本发明涉及新的下式咔唑酮衍生物， 其中A表示下式基团
其中R是指羟基或2-甲基-1H-咪唑-1-基;
B表示下式基团：
其中R1是指氢或甲基或乙基;或者
A和B共同形成下式基团，
其中R2是指甲基或乙基;或者A和B共同形成下式基团，
并且，本发明还涉及制备上述化合物的方法。
式（Ⅰ）的化合物是合成下式9-甲基-3-〔（2-甲基-1H-咪唑-1-基）-甲基〕-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮
（俗名：Ondansetron）及其酸加成盐，优选盐酸二水合物的有价值的中间体。
因而，本发明也涉及到制备式（Ⅱ）的Ondansetron的新方法。
由于Ondansetron对5-HT3的选择性拮抗作用，因此它是一种最佳止吐剂，其主要在癌症化疗期间能通过减少胃的能动性而抑制呕吐和恶心（见英国专利2，153，821）。
对于制备Ondansetron，已公布了好几种方法。
按照欧洲专利219，929中所描述的方法，咪唑基-烷基侧链是通过三个步骤的合成被引入到用作起始物的1，3-环己二酮单烯醇醚上相邻于氧代基的亚甲基上，然后，该烯醇醚基团被2-甲基-2-苯肼基团取代并且把所得到的苯腙进行费歇尔吲哚合成。这种方法（含有5个步骤）的缺点在于使用了危险和昂贵的试剂（丁基锂，二甲基-亚甲基铵碘化物，1-甲基-1-苯肼）以及技术步骤得到一个中等产量并且难于实施，在一些情况下，难于扩大工业规模（如-70℃柱色谱层析）。Ondansetron的总产量仅为9.57%（按1，3-环己二酮单烯醇醚计算）。
按照已公布的欧洲专利221，629所描述的另一种方法，咪唑烷基-1，3-环己二酮单烯醇醚与2-吲哚苯胺反应之后，把所得到的烯胺用己酸钯（Ⅱ）环化。这样形成的产物上的吲哚-N原子在最后一个步骤甲基化。这种方法的缺陷与上面一种方法相同。Ondansetron的总产量至多为11.0%，按用作起始物的1，3-环己二酮单烯醇醚计算。
按照上述英国专利2，153，821（它与匈牙利专利193，592相同）所述方法，把3-（二甲基胺甲基）-9-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮用作起始物，与2-甲基咪唑一起加热得到Ondansetron。然而，起始的叔胺与Ondansetron有基本相似的特性，在纯化最后地产物中很难分离。
另外这些方法的重要缺点在于其中它们自身说明书或者文献中都找不到有关起始叔胺化合物的制备和特征。
奇怪的是，上述专利说明书都表示这种叔胺本身是已知的，此外Ondansetron还能以另外一种方法制备。在用碘代甲烷把该叔胺季铵化后，经霍夫曼消除反应从所得到的N-甲基碘化物中除去三甲基胺而得到9-甲基-3-亚甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮，这样得到的亲电子共轭烯醇与2-甲基咪唑进行加成反应（见该说明书的实施例8）。值得注意的是该反应的产率为43.2%表明这种简单直接的加成的重要性（起始于分离的烯醇）不应过分估计。
然而，2-甲基咪唑与所述的叔胺化合物的反应（参见实施例7）导致了一个好Ondansetronu产率（100%粗产物，82%重结晶产物）。这些数据表明在已知的Ondansetron合成中最后步骤的反应机理在其特征上明确地不是一个消除-加成反应。此外，还有另一种类型，如，经直接取代的N，N′-氨基转移作用。
本发明目的在于改进了的制备方法，在其反应过程中纯的最终产物是由新中间体通过选择性反应得到的，它易于实施并且容易扩大到工业规模，且上述缺陷由此得到克服。
本发明是以这种出人意料的发现为基础的即任一新的式（Ⅰb）烷氧烷基化4-咔唑酮
其中R1是指甲基或乙基，或者式（Ⅰc）
与式（Ⅳ）N-单烷基化2-甲基咪唑
反应得到式（Ⅰd）中间体
化学名称为9-甲基-3-〔（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基〕-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮-3-二羟乙酸，其能经用亲核试剂脱烷氧烷基化转化为式（Ⅱ）的Ondansetron。
这种合成方案出人意料的特点被解释如下：
