一种磷酸奥司他韦干混悬剂及其制备方法.pdf

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1、10申请公布号CN104138355A43申请公布日20141112CN104138355A21申请号201410384632222申请日20140806A61K9/16200601A61K31/215200601A61K47/26200601A61P31/1620060171申请人广东东阳光药业有限公司地址523808广东省东莞市松山湖北部工业园工业北路1号72发明人陆平林美王小芹黄芳芳54发明名称一种磷酸奥司他韦干混悬剂及其制备方法57摘要本发明提供了一种磷酸奥司他韦干混悬剂，包括磷酸奥司他韦、不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂和其他药学上可接受的辅料，其中所述的填充剂选自麦芽糖醇、木糖醇或甘。

2、露醇的一种或者多种，或者选自麦芽糖醇、木糖醇、甘露醇中的一种或者多种和山梨醇的组合物，所述山梨醇在整个组合物中的含量是X，其中0X75。同时提供了制备所述磷酸奥司他韦干混悬剂的制备方法，优选的制备方法是分步湿法制备方法。本发明提供的磷酸奥司他韦干混悬剂稳定性好，成本低，制备工艺简便，易于工业化生产。51INTCL权利要求书2页说明书22页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书22页10申请公布号CN104138355ACN104138355A1/2页21一种磷酸奥司他韦干混悬剂，所述干混悬剂是由含磷酸奥司他韦的含药颗粒组成，其中所述的含药颗粒包括磷酸奥司他韦、不易。

3、与磷酸奥司他韦反应的填充剂和其他药学上可接受的辅料，其中所述的不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂选自麦芽糖醇、木糖醇、甘露醇中的一种或者多种和山梨醇的组合物，所述山梨醇在整个组合物中的含量是X，其中0X75，优选0X40。2一种磷酸奥司他韦干混悬剂，所述干混悬剂是由含磷酸奥司他韦的含药颗粒和不含磷酸奥司他韦的辅料颗粒组成，其中所述的含药颗粒包括磷酸奥司他韦、不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂和其他药学上可接受的辅料；所述的辅料颗粒包括不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂和其他药学上可接受的辅料，其中所述的不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂选自麦芽糖醇、木糖醇或甘露醇的一种或者多种；或者选自麦芽糖醇、木糖醇、甘露。

4、醇中的一种或者多种和山梨醇的组合物，所述山梨醇在整个组合物中的含量是X，其中0X75，优选0X40。3根据权利要求1或2所述的磷酸奥司他韦干混悬剂，其中所述的其他药学上可接受的辅料包括助悬剂、PH调节剂、防腐剂和着色剂中的一种或多种。4根据权利要求3所述的磷酸奥司他韦干混悬剂，其中所述的助悬剂选自黄原胶、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮K30、明胶、羧甲基淀粉钠和羟丙甲纤维素，优选黄原胶；所述的PH调节剂可以选自柠檬酸及其水合物与其药学可接受的盐的混合物如柠檬酸和柠檬酸钠的混合物、一水合柠檬酸和柠檬酸钠的混合、柠檬酸二氢碱金属盐如钠盐、钾盐、乳酸钠、琥珀酸钠，优选柠檬酸二氢钠或一水。

5、合柠檬酸与柠檬酸钠的混合物；所述的防腐剂可以选自山梨酸、山梨酸钾、山梨酸钙、苯甲酸、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯中的一种或多种，优选苯甲酸钠；所述的着色剂选自二氧化钛。5根据权利要求4所述的磷酸奥司他韦干混悬剂，包括磷酸奥司他韦约3050、不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂约800950，优选约850900，在一些实施例中是甘露醇山梨醇的混合物约800950、助悬剂约00150，优选约00120，在一些实施例中是黄原胶约00150、PH调节剂约00150，优选约0535，在一些实施例中是柠檬酸钠约00135和一水合柠檬酸约00115、防腐剂约00。

6、130，优选约00110，在一些实施例中是苯甲酸钠约00130和着色剂约0125，优选约0120，在一些实施例中是二氧化钛约00125，其中山梨醇在甘露醇山梨醇的混合物中的含量是X，其中0X75，在一些实施例中是0X40。6根据权利要求2所述的磷酸奥司他韦干混悬剂，其中所述含药颗粒包括磷酸奥司他韦约3050、不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂约350500、助悬剂约00125和着色剂约0125；所述辅料颗粒包括不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂约350500、助悬剂约00125、PH调节剂约00150和防腐剂约00130；其中不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂选自麦芽糖醇、木糖醇或甘露醇的一种或者多种；或。

