作为蛋白激酶特别是EGF-R酪氨酸激酶的抑制剂的咪唑衍生物 本发明涉及如下通式的新的咪唑衍生物及其药用盐：
其中R1-R8各自独立地表示氢、低级烷基、被取代的低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、被取代的低级烷氧基、低级烷氧羰基、卤素、羟基、氨基、单或二(低级烷基)氨基或硝基。
本文所用术语“低级烷基”，不论是单独形式还是组合形式，表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。术语“被取代的低级烷基”和“被取代的低级烷氧基”表示这样一些低级烷基和相应的烷氧基，它们被例如低级烷氧基、低级酰氧基、迭氮基、氰基、氨基、二(低级烷基)氨基、杂环基、羟基或卤素取代。术语“卤素”或“卤”包括氟、氯、溴和碘。杂环表示任意地含有另一氮原子或氧原子的5或6元饱和N杂环，例如吗啉代、哌嗪子基(piperazino)、哌啶子基或吡咯烷子基(pyrrolidino)，它们可以被低级烷基、被取代的低级烷基或低级烷氧羰基取代，如2，6-二甲基吗啉代、N4取代的哌嗪子基、C4取代的哌啶子基或C2取代的吡咯烷子基。
优选的式I化合物是这样一些化合物，其中R1表示低级烷基、低级卤代烷基或卤素，特别是低级烷基或卤素；R2表示氢、低级烷基、被取代的低级烷基、低级烷氧基、被取代地低级烷氧基、低级烷氧羰基、卤素、羟基、氨基或硝基，特别是氢、羟基、硝基、低级烷氧羰基、二(低级烷基)氨基低级烷基、吗啉代低级烷基或4-甲基哌嗪基低级烷基；R3表示氢、低级烷基、被取代的低级烷氧基或羟基，特别是氢或低级烷基；R4表示氢、低级烷基或硝基，特别是氢；R5表示低级烷基、低级烷氧基烷基、低级卤代烷基、烯丙基、氨基、二(低级烷基)氨基、卤素或硝基，特别是氨基或低级烷基；R6表示氢、被取代的烷基或卤素，特别是氢；R7表示氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基或卤素，特别是氢或低级烷基；R8表示氢或卤素。甲基和异丙基是优选的低级烷基基团。氯是优选的卤素。
优选的式I化合物的实施例为：
4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，
4-[5-(3-甲基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，
3-氯-2-[4-(4-氯苯基)-5-吡啶-4-基-咪唑-2-基]苯胺，
4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，6-二异丙基苯基)咪唑-4-基]吡啶，
3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苯甲酸甲酯，
4-[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苄基]吗啉，
[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苄基]二甲胺，
1-[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苄基]-4-甲基哌嗪，
4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，4，6-三甲基-3-硝基苯基)-咪唑-4-基]吡啶，
3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苯酚。
含有酸性官能团的式I化合物可以用碱形成药用盐，这些碱例如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠和氢氧化钾)、碱土金属氢氧化物(如氢氧化钙和氢氧化镁)以及氢氧化铵等。含有碱性官能团的式I化合物可以用酸形成药用盐。对于这类盐，不但应考虑无机酸形成的盐，也应考虑有机酸形成的盐，无机酸例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸，有机酸例如乙酸、酒石酸、琥珀酸、甲酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明相应地涉及式I化合物及其药用盐本身以及它们作为治疗活性物质的应用，制造这些化合物及其盐的方法，含有这些化合物或盐的药物，这些药物的制备方法，这些化合物及其盐在控制疾病方面的应用，或这些化合物及其盐在制备治疗和预防疾病的药物方面的应用，所述疾病特别是指过度增生性疾病，如动脉粥样硬化、银屑病和肿瘤，以及脱毛症。
本发明化合物的药物活性可以根据其作为蛋白激酶抑制剂和HaCaT细胞增殖抑制剂的活性来确定。具体地说，本发明化合物是表皮生长因子受体(EGF-R)酪氨酸激酶的选择性抑制剂。
EGF-R在某些人类恶性疾病，如乳腺癌、肝癌和前列腺癌的发育和转移中起作用。
对于EGF-R全部已知的功能和活性，它的酪氨酸激酶活性是一个决定性因素。因此，由式I化合物对这种酶活性的抑制可以被看作是对EGF-R介导的过度增生性疾病(比如某些类型的癌症或银屑病)的治疗作用的效力的量度。
与在角化细胞增殖中EGF受体的激活作用相反，体外和体内研究表明该受体的活性是毛囊活性的负的调控物。因此，给新生小鼠(Moore等，J.Endocrinol 88，293[1981])和绵羊(Chapman & Hardy，J.Biol.Sci.4]，261[1988])注射EGF抑制了其毛发生长，用EGF处理培养的人类毛囊会诱导出抑制毛发生成的catagen样状态(Philpott等，J.Cell Sci.97，463[1990])。这些发现表明对EGF-R酪氨酸激酶的抑制会刺激毛发生长，并且延长体内毛发循环的生长期相的持续时间。
根据下述各种检测模型对本发明化合物的生物活性进行检测。
酪氨酸蛋白激酶
EGF受体酪氨酸激酶的抑制
EGF受体酪氨酸激酶的活性按下述方法确定：测量32P标记的磷酸化物从32P-γ-ATP(10μM)到底物RR-scr肽*(0.75mM)的转移。来自人A431的膜级分被用作酶。根据Thom等，Biochem.J.168，187(1977)的方法将其分离，保存在-75℃下(4-6毫克蛋白/毫升)。化合物在10％DMSO中检测，浓度为0.001-100μM。在Tris缓冲液(25mM，pH7.4)中，在30℃下保温30分钟，Tris缓冲液包含乙酸镁(30mM)、钒酸钠(0.5mM)、0.5％BSA和0.05％Triton X-100。将膜在2μM EGF中，在4℃下预温育90分钟。通过加入酶(2微克膜蛋白)起始检测，通过加入冰冷的KH2PO4(1M，pH3.0)终止检测。离心后，通过反相HPLC将被标记的肽从上清中过量的ATP中分离出来。收集肽级分，在标准的β计数器中或用辐射计(Berthold)在线测量放射活性。受试化合物的抑制活性以50％抑制所需的微摩尔浓度表示(IC50[μM])。
*RR-scr肽＝[Arg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly]
p56Ick酪氨酸激酶的抑制