众所周知，N-酰化咪唑能很容易在一种非水介质中使用强酰化剂，如，活性酯类（Alan E.Katritzky，Charles W.Rees：“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”，Vol.5，P.390-393）进行。基于这一点，人们可以预测取代的二羟乙酸酯类（Ⅰb）或者式（Ⅰc）的内酯（二者都是强酰化剂）酰化式（Ⅳ）2-甲基咪唑可得到下面化合物：
以一种完全出人意料的方式，在N-烷基化反应中把C-羟甲基团上的亚甲基部分连接到了2-甲基咪唑的氮原子上，由于空间上过于稠密，得到式（Ⅰd）的化合物，而不是N-酰基咪唑（“Ⅸ”）。
因此，本发明涉及下式新的化合物
其中A表示下式基团
其中R表示一个羟基或2-甲基-1H-咪唑-1-基;
B表示下式基团：
其中R1是指氢或甲基或乙基;或者
A和B共同形成下式基团：
其中R2是指甲基或乙基;或者
A和B共同形成下式基团：
这些新化合物如下所示：
3-乙草酰基-9-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮，
3-羟甲基-9-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮-3-二乙羟酸甲酯，
3-羟甲基-9-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮-3-二乙羟酸乙酯，
3-羟甲基-9-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮-3-二乙羟酸内酯，和
9-甲基-3-〔（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基〕-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮-3-二乙羟酸。
进一步讲，本发明还涉及到制备这些部分新合物，部分已知化合物的方法，这些化合物通式为
其中
A表示下基团：
其中R是指羟基或2-甲基-1H-咪唑-1-基;B表示氢或下式基团：
其中R1是指氢或甲基或乙基;或者
A和B共同形成下式基团：
其中R2是指甲基或乙基;或者
A和B共同形成下式：
该方法包括：
a）在一种碱性试剂存在下将式（Ⅲ）的酮
与二（C1-2烷基）草酸盐反应从而得到一新化合物，其通式为：
其中R2表示甲基或乙基;
b）在一非酸性质子惰性溶剂中且有碱性催化剂存在下将式为（Ⅰa）化合物，其中R2如上述步骤a）所定义，与甲醛反应得到一种新化合物，其通式为（Ⅰb），其中R1是甲基或乙基;或者在非质子传递溶剂中且有碱性催化剂存在下将式为（Ⅰa）的化合物，其中R2如上述步骤（a）中所定义，与甲醛反应则制得式为（Ⅰc）的新化合物;
c）将式（Ⅰb）化合物，其中R1如上述步骤（b）所定义，或者将式为（Ⅰc）的化合物与式（Ⅳ）2-甲基咪唑反应得到通式为（Ⅰd）新化合物;
d）将式（Ⅰd）的化合物与碱，优选碱金属碳酸盐或氢氧化物反应，得到通式（Ⅱ）的ondansetron。
并且，如果需要的话，将式（Ⅱ）的Ondansetron转化为它的药学上可接受的酸加成盐。
根据上述方法的b），式（Ⅰa）化合物，其中R2如上所定义，在不多于0.2mole的碱性催化剂（优选碱金属碳酸盐或三烷基胺）存在下，与1到2摩尔，优选1.2到1.6摩尔的甲醛反应。如果要制备式（Ⅰb）化合物，该反应优选在甲醇或乙醇中进行。如果要制备式（Ⅰc）化合物，则与甲醛的反应优选在一种偶极非质子传递溶剂如乙腈或丙酮中进行。在本发明方法的c）中，式（Ⅰb）化合物，其中R1是指甲基或乙基，或者式（Ⅰc）化合物用作起始物时，在有C1-4烷醇存在下，通过醇解C-C键除去草酰基，并且把裂解的基团通过形成盐与强于2-甲基咪唑的碱，优选三乙胺联结，
2-甲基咪唑用量为1.0到3.0摩尔，优选1.5到2.0摩尔，按式（Ⅰb）化合物，其中R1是指甲基或乙基或者式（Ⅰc）化合物计算。
在进行本发明的方法步骤c）时，将式（Ⅰb）或（Ⅰc）的化合物与2-甲基咪唑在一种非质子传递溶剂中加热直到该反应趋于完全。然后在d）中用一种亲核试剂除去草酰基得到式（Ⅱ）的靶化合物。
按照本发明方法的c）的优选实施方案，将1.0到3.0摩尔，优选1.5到2.0摩尔的2-甲基咪唑，1.0到2.0摩尔的乙醇和强于2-甲基咪唑的碱，优选1.1到1.5摩尔的三乙胺，上述每个量均按1摩尔式（Ⅰb）或（Ⅰc）化合物计，加到醚类溶剂如二恶烷，或者一种偶极非质子传递溶剂，优选二甲基甲酰胺，二甲基亚砜或环丁砜。要求加热的反应是在70℃到200℃之间，优选100℃到150℃之间温度下进行0.25到20小时，最好为0.25到5小时，然后用水稀释或盐的形成来使式（Ⅱ）产物沉淀，然后过滤分离。