7、者选自麦芽糖醇、木糖醇、甘露醇中的一种或者多种和山梨醇的组合物，所述山梨醇在整个组合物中的含量是X，其中0X75，优选0X40。7根据权利要求6所述的磷酸奥司他韦干混悬剂，其中所述的辅料颗粒还包括甜味权利要求书CN104138355A2/2页3剂，选自糖精、甘草酸、甘草酸二钾、甜叶菊提取物、糖精钠、糖精钠二水合物、阿斯巴甜、三氯蔗糖、甜蜜素中的一种或几种，优选三氯蔗糖、甘草酸、糖精钠、糖精钠二水合物或甘草酸二钾，甜味剂在干混悬剂中的含量是约00150，优选约0125。8根据权利要求7所述的磷酸奥司他韦干混悬剂，还包括有矫味剂，选自玉米麦芽糊精、其他香料物质如水蜜桃香精、苹果香精、菠萝香精和香蕉。

8、香精等，优选水蜜桃香精，矫味剂在干混悬剂中的含量可以是约0150，优选约0110。9根据权利要求8所述的磷酸奥司他韦干混悬剂，其中所述含药颗粒包括磷酸奥司他韦约3050、麦芽糖醇或甘露醇约350500、黄原胶约00110和二氧化钛约0120；其中所述辅料颗粒包括麦芽糖醇约350500、黄原胶约00110、柠檬酸钠约0525、一水合柠檬酸约0110、苯甲酸钠约00110和糖精钠二水合物约0125；其中所述矫味剂在干混悬剂中的含量是约0110，矫味剂是苹果香精。10根据权利要求8所述的磷酸奥司他韦干混悬剂，其中所述含药颗粒包括磷酸奥司他韦约3050、甘露醇山梨醇混合物约350500、黄原胶约001。

9、10和二氧化钛约0120，其中山梨醇在甘露醇山梨醇的混合物中的含量是X，其中0X75；其中所述辅料颗粒包括甘露醇山梨醇混合物约350500、黄原胶约00110、柠檬酸钠约0525、一水合柠檬酸约0110、苯甲酸钠约00110和糖精钠二水合物约0125，其中山梨醇在甘露醇山梨醇的混合物中的含量是X，其中0X75；其中所述矫味剂在干混悬剂中的含量是约0110，矫味剂是水蜜桃香精。11一种湿法分步制备磷酸奥司他韦干混悬剂的方法，包括以下步骤1制备含有磷酸奥司他韦及适当辅料的含药颗粒；2制备不含有磷酸奥司他韦的辅料颗粒；3将上述制得的含药颗粒和辅料颗粒混合均匀；其中所述1步骤是将磷酸奥司他韦及适当辅料。

10、在制粒机中预混合均匀；加入适量的2060乙醇溶液，制粒；过筛网整粒，并在流化床上干燥，最后过筛网整粒；其中所述2步骤是将适当辅料在制粒机中预混合均匀；加入适量的2060乙醇溶液，制粒；过筛网整粒，并在流化床上干燥，最后过筛网整粒；其中1所述的适当辅料包括不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂、助悬剂和着色剂；其中2所述的适当辅料包括不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂、助悬剂、PH调节剂和防腐剂；其中所述的不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂选自麦芽糖醇、木糖醇或甘露醇的一种或者多种；或者选自麦芽糖醇、木糖醇、甘露醇中的一种或者多种和山梨醇的组合物，所述山梨醇在整个组合物中的含量是X，其中0X75，优选0X40。。

11、权利要求书CN104138355A1/22页4一种磷酸奥司他韦干混悬剂及其制备方法技术领域0001本发明涉及医药化工领域，更具体的，涉及磷酸奥司他韦干混悬剂及其制备方法。背景技术0002磷酸奥司他韦，化学名为3R,4R,5S4乙酰胺5氨基31乙基丙氧基环己1羧酸乙酯磷酸盐。化学结构式如下00030004由瑞士罗氏公司研发推出，磷酸奥司他韦具有很强的抑制神经氨酸酶的活性，对A、B型流感病毒均有效，其性质和制备方法等信息公开于WO1998007685A1和WO1996026933A1中。0005磷酸奥司他韦目前上市的剂型有颗粒剂、胶囊剂、和干混悬剂等。颗粒剂或干混悬剂适合于临用前配制成液体制剂，便。