p56Ick酪氨酸激酶的活性按下述方法确定：测量32P标记的磷酸化物从32P-γ-ATP(10μM)到底物RR-scr肽*(0.75mM)的转移。人的重组p56Ick(在大肠杆菌中表达)被用作酶。通过单克隆抗体柱将其从可溶级分中纯化出来并保存在-75℃下。化合物在10％DMSO中检测，浓度为0.001-100uM。在HEPES缓冲液(50mM，pH6.9)中，在30℃下保温30分钟，HEPES缓冲液包含氯化镁(11mM)和0.5％BSA。通过加入酶起始检测，通过加入冰冷的KH2PO4(1M，pH3.0)终止检测。离心后，通过反相HPLC将被标记的肽从上清中过量的ATP中分离出来。收集肽级分，在标准的β计数器中或用辐射计(Berthold)在线测量放射活性，受试化合物的抑制活生以50％抑制所需的微摩尔浓度表示(IC50[μM])。
丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶
cAMP依赖型蛋白激酶(PKA)的抑制
PKA的活性按下述方法确定：用来自猪脑的部分纯化的PKA(根据U.Kikkawa等，酶学方法99，288，1983)，测量32P标记的磷酸化物从32P-γ-ATP(10μM)到底物组蛋白H1(333μg/ml)的转移。用溶于Tris HCl缓冲液(20mM，pH7.4)的2μM CAMP激活PKA。化合物在DMSO/缓冲液中检测，浓度为0.001-100μM。通过加入酶起始检测，在32℃下进行2分钟，通过加入20％三氯乙酸(含1％SDS和1％焦磷酸钠)终止检测。将含有放射性标记的组蛋白的沉淀蛋白，通过硝酸纤维素膜滤器，与过量的ATP分离。滤器上的放射活性用闪烁计数器确定。受试化合物的抑制活性以50％抑制所需的微摩尔浓度表示(IC50[μM])。
蛋白激酶C(PKC)的抑制
PKC的活性按下述方法测定：用来自猪脑的部分纯化的PKC(根据U.Kikkawa等，酶学方法99，288，1983)，测量32P标记的磷酸化物从32P-γ-ATP(10μM)到底物组蛋白H1(200μg/ml)的转移。PKC由磷脂囊泡激活，该磷脂囊泡是通过将0.05ml磷脂酰丝氨酸(10mg/ml)和0.005ml二油精(10mg/ml)在5ml Tris HCl缓冲液(20mM，pH7.4)中的混合物超声制备的。化合物在DMSO/缓冲液中检测，浓度为0.001-100μM。通过加入酶起始检测，在32℃下进行2分钟，通过加入20％三氯乙酸(含1％SDS和1％焦磷酸钠)终止检测。将含有放射性标记的组蛋白的沉淀蛋白，通过硝酸纤维素膜滤器，与过量的ATP分离。滤器上的放射活性用闪烁计数器确定。受试化合物的抑制活性以50％抑制所需的微摩尔浓度表示(IC50[μM])。
HaCaT细胞增殖的抑制
HaCaT是人类角化细胞自发不死细胞系(Boukamp等，1988)，它被多次用于过度增殖性角化细胞模型系统。[3H]-胸苷的掺入被用于量化细胞周期S相的生长细胞。细胞与DEME/F12培养液以3∶1混合培养，培养液中补充了5％FCS、EGF(10μg/l)、氢化可的松(400μg/l)、霍乱毒素(8.5μg/l)、胰岛素(5μg/l)、L-谷酰胺(2mM)和青霉素/链霉素。200μl的培养液被置于微量滴定平板上，使得各样品含有5000个细胞。在培养开始时，以1×10-8M至1×10-5M范围内的系列稀释率加入受试化合物。细胞在37℃下培养48小时。在最后6小时中加入[3H]-胸苷(1mCi/样品)。用胰蛋白酶消化细胞后，掺入的放射活性的量用液体闪烁计数器测量，
这些化合物对选定的蛋白激酶的体外抑制作用和对HaCaT细胞增殖的抑制作用由下表给出。 IC50(μM)实施例 分离的酶 细胞 EGF-R p56ICK PCK PKA HaCaT 1 0.34 2.2 ＞100 6.32 13 0.80 6.0 ＞100 1902 58 0.31 2.2 n.t. n.t.0.8 27 0.13 3.1 100 0.473.5 34 0.14 3.8 80 6.00.23 38 0.26 5.1 ＞100 430.1 40 0.05 1.65 7.0 5.00.57 45 0.05 1.8 37 1.50.1 54 0.78 4.95 n.t. n.t.0.67 66 0.29 14 23 1.82
n.t.：未检测
在培养的小鼠毛囊中细胞增殖的刺激作用
根据Buhl等，J.Invest Dermatol.92，315(1989)描述的方法分离并培养小鼠毛囊。从4日龄的CD-1小鼠取得须毛部分，在显微镜下将毛囊小心地与周围组织分离。毛囊在M199培养液中培养，该培养液含有20％FBS，由DNA中[3H]-胸苷的掺入确定细胞增殖。受试化合物溶于DMSO中，在培养开始时，以1×10-8M至1×10-5M范围内的系列稀释率加入。1天后，向培养液中加入5μCi/ml的[3H]-胸苷，再将毛囊温育3天。随后用磷酸缓冲液清洗毛囊，以除去未掺入的放射活性，通过用碱温育过夜而将DNA溶解。掺入毛囊DNA的放射活性用液体闪烁计数器测量。
用实施例1的化合物与小鼠毛囊温育将导致对细胞增殖的刺激作用，在浓度为0.3μM时，DNA合成的最大值为211±17％(与对照相比)。产生DNA合成的半最大刺激作用的浓度(EC50值)为0.1μM。实施例1的化合物在本培养系统中的活性超过了已知的脱毛剂(hypotrichotic agent)。例如，minoxidil刺激毛囊DNA合成达到160±15％(与对照相比)，EC50值为200μM。
根据本发明，式I化合物及其药用盐可如此制备：将其中R6、R7和R8含义同上的如下通式的二酮：
与其中R1、R2、R3、R4和R5的含义同上的如下通式的醛：
在氨存在的条件下进行反应，去除可能存在的羟基保护基团，若需要的话，对所得到的式I化合物中的反应基团进行功能修饰，并且若需要的话，将式I化合物转变成药用盐，式II和式III的化合物中的羟基基团可以以被保护形式存在。
式II二酮、式III醛和氨的反应可以以本身已知的方式进行。例如，式II二酮可以与式III醛和乙酸铵(一种释放氨的试剂)在无机酸(例如乙酸)中，在升高的温度(例如大约50至100℃)下反应。
根据本发明，式II和/或式III化合物的羟基可以以被保护形式(例如作为二苄醚)存在，可以以本身已知的方式从反应产物中除去保护，对于二苄醚，可以用催化加氢将其除去。
式II二酮和式III醛是已知的，可以用实施例描述的或与之类似的本身已知的方式制备它们。
反应基团的功能修饰包括例如酯的皂化，硝基还原成氨基，以及氨基的烷基化。这些功能修饰可以以本身已知的方式进行，例如实施例所描述的或与之类似的方式。
通过用碱处理可以将式I的酸性化合物转变成药用盐，通过用酸处理可以将式I的碱性化合物转变成药用盐。这类反应可以用本身已知的方式进行。
式I化合物及其盐可以用作例如药物制剂形式的药物。
药物可以在胃肠内、胃肠外或局部施用。适于胃肠内施用的药物的形式包括例如片剂、胶囊、糖衣药丸、糖浆剂、悬液剂、溶液剂和栓剂。输注或注射溶液形式的药物适于胃肠外施用。
施用的制剂的剂量根据应用方式和应用途径以及患者的需要而不同。
口服施用时，本发明化合物对于成人的剂量，可以考虑每天0.1-100mg/kg，优选地为0.5-50mg/kg。
制剂可以以一剂或多剂施用。优选的施用形式是含有大约5-500mg活性成分的胶囊。
制剂可以含有惰性的或药效学活性添加剂。例如，片剂可以含有一系列结合剂、填充剂、载体或稀释剂。液体制剂可以以例如易与无菌水混溶的溶液形式存在。除活性成分外，胶囊可含有填充剂或增稠剂。此外，可加入增加香味的添加剂，通常用作防腐剂、稳定剂、保湿剂、乳化剂的物质，以及调节渗透压的盐，缓冲剂和其他添加剂。