在20℃到100℃之间使用一种含水碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐溶液，优选在30到70℃之间使用氢氧化钾或碳酸钾溶液可以由式（Ⅰd）化合物得到式（Ⅱ）化合物。用本身已知方法将以游离碱形式得到的式（Ⅱ）化合物转化为它的单盐酸盐二水合物。
与现有技术中已知方法相比，本发明方法优点如下：
a）该方法是由易于实施并易于工业规模生产的反应组成的。
b）该烷氧烷基表明是对选择性引入咪唑甲基侧链的最佳辅助基团，该咪唑甲基侧链随后在反应混合物就地以草酸盐形式（在一些情况中自发生成）脱去。
c）该反应能得到很好的70到90%产率并导致在所有条件下好的分离和好的特征晶体物质。
d）另一种优点也表明其中该反应过程的中间体不含任何碱基;所以，最终产品易于纯化。
因此，由于可能的或本身的杂质不含有碱基，分离纯最终产物变得相当简单。相反上述引用的英国专利说明书2，153，821中披露的合成要经过中间体3-（二甲基-氨基甲基）-咔唑-4-酮，即，经过一种特征为碱性的物质进行，因此，很难除去。
本发明由下列实施例进行详细说明。
实施例1
制备3-乙草酰基-9-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮〔式（Ⅰa）化合物，其中R2是指乙基〕
把33.0g（0.13摩尔）的金属钠分批加到含有19.93g（0.1摩尔）的式（Ⅲ）9-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮，19.0g（0.13摩尔）的草酸二乙酯，2g的乙醇和200ml的二恶烷的搅拌的混合物中。把微热的反应混合物在40到50℃下搅拌4小时，然后在室温下加入16g冰醋酸，最后加200ml水。在过滤该黄色结晶悬浮液后，用水洗涤沉淀并干燥得到标题化合物，产率为24g（80.2%），m.p.118-120℃。
该产物的活性成分含量总计为98.4%（基于用氢氧化钠溶液的电势滴定）。
IR光谱（KBr），γmax
OH 3600-2000cm-1
C＝O（ester） 1727cm-1
O＝C-C＝C 1590cm-1
1578cm-1
C-O-C（ester） 1213cm-1
＝C-OH（enol） 1185cm-1
Ar-H（bending） 754cm-1
1H-NMR（DMSO-d6）δppm：
CH3-CH2- 1.47（3H，t）
-CH2- 2.75（2H，t）
-CH2- 3.12（2H，t）
CH3-N 3.60（3H，s）
CH3-CH2-O 4.36（2H，q）
Ar-H 7.24（2H，m）
8.00（1H，dd）
8.13（1H，dd）
实施例2
制备3-乙草酰基-9-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮〔式（Ⅰa）化合物，其中R2是指乙基〕
在把7.1g（0.13摩尔）的固态甲醇钠加到含有19.93克式（Ⅲ）（化学名称见实施例1）的酮，19g草酸二乙酯和200ml1，2-二甲氧乙烷的搅拌的混合物中后，按照实施例1所述的方法获得23.1g（77.2%）标题化合物，m.p.：117-120℃。
滴定法所测得的产物中活性成份的含量为97.9%。
该产物的光谱数据与实施例1中所描述的相同。
实施例3
制备3-羟甲基-9-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮-3-二羟乙酸甲酯
把0.2g三乙胺滴加到已搅拌过的3.00g（0.01摩尔）式（Ⅰa）乙草酰基化合物，其中R2是乙基（化学名称：3-乙草酰基-9-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮）和0.45g的多聚甲醛的20ml甲醇液的混悬液中之后，把该反应混合物在55到60℃加热1小时。把冷却的反应混合物过滤后，用甲醇洗涤沉淀，然后干燥得到2.45g（78.7%）的标题化合物，m.p.：238-242℃（分解）。
IR光谱（KBr），Ymax：
O-H 3350cm-1（宽峰）