12、于老人、小孩以及不适合吞咽人群服用。通常在打开颗粒剂或干混悬剂包装至使用完成期间，需要保存在特定的条件，容易受到保存湿度、温度、光照等条件的影响。在使用期间药物稳定性将影响药物的安全性，因此保证药物在使用期间的稳定性是非常必要的。0006磷酸奥司他韦容易和组合物中的还原型糖醇发生反应，为了克服这一技术问题现有技术CN101389323A，为了达到稳定组合物的目的，要求所加入的赋形剂选自在25、相对湿度70下平衡水分含量为1重量的糖和糖醇的一种以上，该糖和糖醇中所含作为杂质的葡萄糖和甘露糖的含量相对于该糖和糖醇分别为001重量以下，需要对加入的糖醇提出很高的质量要求，因此对辅料的控制标准很高，不。

13、容易控制或达到，另外成本也会因辅料的质量要求苛刻而变得更高，因此不适合工业化生产、节约成本。发明内容0007发明概述0008本发明人发现单独使用山梨醇作为填充剂会使得磷酸奥司他韦干混悬剂很不稳定，主要是由于山梨醇中的还原糖容易与磷酸奥司他韦反应产生杂质。为了解决这一问题，意外地，本发明发现在组合物中使用不易与磷酸奥司他韦反应的一种糖醇或多种糖醇混合物如甘露醇、麦芽糖醇或木糖醇等，在不需要对各种添加糖醇的还原糖水平提出苛刻要求的前提下，既可以使得磷酸奥司他韦干混悬剂变得稳定,同时使得制备时更加容易成粒。说明书CN104138355A2/22页50009使用特定的一种糖醇或多种糖醇混合物后，干混悬。

14、剂变得稳定，其原因是不易与磷酸奥司他韦反应的一种糖醇或多种糖醇混合物中的还原糖与山梨醇中的还原糖相比，不易与磷酸奥司他韦反应。0010因此，解决磷酸奥司他韦干混悬剂稳定性的问题的同时，提供了一种经济的、简便的、适宜工业化生产的磷酸奥司他韦干混悬剂。0011本发明第一方面提供了一种磷酸奥司他韦干混悬剂，包括磷酸奥司他韦、不易与磷酸奥司他韦反应的一种糖醇或多种糖醇混合物和其他药学上可接受的辅料。0012本发明第二方面提供制备所述磷酸奥司他韦干混悬剂的方法。0013术语定义0014本发明所述的“”是指质量百分比。0015本发明所述的“V/V”是指体积比，即所述组分的体积在总体积中的百分含量。0016。

15、发明详述0017本发明第一方面提供的一种磷酸奥司他韦干混悬剂，包括磷酸奥司他韦、不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂和其他药学上可接受的辅料。0018本发明提供的磷酸奥司他韦干混悬剂可以是分别通过粉末制剂混合制备方法、湿法直接制备方法或湿法分步制备的方法制备而得，所得干混悬剂由含有磷酸奥司他韦的含药颗粒组成，其中所选的不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂可以选自麦芽糖醇、木糖醇、甘露醇中的一种或者多种和山梨醇的组合物，所述山梨醇在整个组合物中的含量是X，其中0X75，优选甘露醇山梨醇的混合物，其中山梨醇在甘露醇山梨醇的混合物中的含量是X，其中0X75；更优选甘露醇山梨醇的混合物，其中山梨醇在甘露醇山梨醇的。

16、混合物中的含量是X，其中0X40。采用所述填充剂可以获得稳定性很好的磷酸奥司他韦干混悬剂。0019本发明提供的磷酸奥司他韦干混悬剂可以是通过湿法分步制备的方法制备而得，所得干混悬剂由含有磷酸奥司他韦的含药颗粒和不含磷酸奥司他韦的辅料颗粒组成，其中所选的不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂选自麦芽糖醇、木糖醇或甘露醇的一种或者多种，或者选自麦芽糖醇、木糖醇、甘露醇中的一种或者多种和山梨醇的组合物，所述山梨醇在整个组合物中的含量是X，其中0X75，更优选甘露醇山梨醇的混合物，其中山梨醇在甘露醇山梨醇的混合物中的含量是X，其中0X40。采用所述制备方法和选用所述不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂制备磷酸奥司他。