上面提到的载体和稀释剂可以包括有机或无机物质，例如水、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯树胶、聚乙二醇等。制备制剂时所用的所有辅药都必须是无毒的。
为进行局部施用，活性成分最好以软膏剂、酊剂、乳油剂、溶液剂、洗剂、喷剂、悬液剂、凝胶剂等形式使用。软膏剂和乳油剂以及溶液是优选的。适于局部施用的制剂可通过将作为活性成分的加工产物与无毒的惰性固体或液体载体混合而制备，所述载体适于局部施用并且是这类制剂中通常所使用的。
对于局部施用，适宜的剂量为大约0.1-10％，优选0.3-2％的溶液，以及大0.1-10％，优选0.3-2％的软膏和乳油。
如果需要，可以在制剂中混入抗氧化剂，如生育酚、N-甲基-γ-生育胺以及叔丁基羟基苯甲醚或叔丁基羟基甲苯。
下面的实施例将更详细地说明本发明。
实施例1
将12.3克1-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-乙二酮和7.4克2，4，6-三甲基苯甲醛在125毫升含40克乙酸铵的乙酸溶液中的混合物在100℃下搅拌2小时，然后冷却至室温。将混合物倒入300毫升冰水和200毫升浓缩氨溶液的混合物中，用乙酸乙酯将混合物抽提三次。用无水硫酸镁干燥后，溶剂被挥发掉。通过用二氯甲烷/甲醇(9∶1)在硅胶上进行层析来纯化残余物，并将残余物从乙酸乙酯中结晶出来，得到6.7克4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点275℃。
实施例2-63
类似于实施例1制备下列化合物：
2. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点235-237℃(二氯甲烷/己烷)，
3. 4-[5-(3，4-二氯苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点252-254℃(二氯甲烷/己烷)，
4. 4-[5-(4-氟苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点252-254℃(乙醚)，
5. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，6-二氯苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点＞280℃(乙醇)，
6. 4-[5-(2，4-二氯苯基)-2-(2，6-二氯苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点270-272℃(乙酸乙酯/己烷)，
7. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，6-二甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点290-292℃(乙酸乙酯/己烷)，
8. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，3，4，5，6-五甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点＞280℃(乙醇)，
9. 4-[5-(2-氟苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点＞260℃(己烷)，
10. 4-[5-(3-甲氧苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点＞260℃(乙醚/己烷)，
11. 4-[5-(3-溴苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点248-250℃(乙酸乙酯/己烷)，
12. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，6-二溴苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点＞260℃(乙醚)，
13. 4-[5-(3-甲基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点251-253℃(乙醚)，
14. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-氯-6-甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点＞260℃(丙酮)，
15. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-氯-6-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点＞260℃(乙酸乙酯/己烷)，
16. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-6-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点＞260℃(丙酮/己烷)，
17. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-氯-6-氟苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点285℃(乙酸乙酯)，
18. 4-[5-(3-氯苯基)-2-(2-氯-6-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点259-260℃(丙酮/己烷)，
19. 4-[5-(3，4-二氯苯基)-2-(2-氯-6-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点＞260℃(乙酸乙酯/己烷)，
20. 4-[5-(4-氟苯基)-2-(2-氯-6-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点＞260℃(丙酮/己烷)，
21. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-溴-6-甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点＞260℃(丙酮/己烷)，
22. 4-[5-(4-溴苯基)-2-(2-氯-6-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点＞260℃(丙酮/己烷)，
23. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，3，5，6-四甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点＞260℃(丙酮)，
24. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-溴-6-氯苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点＞260℃(丙酮)，