C＝O 1782cm-1（α-氧代+酯）
1628cm-1（α-氧代+酯）
C-O-C 1137cm-1（酯键）
C-OH 1056cm-1
Ar-H（弯曲） 744cm-1
1H-NMR（DMSO-d6）δppm：
-CH2- 2.1（1H，m）
2.55（1H，m）
-CH2- 2.98（1H，m）
3.20（1H，m）
CH3-O- 3.25（3H，s）
CH3-N 3.68（3H，s）
-C-CH2OH 3.99（1H，d）
4.50（1H，d）
Ar-H 7.21（2H，m）
7.47（1H，dd）
8.00（1H，dd）
实施例4
制备3-羟甲基-9-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮-3-二羟乙酸乙酯。
除了甲醇用乙醇代替外，按照实施例3中所描述的方法进行。按这种方法得到了2.65g（80.55%）标题化合物，m.p.：240-245℃（分解）。
IR光谱：特征键与甲酯键一致。
1H-NMR（DMSO-d6）δppm：
CH3CH2- 1.15（3H，t）
-CH2- 2.05（1H，m）
2.58（1H，m）
CH2- 2.97（1H，m）
3.18（1H，m）
O-CH2-CH33.45（2H，q）
CH3-N 3.68（3H，s）
-C-CH2OH 3.94（1H，d）
4.48（1H，d）
Ar-H 7.21（2H，m）
7.47（1H，dd）
8.00（1H，dd）
实施例5
制备3-羟甲基-9-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮-3-二羟乙酸内酯〔式（Ⅰc）化合物〕
把0.1g三乙胺加到含有3.00g（0.01摩尔）的式（Ⅰa）乙草酰基化合物，其中R2指乙基（化学名称见实施例3）的20ml丙酮的搅拌的悬浮液中之后，又把1.13g（0.015摩尔）的甲醛溶液滴加到该混合物中。在1到2分钟内该悬浮液变清，结晶开始沉淀。在35到40℃再搅拌1小时后，把反应混合物冷却到室温，过滤，用50%的丙酮洗涤沉淀并干燥得到2.10g（74.2%）的标题化合物，m.p.：242-244℃。
IR光谱（KBr），γmax：
O-H 1794cm-1（内酯）
C＝O 1782cm-1（α-氧代）
C＝O 1642cm-1（咔唑-4-酮键）
C-O-C 1259cm-1
Ar（骨架振动） 1579cm-1
Ar-H（弯曲） 755cm-1
1H-NMR（DMSO-d6）δppm：
-CH2- 2.4（1H，m）
2.75（1H，m）
-CH2- 3.09（1H，m）
3.78（1H，m）
CH3-N- 3.75（3H，s）
-C-CH2O 4.53（1H，d）
5.04（1H，d）
Ar-H 7.22（2H，m）
7.53（1H，dd）
7.92（1H，dd）
实施例6
制备3-羟甲基-9-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮-3-二羟乙酸内酯〔式（Ⅰc）化合物〕
把1.0g（0.0072摩尔）的碳酸钾加到含有29.93g（0.10摩尔）的3-乙草酰基-9-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮和10.5g（0.14摩尔）的甲醛溶液的200ml乙腈悬浮液中，在30到35℃把该反应混合物搅拌1小时。接着，按照实施例5中所描述的方法进行，得到22.46g（75.04%）的标题化合物，m.p.;240-243℃。
该产物的光谱数据与实施例5中产物的相同。
实施例7
制备3-羟甲基-9-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮-二羟乙酸乙酯
在搅拌下把0.2g的浓硫酸滴加到含有0.85g（0.003）摩尔）的式（Ⅰc）3-羟甲基-9-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮-3-二羟乙酸内酯和18.0g的乙醇的混合物中。把该反应混合物煮沸回流3小时，然后冷却并过滤，用乙醇洗涤沉淀并干燥即得到0.35g（35.43%）的标题化合物，m.p.：241-245℃（分解）。
该产物的光谱数据与实施例4的产物数据一致。
实施例8