17、韦干混悬剂，可获得稳定性很好的磷酸奥司他韦干混悬剂。0020所述干混悬剂中磷酸奥司他韦的在整个干混悬剂中的含量可以是约10100，优选约1070，更加优选约3050。0021所述的不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂在干混悬剂中的含量总和可以是约800950，优选约850900。0022所述其他药学可接受的辅料可以选自助悬剂、PH调节剂、防腐剂和着色剂中的一种或多种。0023所述的助悬剂可以选自黄原胶、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮K30、明胶、羧甲基淀粉钠和羟丙甲纤维素，优选黄原胶。助悬剂在干混悬剂中的含量可以是约00150，优选约00120。说明书CN104138355A3/22页。

18、60024所述的PH调节剂可以选自柠檬酸及其水合物与其药学可接受的盐的混合物如柠檬酸和柠檬酸钠的混合物、一水合柠檬酸和柠檬酸钠的混合、柠檬酸二氢碱金属盐如钠盐、钾盐、乳酸钠、琥珀酸钠，优选柠檬酸二氢钠或一水合柠檬酸与柠檬酸钠的混合物。PH调节剂在干混悬剂中的含量可以是约00150，优选约0535。0025所述的防腐剂可以选自山梨酸、山梨酸钾、山梨酸钙、苯甲酸、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯中的一种或多种，优选苯甲酸钠。防腐剂在干混悬剂中的含量可以是约00130，优选约00110。0026所述的着色剂选自二氧化钛，在干混悬剂中的含量可以是约012。

19、5，优选约0120。0027在一些实施例中，所述磷酸奥司他韦干混悬剂包括磷酸奥司他韦、不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂和其他药学上可接受的辅料，其中所述的填充剂选自选自麦芽糖醇、木糖醇、甘露醇中的一种或者多种和山梨醇的组合，所述山梨醇在整个糖醇组合混合物中的含量是X，其中0X75。在一些实施例中，所述的填充剂优选麦芽糖醇或甘露醇，优选甘露醇山梨醇的混合物，其中山梨醇在甘露醇山梨醇的混合物中的含量是X，其中0X75；更优选甘露醇山梨醇的混合物，其中山梨醇在甘露醇山梨醇的混合物中的含量是X，其中0X40。0028在一些实施例中，本发明所提供的磷酸奥司他韦干混悬剂由包括含有磷酸奥司他韦及适当辅料的含药。

20、颗粒和不含有磷酸奥司他韦的辅料颗粒组成，其中所述的含药颗粒包括磷酸奥司他韦、不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂、着色剂和助悬剂的一种或多种；不含磷酸奥司他韦的辅料颗粒包括不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂、助悬剂、PH调节剂和防腐剂的一种或多种。其中所述的不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂、着色剂、助悬剂、助悬剂、PH调节剂和防腐剂的选择和含量如前述。可选地，其中所述的不含磷酸奥司他韦的辅料颗粒还包括甜味剂。可选地，所述由含有磷酸奥司他韦及适当辅料的含药颗粒和不含有磷酸奥司他韦的辅料颗粒组成的磷酸奥司他韦干混悬剂还包括矫味剂。0029所述甜味剂可以选自糖精、甘草酸、甘草酸二钾、甜叶菊提取物、糖精钠、糖精钠。

21、二水合物、阿斯巴甜、三氯蔗糖、甜蜜素中的一种或几种，优选三氯蔗糖、甘草酸、糖精钠、糖精钠二水合物或甘草酸二钾。甜味剂在干混悬剂中的含量可以是约00150，优选地约0125。0030所述矫味剂可以选自玉米麦芽糊精、其他香料物质如水蜜桃香精、苹果香精、菠萝香精和香蕉香精等，优选水蜜桃香精。矫味剂在干混悬剂中的含量可以是约0150，优选约0110。0031在一些实施例中，所述磷酸奥司他韦干混悬剂包括磷酸奥司他韦约3050、不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂约800950、助悬剂约00150、约00150的PH调节剂约00150、防腐剂约00130和着色剂约0125。0032在一些实施例中，所述磷酸奥司他。