25. 4-[5-(3-溴苯基)-2-(2-氯-6-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点238-239℃(丙酮/己烷)，
26. 4-[5-(3-甲氧苯基)-2-(2-氯-6-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点232-234℃(四氢呋喃/己烷)，
27. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，6-二异丙基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点＞260℃(丙酮/己烷)，
28. 4-[5-(4-氟苯基)-2-(2-溴-6-甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点＞260℃(二氯甲烷)，
29. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-溴-3-甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点＞260℃(乙醚)，
30. 4-[5-(4-氟苯基)-2-(2-甲基-6-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点＞260℃(二氯甲烷/己烷)，
31. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-溴苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点206-208℃(乙酸乙酯/己烷)，
32. 4-[5-(3-溴苯基)-2-(2-溴苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点14]-143℃(/己烷)，
33.二甲基-[2-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-3-甲基苯基]胺，熔点230-232℃(乙醚/己烷)，
34.甲基3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苯甲酸酯，熔点228℃(乙酸乙酯/异丙基乙酯)，
35. 4-[2-(3-溴-2，6-二甲基苯基)-5-(4-氯苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点300-305℃(乙酸乙酯)，
36. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，6-二甲基-三硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点295-298℃(乙酸乙酯/己烷)，
37. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点264-266℃(丙酮/己烷)，
38. 4-[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苄基]吗啉，熔点239-240℃(乙酸乙酯)，
39. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-烯丙基-6-甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点96-98℃，
40. [3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苄基]二甲胺，熔点222℃(乙腈)，
41. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧甲基-6-甲基-苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点138-140℃(丙酮/己烷)，
42. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(3-甲氧基-2，6-二甲基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点283-285℃(乙酸乙酯)，
43. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，6-二甲基-3，5-二硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点300-305℃，
44. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-氯-6-三氟甲基-苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点＞260℃(丙酮/己烷)，
45. 1-[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苄基]-4-甲基哌嗪，熔点280℃(乙酸乙酯)，
46. 3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4-二甲基苯酚，熔点＞300℃(乙醇)，
47. 4-[4-(4-氯苯基)-5-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯酚，熔点189-191℃(二氯甲烷/乙醚)，
48.乙基1-[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苄基]吡啶-4-羧酸酯，熔点210℃(乙酸乙酯)，
49.乙基[4-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯氧基]乙酸酯，熔点210-211℃(四氢呋喃/己烷)，
50. 4-[2-(3-迭氮甲基-2，4，6-三甲基苄基)-5-(4-氯苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点230℃(乙酸乙酯)，
51. [3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苯基]乙腈，熔点250℃(乙腈)，
52. 3-[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4-二甲基苯氧基]丙-1-醇，熔点260-263℃(乙酸乙酯)，
53. [3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-苄基]二乙胺，熔点142℃(乙酸乙酯)，
54. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，4，6-三甲基-3-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点295-299℃(甲醇/乙酸乙酯)，
55. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，3，6-三氯苯基)咪唑-4-基]吡啶，熔点＞260℃(丙酮/己烷)，
