml二甲苯中的混合物在17巴的一氧化碳压力下反应21小时。用气相色谱法测定二甲苯相中溶解产物的组成。发现有65.3％的标题化合物(酰胺)和34.7％副产品(仲胺)。该酰胺用柱色谱分离并纯化。
熔点：109-110℃，无色固体
1H NMR(CDCl3)：δ＝7.02-7.05(m，2H)；7.43(m，1H)；7.48-7.53(m，
2H)；7.58-7.65(m，3H)；8.67(s，1H)；
8.94(br.s.1H)；9.22(s，1H)。
比较例1
使用相同于实施例3所述的步骤，但是用相同摩尔数的三苯膦代替(±)-1-[2-(二苯膦基)二茂铁基]乙基二苯膦。在压力为15巴的一氧化碳中反应15.5小时后。用气相色谱法测定在二甲苯相中溶解产物的组成。发现仅有43.2％要求的产物和56.8％未转化的离析物。
比较例2
使用相同于实施例3所述的步骤，但是用相同摩尔数的三正丁基膦代替(±)-1-[2-(二苯膦基)二茂铁基]乙基二苯膦。在压力为14巴的一氧化碳中反应15小时后，用气相色谱法测定在二甲苯相中溶解产物的组成。发现仅有痕量(0.4％)要求的产物和96.8％未转化的离析物。
比较例3
使用相同于实施例3所述的步骤，但是用相同摩尔数的1，2-二(二苯膦基)乙烷代替(±)-1-[2-(二苯膦基)二茂铁基]乙基二苯膦。在压力为14.7巴的一氧化碳中反应20.2小时后。用气相色谱法测定在二甲苯相中溶解产物的组成。发现仅有痕量(2.2％)要求的产物和97.7％未转化的离析物。