22、韦干混悬剂包括磷酸奥司他韦约3050、甘露醇山梨醇的混合物约800950、黄原胶约00150、柠檬酸钠约00135、一水合柠檬酸约00115、苯甲酸钠约00130和二氧说明书CN104138355A4/22页7化钛约00125，其中山梨醇在甘露醇山梨醇的混合物中的含量是X，其中0X75。0033在一些实施例中，所述磷酸奥司他韦干混悬剂包括含药颗粒和辅料颗粒，其中含药颗粒包括磷酸奥司他韦约3050、不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂约350500、助悬剂约00125和着色剂约0125；其中辅料颗粒包括不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂约350500、助悬剂约00125、PH调节剂约00150和防腐剂约0。

23、0130。可选地，所述磷酸奥司他韦干混悬剂可以进一步含有矫味剂，所述矫味剂在干混悬剂中的含量是约0150，在一些实施例中所述矫味剂在干混悬剂中的含量是约0110。0034在一些实施例中，所述磷酸奥司他韦干混悬剂包括含药颗粒、辅料颗粒和矫味剂，其中含药颗粒包括磷酸奥司他韦约3050、麦芽糖醇约350500、黄原胶约00110和二氧化钛约0120；其中辅料颗粒包括麦芽糖醇约350500、黄原胶约00110、柠檬酸钠约0525、一水合柠檬酸约0110、苯甲酸钠约00110和糖精钠二水合物约0125；其中矫味剂在干混悬剂中的含量是约0110，矫味剂是苹果香精。0035在一些实施例中，所述磷酸奥司他韦干。

24、混悬剂包括含药颗粒、辅料颗粒和矫味剂，其中含药颗粒包括磷酸奥司他韦约3050、甘露醇约350500、黄原胶约00110和二氧化钛约0120；其中辅料颗粒包括甘露醇约350500、黄原胶约00110、柠檬酸钠约0525、一水合柠檬酸约0110、苯甲酸钠约00110和糖精钠二水合物约0125；其中矫味剂在干混悬剂中的含量是约0110，矫味剂是香蕉香精。0036在一些实施例中，所述磷酸奥司他韦干混悬剂包括含药颗粒、辅料颗粒和矫味剂，其中含药颗粒包括磷酸奥司他韦约3050、甘露醇山梨醇混合物约350500、黄原胶约00110和二氧化钛约0120，其中山梨醇在甘露醇山梨醇的混合物中的含量是X，其中0X7。

25、5；其中辅料颗粒包括甘露醇山梨醇混合物约350500、黄原胶约00110、柠檬酸钠约0525、一水合柠檬酸约0110、苯甲酸钠约00110和糖精钠二水合物约0125，其中山梨醇在甘露醇山梨醇的混合物中的含量是X，其中0X75；其中矫味剂在干混悬剂中的含量是约0110，矫味剂是水蜜桃香精。0037本发明提供的奥司他韦干混悬剂通过采用选自麦芽糖醇、木糖醇、甘露醇中的一种或者多种和山梨醇的组合填充剂即可以对整个干混悬剂起到很好的稳定效果，或者还可以采用仅仅选自麦芽糖醇、木糖醇、甘露醇中的一种或者多种，可选地进一步和山梨醇的组合，并采用分开制粒的方法，使用药物与糖醇中的还原糖，以及其它辅料，如苯甲酸钠。

26、、糖精钠等，相互隔开，接触的机率更低，产生的杂质更少。本发明提供的磷酸奥司他韦干混悬剂，在保存过程中磷酸奥司他韦干混悬剂的杂质很稳定，确保了用药的安全性。0038本发明第二方面提供制备所述磷酸奥司他韦干混悬剂的方法。制备所述磷酸奥司他韦的方法可以是粉末制剂混合制备方法、湿法直接制备方法和湿法分步制备的方法。优选湿法分步制备法。0039所述粉末制剂混合制备方法是将磷酸奥司他韦、辅料按处方量过筛网，混合均匀，说明书CN104138355A5/22页8封装。0040所述湿法直接制备方法是指将采用常规湿法制粒方法，将磷酸奥司他韦、辅料按处方量直接一次混合均匀，过筛网，然后加入2060乙醇水溶液进行制粒。