56. 4-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-3，5-二甲基苯氧基]乙酰胺，熔点＞260℃(水)，
57. [3-[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4-二甲基苯氧基]丙基]二甲胺，熔点145-149℃(乙酸乙酯/异丙基乙酯/己烷)，
58. 3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苯酚，熔点＞300℃(乙醇)，
59. (2RS，6RS)-和(2R，6S)-4-[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苄基]-2，6-二甲基吗啉，熔点163-170℃(乙酸乙酯)，
60. 4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，4，6-三甲基苄基-3-哌啶-1-基-甲基苯基)-咪唑-4-基]吡啶，熔点156-165℃(乙酸乙酯/己烷)，
61. (S)-[1-[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苄基]吡咯烷基-2-基]甲醇，熔点165-168℃(乙酸乙酯/己烷)，
62. [3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4-二甲基苄基乙酸酯，熔点232-234℃(乙酸乙酯/异丙基乙酯)，
63. [3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苄基乙酸酯，熔点234-236℃(乙酸乙酯/己烷)。
实施例64
(i)根据与实施例1类似的方法从1-(3-苯氧基-苯基)-2-吡啶-4-基-乙二酮，熔点79-80℃(二氯甲烷/己烷)制备4-[5-(3-苄氧基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)-咪唑-4-基]吡啶，熔点247-248℃(乙酸乙酯/己烷)。
(ii)4.4克4-[5-(3-苄氧基苯基)-2-(2，4，6-三甲基苯基)-咪唑-4-基]吡啶在500毫升甲醇中的溶液，在0.4克10％披钯炭存在的条件下，被加氢3个小时。滤除催化剂，蒸发掉溶液。将残余物从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到3.0克3-[4-吡啶-4-基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-咪唑基-5-基苯酚，熔点338-340℃。
实施例65
(i)根据与实施例1类似的方法从1-(2-苯氧基-苯基)-2-吡啶-4-基-乙二酮制备4-[5-(2-苄氧基甲基)苯基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-咪唑-4-基]吡啶，熔点125-127℃(乙醚)。
(ii)1.0克4-[5-(2-苄氧基甲基)苯基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-咪唑-4-基]吡啶在40毫升乙酸中的溶液，在0.1克10％披钯炭存在的条件下，被加氢3个小时。滤除催化剂，将溶液倒入200克冰和150毫升浓缩的氢氧化铵的混合物中。滤出固体，溶于二氯甲烷中。用无水硫酸镁干燥后蒸发掉溶剂。将残余物从四甲基呋喃/己烷中重结晶。得到3.0克2-[4-吡啶-4-基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-咪唑基-5-基]苯基-甲醇，熔点215-217℃。
实施例66
0.2克4-[5-(4-氯苯基)-2-(2-氯-6-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶在20毫升甲醇中的溶液，在0.1克10％披钯炭存在的条件下，被加氢2个小时。滤除催化剂，蒸发掉溶液以便干燥。从乙酸乙酯中重结晶得到0.1克3-氯-2-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]苯胺，熔点220-222℃
实施例67
480毫克4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，6-二甲基-3-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶在100毫升甲醇中的溶液，在35毫克氧化铂存在的条件下，被加氢2个小时。滤除催化剂，蒸发掉溶液。从乙腈中重结晶得到280毫克3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4-二甲基苯胺，熔点302-306℃
实施例68
用1.9克3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苄基乙酸酯处理90毫克钠溶于70甲醇形成的溶液。将混合物在室温下搅拌3小时，然后用0.3毫升乙酸处理。蒸发掉溶剂，从乙酸乙酯结晶残余物得到1.1克3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苯基)甲醇，熔点282-285℃。
实施例69
根据与实施例67类似的方法从3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4-二甲基苄基乙酸酯制备[3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基-咪唑-2-基]-2，4-二甲基苯基)甲醇，熔点＞300℃。
实施例70
0.63克4-[5-(4-氯苯基)-2-(2，4，6-三甲基-3-硝基苯基)咪唑-4-基]吡啶在100毫升甲醇中的溶液，在0.8克氧化铂存在的条件下，被加氢24个小时。滤除催化剂，蒸发掉溶液。将残余物在硅胶上层析，用二氯甲烷/甲醇作洗脱液。从甲醇/水中重结晶得到0.14克3-[5-(4-氯苯基)-4-吡啶-4-基)-咪唑-2-基]-2，4，6-三甲基苯胺，熔点＞300℃。
实施例1-70中所用的起始材料，迄今未被描述的制备物，可以根据下面的描述或以类似的方式制备：
A.乙酮衍生物(式II化合物)
1-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-乙二酮
(i)在-5℃下将19.4克4-吡啶甲基异氰酸酯逐滴加入搅动的37.8克四丁酸钾溶于400毫升四氢呋喃形成的溶液中。将混合物用23.1克4-氯苯甲醛处理，再在-5℃下搅动2小时。随后，边搅动边在0℃下逐滴加入19.7克乙酸，滤除固体。残余物在硅胶上层析，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作洗脱液，从二氯甲烷/己烷中重结晶。得到25.0克(E/Z)-N-[2-(4-氯苯基)-1-吡啶-4-基-乙烯基]甲酰胺，熔点155-156℃。