制备Ondansetron碱（化学名称：9-甲基-3-〔（2-甲基-1H-咔唑-1-基）甲基〕-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮〕
把含有2.83g（0.01mole）的式（Ⅰc）3-羟甲基-9-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮-3-二羟乙酸内酯，15ml二噁烷，1，32g三乙胺，1.0g乙醇和1.64g（0.02摩尔）2-甲基咪唑混合物在搅拌回流下沸小时。然后，用45ml水稀释该反应混合物并冷却。过滤沉淀，用含水二恶烷洗涤并干燥得到2.56g（87.3%）标题化合物，m.p.：220-223℃。
IR光谱（KBr），γmax：
C＝O 1623cm-1
Ar（骨架） 1579cm-1
N-CH31483cm-1
1460cm-1
HetAr-H（弯曲） 781cm-1
Ar-H（弯曲） 758cm-1
1H-NMR（DMSO-d6）δppm.1.98（1H，α，）
-CH2- 1.98（1H，a，直立的）
2.17（1H，e，平展的 ）
CH3-C 2.67（3H，s）
-CH2- 2.94（1H，a）
3.11（1H，e）
-CH- 3.10（1H，m）
CH3-N 3.68（3H，s）
-CH-CH2-N 4.30 91H，dd）
4.68（1H，dd）
Ar-H 7.25（2H，m）
7.50（1H，dd）
8.03（1H，dd）
HetAr-H 7.57（1H，d）
7.67（1H，d）
实施例9
制备Ondansetron碱
把含有3.29g（0.01摩尔）的式（Ⅰb）3-羟甲基-9-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮-3-二羟乙酸乙酯，10ml的二甲基亚砜，1.32g的三乙胺，0.5g的乙醇和1.64g（0.02摩尔）的2-甲基咪唑的混合物在110到120℃搅拌3小时。用40ml水稀释该反应混合物，冷却并过滤之后，用水洗涤沉淀，然后干燥得到2.20g（75％）的标题产物，m.p.:219-223
该产物的光谱数据与实施例8的产物数据相同。
实施例10
制Ondansetron碱
α）制备9－甲基－3－［（2－甲基－1H-咪唑－1－基）甲基］一1，2，3，9－四氢－4H－咔唑－4－酮一二羟乙酸（式（Id）化合物］
把含有2.83g（0.01摩尔）的3－羟甲基－9－甲基－1，2，3，9－四氢－4H－咔唑－4－桐－3－二羟乙酸内酯［式（Ic)化合物］和1.64g(0.02摩尔）的2－甲基咪唑的6.0ml的环丁砜（四亚甲基砜）的混合物在搅拌下于150到160℃的油浴中加热15分钟。冷却并用60ml丙酮稀释后，过滤沉淀，，用丙酮洗涤并干燥得到0.95g标题化合物，m.p:190-200℃（分解）。在冰醋酸中用高氯酸滴定法测量该产物的活性成份含量，发现为96％在合并的反应滤液中，可用薄层色谱法检测Ondanseton。该标量产品最重要的特征如下：
IR光谱（KBr),γmax:
X-H 3440cm-1
2650cm-1
2550cm-1
1973cm-1
C＝O 1628cm-1（α-氧代+咔唑-4-酮）
-COO- 1595cm-1
Ar-H（弯曲） 763cm-1
b）制备Ondansetron碱
把含有0.73g（0.002摩尔）的a）步骤中制备的式（Ⅰd）产品和0.04g（0.0061摩尔）85%氢氧化钾20ml的水溶液的混合物在45到50℃搅拌1小时。冷却并过滤该悬浮液后，用水彻底洗涤该沉淀，然后干燥得到0.50g（85.32%）的标题产品，m.p.：223-225℃。
该产品的光谱数据与实施例8的产品数据相同。
以盐酸电势滴定为准测得该产品的活性成份含量为96.6%。
实施例11
制备9-甲基-3-〔（2-甲基-1H-咪唑-1-基）-甲基〕-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮的盐酸二水合物。
除了煮沸后把反应混合物冷却至室温后，加入20ml37%盐酸外，按照实施例8中所描述的方法进行。然后，过滤沉淀，用异丙醇洗涤并干燥得到2.40g（65.5%）标题的盐，m.p.：178-180℃。
以氢氧化钠溶液电势滴定为准测得该产品的活性成份含量为100.3%。
理论上的水含量为9.85%（对C18H19N3O、HCl、2H2O的计算得出），测得的水含量为10.03%。