27、，湿颗粒过筛网，烘箱干燥，干燥结束后采用筛网过筛，封装。0041所述湿法分步制备的方法是指按湿法制粒的方法按以下步骤完成干混悬剂制备00421制备含有磷酸奥司他韦及适当辅料的含药颗粒；00432制备不含有磷酸奥司他韦的辅料颗粒；00443将上述制得的含药颗粒和辅料颗粒混合均匀。0045所述1步骤包括0046A将磷酸奥司他韦及适当辅料在制粒机中预混合均匀；0047B加入适量的2060乙醇溶液，制粒；0048C过筛网整粒，并在流化床上干燥，最后过筛网整粒。0049所述1步骤所述的辅料包括不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂、助悬剂和着色剂。0050在一些实施例中，磷酸奥司他韦加入量在整个干混悬剂是约30。

28、50；不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂加入量在整个干混悬剂是约3550；助悬剂加入量在整个干混悬剂是约00125；着色剂加入量在整个干混悬剂是约0125。0051在一些实施例中，磷酸奥司他韦加入量在整个干混悬剂是约3050；不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂加入量在整个干混悬剂是约3550；助悬剂加入量在整个干混悬剂是约00110；着色剂加入量在整个干混悬剂是约0120。0052在一些实施例中，不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂是麦芽糖醇、木糖醇或甘露醇。0053在一些实施例中，不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂是选自麦芽糖醇、木糖醇、甘露醇中的一种或几种和山梨醇的任意组合，其中当多种糖醇混合物中含有山梨醇。

29、时，山梨醇在整个糖醇混合物中的含量是X，其中0X75。0054在一些实施例中，助悬剂是黄原胶，着色剂是二氧化钛。0055所述2步骤包括0056A将适当辅料在制粒机中预混合均匀；0057B加入适量的2060乙醇溶液，制粒；0058C过筛网整粒，并在流化床上干燥，最后过筛网整粒。0059所述2步骤所述辅料包括不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂、助悬剂、PH调节剂和防腐剂。0060在一些实施例中，不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂加入量在整个干混悬剂是约3550；助悬剂加入量在整个干混悬剂是约00125；PH调节剂加入量在整个干混悬剂是约00150；防腐剂加入量在整个干混悬剂是约00120。0061在一些实。

30、施例中，不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂加入量在整个干混悬剂是约3550；助悬剂加入量在整个干混悬剂是约00110；PH调节剂加入量在整个干混悬剂是约0535；防腐剂加入量在整个干混悬剂是约00110。说明书CN104138355A6/22页90062在一些实施例中，不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂是麦芽糖醇、木糖醇或甘露醇。0063在一些实施例中，不易与磷酸奥司他韦反应的填充剂是选自麦芽糖醇、木糖醇、甘露醇和山梨醇中的两种以上糖醇的任意组合，其中当多种糖醇混合物中含有山梨醇时，山梨醇在整个糖醇混合物中的含量是X，其中0X75。0064在一些实施例中，助悬剂是黄原胶，PH调节剂是柠檬酸钠和一水合柠。

31、檬酸的组合物，防腐剂是苯甲酸钠。0065在一些实施例中还加入了甜味剂，甜味剂加入量在整个干混悬剂是约00150；在一些实施例中甜味剂加入量在整个干混悬剂是约0125；在一些实施例中甜味剂是糖精钠二水合物。0066更进一步地，所述湿法分步制备的方法，还可以在最后制得的混悬剂中外加矫味剂。0067在一些实施例中，矫味剂是苹果香精、香蕉香精或水蜜桃香精。0068通过采用湿法分步制备的方法，通过分开制粒，使用药物与糖醇中的还原糖，以及其它辅料，如苯甲酸钠、糖精钠等，相互隔开，接触的机率更低，产生的杂质更少。因此可以获得更为稳定的磷酸奥司他韦干混悬剂，使得在保存过程中磷酸奥司他韦干混悬剂的杂质很稳定，确。

32、保了用药的安全性。0069以上所述三种制备方法均可以视情况向各自制备方法制成的颗粒加入适当的矫味剂，并混合均匀。具体实施方式0070为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。0071本实施例中，具体实施例中所述百分含量是按质量比。0072本实施例所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。0073本实施例中，山梨醇是购买自罗盖特公司，符合美国USPNF的辅料标准，其中还原糖的限度是小于03以蔗糖计0074实施例10075处方0076组分含量磷酸奥司他韦35甘露醇496山梨醇341黄原胶45说明书CN10。