(ii)将39.0克(E/Z)-N-[2-(4-氯苯基)-1-吡啶-4-基-乙烯基]甲酰胺溶于430毫升甲醇中形成的溶液在0℃下用112毫升浓盐酸处理。将混合物在32-34℃下搅动16小时。混合物随后冷却至0℃，在0℃下边搅动边将其逐滴加入82.2克氢氧化钾溶于100毫升水形成的溶液中。固体被滤除，并从二氯甲烷/己烷中重结晶出来。得到25.0克1-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-乙酮，熔点85-86℃。
(iii)将25克1-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-乙酮溶于285毫升二噁烷中形成的溶液用20克二氧化硒处理。将混合物在100℃下搅动1小时并过滤。蒸发掉溶剂，残余物溶于二氯甲烷。将溶液用水洗三次，用无水硫酸镁干燥，并蒸干。残余物溶于乙酸乙酯，溶液用硅胶过滤，并蒸干，得到23.7克1-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-乙二酮，熔点119-120℃。
B.苯甲醛衍生物(式III化合物)
2-溴-6-甲基苯甲醛
(i)将9.52克(2-溴亚苄基)苯胺溶于150毫升乙酸形成的溶液用7.9克乙酸钯(II)处理。将混合物加热回流1小时，然后倒入150毫升水中，用二氯甲烷抽提三次。结合的有机抽提物用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸发至干。残余物在硅胶上层析，用二氯甲烷/甲醇(99∶5)作洗脱液，得到10.3克二[乙酸根合(3-溴-2-苯基亚氨基甲基-苯基)钯](Pd-Pd)，熔点199-200℃。
(ii)将10.3克二[乙酸根合(3-溴-2-苯基亚氨基甲基-苯基)钯](Pd-Pd)溶于80毫升二氯甲烷和80毫升丙酮形成的溶液边搅动边用90毫升饱和氯化钠溶液处理。10分钟后，滤除固体，得到6.1克二[氯(3-溴-2-苯基-亚氨基甲基苯基)钯](Pd-Pd)，熔点280-282℃。
(iii)将6.1克二[氯(3-溴-2-苯基-亚氨基甲基苯基)钯](Pd-Pd)溶于225毫升纯苯中形成的溶液用7.9克三苯基膦在氩气中处理。随后，将混合物在室温下搅动30分钟。在0℃下边搅动边逐滴加入12.5毫升甲基锂溶于乙醚中形成的1.6M溶液，随后在室温下将混合物搅动1小时。然后用225毫升1N盐酸在0℃下处理混合物，过滤并用乙醚清洗固体。结合的有机抽提物用水洗两次，用无水硫酸镁干燥，蒸发至干。残余物在硅胶上层析，用己烷/乙酸乙酯(98∶2)作洗脱液，得到0.7克2-溴-6-甲基苯甲醛，熔点48-49℃。
2，6-二异丙基苯甲醛
将6.8毫升丁基锂在己烷中形成的1.6M中形成的溶液在-78℃下边搅动边逐滴加入2.6克2-溴-1，3-二异丙基苯溶于16毫升四氢呋喃中形成的溶液。将混合物在同样的温度下搅动30分钟，随后用1.3克N-甲酰基-哌啶溶于1.5毫升四氢呋喃中形成的溶液处理。然后，用6个小时的时间使混合物升至室温。将混合物冷却至0℃并用12毫升3N盐酸处理。用乙醚将水溶液抽提四次，结合的有机抽提物用饱和氯化钠溶液清洗，用无水硫酸镁干燥，蒸发至干。残余物在硅胶上层析，用二氯甲烷作洗脱液，得到1.07克油性的2，6-二异丙基苯甲醛。
2-二甲基氨基-6-甲基苯甲醛
(i)将3克2-氨基-6-甲基苯甲酸溶于30毫升乙酸和15毫升33％甲醛中形成的溶液在室温下，在1克10％钯/炭存在的条件下，氢化22小时。滤除催化剂，将溶液蒸干。用200毫升甲醇处理残余物，在50℃下搅动混合物20分钟，将其冷却至-20℃并过滤。蒸发掉溶剂，残余物在硅胶上层析，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作洗脱液。得到1.5克2-二甲基氨基-6-甲基苯甲酸，熔点117-119℃。
(ii)将1.3克2-二甲基氨基-6-甲基苯甲酸溶于15毫升四氢呋喃中形成的溶液在室温下边搅动边逐滴加入0.5克氢化锂铝溶于15毫升四氢呋喃中形成的悬液。将混合物在室温下再搅动4小时。随后，在10℃下边搅动边先后用15毫升50％氯化铵溶液和5毫升水处理混合物，过滤并用二氯甲烷抽提两次。结合的有机抽提物用无水硫酸镁干燥，蒸干得到0.8克油性的2-二甲基氨基-6-甲基苄基醇。
(iii)将15克2-二甲基氨基-6-甲基苄基醇溶于二氯甲烷中形成的溶液在室温下边搅动边逐滴加入2.88克氯铬酸吡咯烷鎓溶于12毫升二氯甲烷中形成的悬液。随后，还混合物在室温下再搅动18小时，用50毫升乙醚处理，用Florisil过滤，用50毫升乙醚将残余物洗涤两次。将结合的有机抽提物蒸干，残余物在硅胶上层析，用乙醚/己烷(1∶4)作洗脱液。得到0.5克油性的2-二甲基氨基-6-甲基苯甲醛。
2，6-二甲基-3，5-二硝基苯甲醛和2，6-二甲基-3-硝基苯甲醛
在室温下用15分钟时间将2克2，6-二甲基苯甲醛加入20毫升浓硝酸和10毫升乙酸的混合物中。随后，将混合物在室温下搅动5分钟，倒在冰水上。再将混合物搅动5分钟，过滤并将残余物溶于二氯甲烷中。用无水硫酸镁干燥后，溶剂被蒸发掉。残余物在硅胶上层析，用己烷/乙酸乙酯作洗脱液，得到1.23克2，6-二甲基-3-硝基苯甲醛，熔点54-57℃(来自己烷)，和0.33克2，6-二甲基-3，5-二硝基苯甲醛，熔点119-122℃(来自甲苯/己烷)。
2，4，6-三甲基-3-吗啉-4-基-甲基苯甲醛
将0.98克3-氯甲基-2，4，6-三甲基-苯甲醛溶于20毫升乙腈中形成的溶液用0.87毫升吗啉处理。将混合物在室温下搅动4小时，随后过滤。溶剂被蒸发掉，残余物溶于乙酸乙酯。将溶液用水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥后蒸干。蒸馏残余物得到1.05克2，4，6-三甲基-3-吗啉-4-基-甲基-苯甲醛，沸点150℃/0.3Torr。
2-烯丙基-6-甲基苯甲醛
在氩气氛中，在0-5℃温度下用5分钟时间将38毫升乙烯基镁溴化物溶于四氢呋喃中形成的1M溶液边搅动边加入一种混合物中，该混合物是由7.1克2-溴-1-溴甲基-3-甲基苯、0.51克碘化铜(I)和0.42克2，2-二吡啶溶于20毫升苯中形成的。温度升高至42℃。随后，将混合物在室温下搅动过夜。然后在0℃下边搅动边先后用183毫升饱和氯化铵溶液和2毫升浓氢氧化铵溶液处理混合物，用乙醚抽提四次。结合的有机抽提物先后用1N盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸干。将残余物用氯己烷/二氯甲烷(99∶1)在硅胶上纯化，得到3.1克油性的1-烯丙基-2-溴-3-甲基苯。
(ii)在4℃下将2.3克1-烯丙基-2-溴-3-甲基苯溶于四氢呋喃中形成的溶液边搅动边逐滴加入0.287克镁溶于10毫升四氢呋喃形成的悬液。随后，将混合物加热回流2小时，最终冷却至0℃。随后，在0℃下边搅动边逐滴加入1毫升N，N-二甲基甲酰胺和5毫升四氢呋喃的混合物中。再在0℃下搅动2小时，在室温下搅动过夜后，将混合物再一次冷却至0℃，并先后在80毫升饱和氯化铵溶液和2毫升浓氢氧化铵溶液中加热。随后将混合物用乙醚抽提4次，先后用1N盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤结合的有机抽提物，用无水硫酸镁干燥并蒸干。将残余物在硅胶上纯化，用二氯甲烷/己烷(1∶1)作洗脱液，得到6.2克油性的2-烯丙基-6-甲基-苯甲醛。
3-二甲基氨基甲基-2，4，6-三甲基苯甲醛
用类似于上述制备2，4，6-三甲基-3-吗啉-4-基-甲基苯甲醛的方法制备3-二甲基氨基甲基-2，4，6-三甲基苯甲醛，沸点150℃/0.3Torr。
2-甲氧甲基-6-甲基苯甲醛
(i)将14.7克2-溴-1-溴甲基-3-甲基苯溶于100毫升乙酸中形成的溶液用5.2克无水乙酸钠处理，加热回流过夜。将混合物蒸干，用二氯甲烷抽提残余物。将抽提物蒸干，将残余物在硅胶上纯化，用二氯甲烷/己烷(1∶1)作洗脱液，得到10.1克油性的2-溴-3-甲基-乙酸苯甲酯。
(ii)将10.1克2-溴-3-甲基-乙酸苯甲酯溶于75毫升乙醇中形成的溶液用13克氢氧化钾溶于25毫升水中形成的溶液处理，将混合物加热回流过夜。然后将混合物冷却至室温，用3N盐酸酸化，用二氯甲烷抽提三次。将结合的有机抽提物用水洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸干。将残余物在硅胶上纯化，用二氯甲烷作洗脱液，得到6.9克2-溴-3-甲基苄基醇，熔点80-81℃。
(iii)在0℃下将2.01克2-溴-3-甲基苄基醇溶于10毫升四氢呋喃中形成的溶液边搅动边逐滴加入0.48克55-56％氢化钠溶于12毫升四氢呋喃形成的悬液。再将混合物在0℃下搅动30分钟，用0.75毫升甲基碘处理。在4℃下搅动30分钟，在室温下搅动40分钟后，再一次将混合物冷却至0℃，用2毫升水处理，倒入40毫升乙醚中。将有机溶液用30毫升饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸干，得到2.0克油性的2-溴-1-甲氧基甲基-3-甲基苯。
(iv)在-78℃下将5.9毫升丁基锂溶于己烷中形成的1.6毫升溶液边搅动边逐滴加入2.0克2-溴-1-甲氧基甲基-3-甲基苯溶于13毫升四氢呋喃中形成的溶液。随后，在同样的温度下加入0.75毫升N，N-二甲基-甲酰胺溶于1毫升四氢呋喃中形成的溶液中。当温度缓慢地升高至-10℃时，用10毫升3N盐酸处理，并倒入30毫升乙醚中。将水溶液用乙醚抽提两次，用30毫升饱和氯化钠溶液洗涤结合的有机抽提物，用无水硫酸镁干燥并蒸干，得到1.5克油性的2-甲氧基甲基-6-甲基苯甲醛，
3-甲氧基-2，6-二甲基苯甲醛
(i)在10℃下用10分钟时间将30.3毫升二丁基铝氢化物溶于甲苯中形成的1.2M溶液边搅动边逐滴加入2.8克甲基3-甲氧基-2，6-二甲基苯甲酸溶于50毫升四氢呋喃中形成的溶液。将混合物在室温下搅动30分钟，然后冷却至0℃，在0℃下边搅动边先后用5毫升乙酸乙酯和50毫升1N盐酸处理。将混合物在室温下搅动15分钟，用乙酸乙酯抽提两次。用无水硫酸镁干燥后蒸发掉溶剂，将残余物从己烷中结晶出来。得到1.9克2，6-二甲基-3-甲氧基-苄基醇，熔点88-89℃。
(ii)将1.9克2，6-二甲基-3-甲氧基-苄基醇溶于70毫升二氯甲烷形成的溶液用9.9克二氧化锰处理，在室温下搅动18小时。将混合物过滤，蒸发掉溶剂。将残余物在硅胶上层析，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)作洗脱液，得到0.7克3-甲氧基-2，6-二甲基苯甲醛，熔点59-64℃。
2，4，6-三甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基-甲基)-苯甲醛
用与上述制备2，4，6-三甲基-3-吗啉-4-基-甲基苯甲醛类似的方式制备2，4，6-三甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基-甲基)-苯甲醛，熔点90℃(在乙腈中)。
3-羟基-2，6-二甲基苯甲醛
(i)将2.8克2，6-二甲基-3-硝基苯甲醛溶于150毫升甲苯中形成的溶液用5毫升乙二醇和20毫克对甲苯磺酸处理。将混合物加热回流18小时，用分离器将水分离。混合物被冷却至室温，并用水洗涤两次。用无水硫酸镁干燥后蒸发掉溶剂，将晶化残余物从己烷中结晶出来。得到3.0克2-(2，6-二甲基-3-硝基苯基)-1，3-二氧戊环，熔点69-71℃。
(ii)将2.7克2-(2，6-二甲基-3-硝基苯基)-1，3-二氧戊环溶于30毫升乙酸乙酯中形成的溶液在0.2克氧化铂存在的条件下氢化45分钟。滤除催化剂，浓缩溶液得到晶化残余物。从己烷中重结晶得到2.35克2-(3-氨基-2，6-二甲基苯基)-1，3-二氧戊环，熔点100-103℃。
(iii)在0℃下用15分钟时间，将0.73克硝酸钠溶于2毫升水中形成的溶液边搅动边加入2.0克2-(3-氨基-2，6-二甲基苯基)-1，3-二氧戊环溶于1.9毫升浓硫酸和5.5毫升水中形成的悬液。随后，将混合物在室温下搅动15分钟，在110℃下用5分钟时间边搅动边加入到1毫升浓硫酸和15毫升水的混合物中。边搅动边将混合物加热回流1小时，然后冷却至室温，过滤并用水洗，得到1.55克3-羟基-2，6-二甲基苯甲醛，熔点159-165℃(来自异丙基醚)。
1-(3-甲酰基-2，4，6-三甲基苄基)哌啶-4-羧酸乙酯
用与上述制备2，4，6-三甲基-3-吗啉-4-基-甲基-苯甲醛类似的方法得到1-(3-甲酰基-2，4，6-三甲基苄基)哌啶-4-羧酸乙酯，熔点78℃(来自己烷)。
(4-甲酰基-3，5-二甲基苯氧基)乙酸酯
将0.7克4-羟基-2，6-二甲基苯甲醛，2.4克溴乙酸乙酯和2.1克无水碳酸钾溶于10毫升丙酮中形成的溶液加热回流2小时，随后过滤并蒸干。从己烷中重结晶残余物得到0.7克(4-甲酰基-3，5-二甲基苯氧基)乙酸乙酯，熔点78-80℃。
3-迭氮甲基-2，4，6-三甲基苯甲醛
将9.8克3-氯甲基-2，4，6-三甲基-苯甲醛溶于125毫升二甲基亚砜中形成的溶液用3.8克迭氮钠处理，将混合物在室温下搅动3小时，蒸发掉溶剂。残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤溶液。用无水硫酸镁干燥后除去溶剂，得到9.1克3-迭氮甲基-2，4，6-三甲基苯甲醛，熔点60℃。
(3-甲酰基-2，4，6-三甲基苯基)乙腈
将9.8克3-氯甲基-2，4，6-三甲基-苯甲醛溶于500毫升乙醇/水(1∶1)中形成的溶液用3.6克氰化钾处理。将混合物在室温下搅动18小时，蒸发掉溶剂。残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤溶液。用无水硫酸镁干燥后蒸发掉溶剂，从异丙基醚中结晶出残余物。得到4.8克
(3-甲酰基-2，4，6-三甲基苯基)乙腈，熔点83℃。
3-(3-羟基丙氧基)-2，6-二甲基苯甲醛
将1.5克3-羟基-2，6-二甲基苯甲醛溶于15毫升水中形成的悬液用0.4克氢氧化钠和0.87毫升3-溴-2-丙醇处理。将溶液在100℃下搅动18小时，然后冷却至室温。用二氯甲烷抽提溶液三次，将结合的有机抽提物用水洗三次。用无水硫酸镁干燥后蒸发掉溶剂。残余物在硅胶上层析，用乙酸乙酯/己烷作洗脱液，然后从异丙基醚/己烷中重结晶。得到0.9克3-(3-羟基丙氧基)-2，6-二甲基苯甲醛，熔点68-70℃。
3-二乙基氨基甲基-2，4，6-三甲基苯甲醛
3-二乙基氨基甲基-2，4，6-三甲基苯甲醛，沸点200℃/0.2Torr，用与合成2，4，6-三甲基-3-吗啉-4-基-甲基苯甲醛类似的方法制备。
2-(4-甲酰基-3，5-二甲基苯氧基)乙酰胺