33、4138355A7/22页10二氧化钛25柠檬酸钠40一水合柠檬酸08苯甲酸钠10合计100000770078制备方法0079按处方量分别称取适量的磷酸奥司他韦和辅料，依次加入35磷酸奥司他韦、341山梨糖醇、496甘露醇、25二氧化钛、40柠檬酸钠、08一水合柠檬酸、10苯甲酸钠和45黄原胶，在制粒机中混合均匀，制粒机桨叶转速150RPM，切割刀转速3000RPM，然后过30目筛网3遍。0080实施例20081处方0082组分含量磷酸奥司他韦38甘露醇708山梨醇235羟丙基纤维素01二氧化钛05柠檬酸钠10一水合柠檬酸02苯甲酸钠01合计10000083制备工艺0084按处方量分别称取适量。

34、的磷酸奥司他韦和辅料，依次加入38磷酸奥司他韦、235山梨糖醇、708甘露醇、05二氧化钛、10柠檬酸钠、02一水合柠檬酸、01苯甲酸钠和01羟丙基纤维素，在制粒机中混合均匀，制粒机桨叶转速150RPM，切割刀转速3000RPM，然后过30目筛网3遍。0085实施例3说明书CN104138355A108/22页110086处方0087组分含量磷酸奥司他韦36麦芽糖醇533山梨醇3780088羟丙甲纤维素09二氧化钛13柠檬酸二氢钠26苯甲酸钠05合计10000089制备方法0090按处方量分别称取适量的磷酸奥司他韦和辅料，依次加入36磷酸奥司他韦、378山梨糖醇、533甘露醇、13二氧化钛、2。

35、6柠檬酸二钠、05苯甲酸钠和09羟丙甲纤维素，在制粒机中混合均匀，制粒机桨叶转速150RPM，切割刀转速3000RPM，然后过30目筛网3遍。0091实施例40092处方0093组分含量磷酸奥司他韦39木糖醇621山梨醇220羧甲基纤维素钠43二氧化钛20琥珀酸钠46山梨酸钾11说明书CN104138355A119/22页12合计10000094制备方法0095按处方量分别称取适量的磷酸奥司他韦和辅料，依次加入39磷酸奥司他韦、220山梨糖醇、621甘露醇、20二氧化钛、46琥珀酸钠、11山梨酸钾和43羧甲基纤维素钠，混合均匀，制粒机桨叶转速150RPM，切割刀转速3000RPM，过40目筛网。

36、3遍，采用蠕动泵加入25乙醇水溶液进行制粒，蠕动泵转速50RPM，加液和制粒过程制粒机桨叶转速150RPM，切割刀转速3000RPM，湿颗粒过18目筛网，烘箱约55干燥，干燥结束后采用30目筛网过筛。0096实施例50097处方0098组分含量磷酸奥司他韦30甘露醇705麦芽糖醇190山梨醇515黄原胶02二氧化钛04柠檬酸钠13一水合柠檬酸03苯甲酸钠015合计10000099制备方法0100按处方量分别称取适量的磷酸奥司他韦和辅料，依次加入30磷酸奥司他韦、515山梨糖醇、705甘露醇、190麦芽糖醇、04二氧化钛、13柠檬酸钠、03一水合柠檬酸、015苯甲酸钠和02黄原胶，混合均匀，制粒。

37、机桨叶转速150RPM，切割刀转速3000RPM，过筛网3遍，采用蠕动泵加入50乙醇水溶液进行制粒，蠕动泵转速50RPM，加液和制粒过程制粒机桨叶转速150RPM，切割刀转速3000RPM，湿颗粒过18目筛网，烘箱约55干燥，干燥结束后采用30目筛网过筛。0101实施例60102处方说明书CN104138355A1210/22页130103组分含量磷酸奥司他韦35甘露醇239山梨醇679黄原胶10二氧化钛12柠檬酸钠18一水合柠檬酸04苯甲酸钠03合计10000104制备方法0105按处方量分别称取适量的磷酸奥司他韦和辅料，依次加入35磷酸奥司他韦、679山梨糖醇、239甘露醇、12二氧化钛、。

38、18柠檬酸钠、04一水合柠檬酸、03苯甲酸钠和10黄原胶，混合均匀，制粒机桨叶转速150RPM，切割刀转速3000RPM，过40目筛网3遍，采用蠕动泵加入20乙醇水溶液进行制粒，蠕动泵转速50RPM，加液和制粒过程制粒机桨叶转速150RPM，切割刀转速3000RPM，湿颗粒过18目筛网，烘箱约55干燥，干燥结束后采用30目筛网过筛。0106实施例70107处方0108说明书CN104138355A1311/22页140109制备方法01101含药颗粒制备0111按处方量分别加入41磷酸奥司他韦、372甘露醇、123山梨糖醇、041二氧化钛和015黄原胶在制粒锅中预混均匀，制粒机桨叶转速150R。