将1.2克4-羟基-2，6-二甲基苯甲醛溶于12毫升N，N-二甲基甲酰胺中形成的溶液边搅动边用0.32克55-65％氢化钠处理，40℃加热15分钟。随后，逐滴加入1.6克碘化乙酰胺溶于4毫升N，N-二甲基甲酰胺中形成的溶液，边搅动边在40℃下再加热4小时。将混合物倒入80毫升水水中，滤除固体，先后用水和乙醚洗涤。将残余物溶于乙酸乙酯中，将溶液用3N氢氧化钠水溶液洗一次，用无水硫酸镁干燥并蒸干。从乙醚中重结晶得到0.9克2-(4-甲酰基-3，5-二甲基苯氧基)乙酰胺，熔点157-158℃。
3-(3-二甲基氨基丙氧基)-2，6-二甲基苯甲醛
将1.5克3-羟基-2，6-二甲基苯甲醛溶于14.4毫升乙醇和0.6毫升水中形成的溶液用2.94克碳酸钾处理。在60℃下搅动混合物，以20分钟时间用1.58克3-二甲基-氨基-1-氯丙烷盐酸化物分几次处理混合物。将混合物加热回流18小时，随后冷却至室温。滤除固体，蒸发掉溶剂。残余物溶于乙酸乙酯中，先后用水、2N氢氧化钠溶液和水洗涤该溶液。用无水硫酸镁干燥有机相，蒸发掉溶剂。将残余物在硅胶上层析，用氯仿/甲醇作洗脱液。蒸馏得到1.56克3-(3-二甲基氨基丙氧基)-2，6-二甲基苯甲醛，沸点115℃/0.1Torr。
(2RS，6RS)-和(2R，6S)-3-(2，6-二甲基吗啉-4-基-甲基)-2，4，6-三甲基苯甲醛
用与上述合成2，4，6-三甲基-3-吗啉-4-基-甲基-苯甲醛类似的方法制备(2RS，6RS)-和(2R，6S)-3-(2，6-二甲基吗啉-4-基-甲基)-2，4，6-三甲基苯甲醛，熔点130℃(己烷)。
2，4，6-三甲基-3-哌啶-1-基-甲基苯甲醛
用与上述合成2，4，6-三甲基-3-吗啉-4-基-甲基苯甲醛类似的方法制备2，4，6-三甲基-3-哌啶-1-基-甲基苯甲醛，熔点70℃(己烷)。
(S)-3-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基-甲基)-2，4，6-三甲基苯甲醛
用与上述合成2，4，6-三甲基-3-吗啉-4-基-甲基苯甲醛类似的方法制备(S)-3-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基-甲基)-2，4，6-三甲基苯甲醛，沸点250℃/0.2Torr。
2-(苄氧基甲基)苯甲醛
(i)将66.4克苄基2-(苄氧基甲基)苯甲酸酯溶于200毫升乙醇中形成的溶液用16.0克氢氧化钠溶于50毫升水形成的溶液处理。混合物被边搅动边加热回流16小时，浓缩至较小的体积。用400毫升水将残余物稀释，用乙醚抽提溶液两次。用浓盐酸将水溶液酸化，用乙醚抽提两次。将后面的有机抽提物合并，用无水硫酸镁干燥，将溶液蒸发至干。从己烷重结晶残余物得到19.8克2-(苄氧基甲基)苯甲酸，熔点90-92℃。
(ii)在室温下将19.8克2-(苄氧基甲基)苯甲酸溶于165毫升乙醚中形成的溶液边搅动边逐滴加入4.66克氢化锂铝溶于490毫升乙醚中形成的溶液。将混合物加热回流1小时，随后冷却至室温。然后，逐滴加入35毫升水，将混合物在室温下搅动10分钟并过滤。用无水硫酸镁干燥有机溶液，蒸发得到18.2克油性的2-(苄氧基甲基)苄基醇。
(iii)在-60℃下用5分钟时间将3.4毫升二甲基亚砜边搅动边逐滴加入2毫升草酰氯溶于50毫升二氯甲烷形成的溶液中。将混合物在-60℃下再搅动10分钟，随后在-60℃下用5分钟时间边搅动边用4.56克2-(苄氧基甲基)苄基醇溶于20毫升二氯甲烷形成的溶液处理混合物。然后，逐滴加入三乙胺，将混合物放置至室温。用100毫升水稀释混合物，分离不同的相，用100毫升二氯甲烷抽提水溶液。结合的有机溶液用无水硫酸镁干燥，浓缩得到4.1克油性的2-(苄氧甲基)苯甲醛。
3-氯甲基-2，6-二甲基苯甲醛
(i)在室温下将5克3-氯甲基-2，6-二甲基苯甲酸溶于5毫升亚硫酰氯形成的悬液搅动2.5小时。蒸发掉过量的亚硫酰氯，通过蒸馏纯化残余物。得到4.6克3-氯甲基-2，6-二甲基苯甲酰氯，沸点165℃/12Torr。
(ii)在室温下将4.5克3-氯甲基-2，6-二甲基苯甲酰氯边搅动边逐滴加入70毫升甲醇中。随后，将混合物在室温下搅动3小时，并蒸发掉过量的甲醇。通过蒸馏纯化残余物，得到4.1克甲基3-氯甲基-2，6-二甲基苯甲酸酯，沸点90℃/0.08Torr。
(iii)在0℃下用10分钟将50毫升二异丁基铝氢化物溶于甲苯形成的1.2M溶液边搅动边加入3.2克甲基3-氯甲基-2，6-二甲基苯甲酸酯溶于50毫升四氢呋喃形成的溶液中。在0℃下将混合物再搅动3.5小时，随后在0℃下边搅动边先后用5毫升乙酸乙酯和25毫升2N盐酸处理。将混合物在室温下再搅动1小时，用乙酸乙酯抽提两次。用无水硫酸镁干燥后，溶剂被蒸发掉。从己烷中重结晶出残余物，得到2.3克3-氯结晶-2，6-二甲基苄基醇，熔点96-98℃。
(iv)将1.5克3-氯甲基-2，6-二甲基苄基醇溶于50毫升二氯甲烷形成的溶液用6.9克二氧化锰处理，在室温下搅动18小时。过滤混合物，蒸发掉溶剂。将残余物用己烷/乙酸乙酯在硅胶上层析，得到0.6克3-氯甲基-2，6-二甲基-苯甲醛，熔点52-56℃。
实施例A-E说明药物制剂的生产方法。
实施例A
硬明胶胶囊可如下制备：
成分 毫克/胶囊
1.含有75％化合物I的喷干粉末 20
2.二辛基磺基琥珀酸钠 0.2
3.羧甲基纤维素钠 4.8
4.微晶纤维素 86.0
5.滑石 8.0
6.硬脂酸镁 1.0
总量 120
将基于活性成分、明胶和微晶纤维素，平均活性成分颗粒的大小＜1μ(用自校正分光法测定)的喷干粉末，用羧甲基纤维素钠和二辛基磺基琥珀酸钠钠水溶液润湿并捏和。所得的团块成粒、干燥并过筛，将得到的颗粒与微晶纤维素、滑石和硬脂酸镁混合。将粉末填入0号胶囊。
实施例B
片剂可如下制备：
成分 毫克/片剂
1.化合物I的细磨粉末 20
2.乳糖粉末 100
3.白色玉米淀粉 60
4.Povidone K30 8
5.白玉米淀粉 112
6.滑石 16
7.硬脂酸镁 4
总量 320
将细磨的物质与乳糖和一部分玉米淀粉混合。用Povidone K30将混合物润湿并捏和，所得的团块成粒、干燥并过筛。将颗粒与剩余的玉米淀粉、滑石和硬脂酸镁混合，压成适当大小的片剂。
实施例C
软明胶胶囊可如下制备：
成分 毫克/胶囊
1.化合物I 5
2.甘油三酯 450
总量 455
将10克化合物I边搅动边溶入90克中链甘油三酯中，惰性气体化，防光。此溶液作为胶囊填充物被加工成含有5毫克活性成分的软凝胶胶囊。
实施例D
霜剂可依其自身方式由如下成分制备：
重量％
式I化合物 0.1-5
鲸蜡醇 5.25-8.75
Arlacel 165(甘油/PEG100硬脂酸 3.75-6.25酯)Miglyol 818(辛酸/癸酸/亚油酸甘 11.25-18.75油三酯
山梨醇溶液 3.75-6.25
Na2EDTA 0.075-0.125
Carbopol 934P(carbomer 934P) 0.15-0.25
丁基化羟基苯甲醚 0.0375-0.0625
羟苯甲酸甲酯 0.135-0.225
对羟苯甲酸丙酯 0.0375-0.0625
NaOH(10％溶液) 0.15-0.25
水适量 100.00
实施例E
凝胶可依其自身方式由如下成分制备：
重量％
式I化合物 0.1-5
Pluronic L101(poloxamer 331) 10.00
Aerosil 200(二氧化硅) 8.00
PCL液体(脂肪酸酯) 15.00
Cetiol V(油酸癸酯) 20.00
Neobee油(中链长甘油三酯) 15.00
Euhanol G(辛基十二烷醇)，适量 100.00
通过改变实施例D和E中辅药的比率，可以改变制备物的物理特性。