39、PM，切割刀转速3000RPM。采用蠕动泵加入合适量35的乙醇溶液进行制粒，蠕动泵转速50RPM，加液和制粒过程制粒机桨叶转速150RPM，切割刀转速3000RPM；采用18目筛网整粒，整粒机转速1442RPM；采用流化床干燥，进风温度55，物料温度40，进风频率25HZ。采用30目筛网整粒，整粒机转速1442RPM01122辅料颗粒制备0113按处方量分别加入3263甘露醇、1123山梨糖醇、10柠檬酸钠、03一水合柠檬酸、02糖精钠二水合物、053苯甲酸钠和015黄原胶在制粒机中预混，制粒机桨叶转速150RPM，切割刀转速3000RPM；采用蠕动泵加入合适量35的乙醇溶液进行制粒，蠕动泵转。

40、速50RPM，加液和制粒过程制粒机桨叶转速150RPM，切割刀转速3000RPM；采用18目筛网整粒，整粒机转速1442RPM；采用流化床干燥，进风温度40，物料温度40，进风频率2025HZ。再采用30目筛网整粒，整粒机转速1442RPM。01143混合含药颗粒和辅料颗粒0115将上述制备的含药颗粒和辅料颗粒于混合桶中以10RPM的转速混合均匀。0116实施例80117处方0118说明书CN104138355A1412/22页150119制备方法01204含药颗粒制备0121按处方量分别加入41磷酸奥司他韦、362山梨醇、135麦芽糖醇、041二氧化钛和015羟丙基纤维素在制粒锅中预混均匀，。

41、制粒机桨叶转速150RPM，切割刀转速3000RPM。采用蠕动泵加入合适量35的乙醇溶液进行制粒，蠕动泵转速50RPM，加液和制粒过程制粒机桨叶转速150RPM，切割刀转速3000RPM；采用18目筛网整粒，整粒机转速1442RPM；采用流化床干燥，进风温度55，物料温度40，进风频率25HZ。采用30目筛网整粒，整粒机转速1442RPM01225辅料颗粒制备0123按处方量分别加入3163山梨醇、1143麦芽糖醇、13柠檬酸二氢钠、113苯甲酸钠和015麦芽糖醇在制粒机中预混，制粒机桨叶转速150RPM，切割刀转速3000RPM；采用蠕动泵加入合适量35的乙醇溶液进行制粒，蠕动泵转速50RP。

42、M，加液和制粒过程制粒机桨叶转速150RPM，切割刀转速3000RPM；采用18目筛网整粒，整粒机转速1442RPM；采用流化床干燥，进风温度40，物料温度40，进风频率2025HZ。再采用30目筛网整粒，整粒机转速1442RPM。01246混合含药颗粒和辅料颗粒0125将上述制备的含药颗粒和辅料颗粒于混合桶中以10RPM的转速混合均匀。0126实施例90127处方0128说明书CN104138355A1513/22页160129制备方法01307含药颗粒制备0131按处方量分别加入365磷酸奥司他韦、315甘露醇、132山梨糖醇、25二氧化钛和022黄原胶在制粒锅中预混均匀，制粒机桨叶转速1。

43、50RPM，切割刀转速3000RPM。采用蠕动泵加入合适量60的乙醇溶液进行制粒，蠕动泵转速50RPM，加液和制粒过程制粒机桨叶转速150RPM，切割刀转速3000RPM；采用18目筛网整粒，整粒机转速1442RPM；采用流化床干燥，进风温度55，物料温度40，进风频率25HZ。采用30目筛网整粒，整粒机转速1442RPM01328辅料颗粒制备0133按处方量分别加入2295甘露醇、112山梨糖醇、40柠檬酸钠、09一水合柠檬酸、45糖精钠二水合物、12苯甲酸钠和22黄原胶在制粒机中预混，制粒机桨叶转速150RPM，切割刀转速3000RPM；采用蠕动泵加入合适量60的乙醇溶液进行制粒，蠕动泵转。

44、速50RPM，加液和制粒过程制粒机桨叶转速150RPM，切割刀转速3000RPM；采用18目筛网整粒，整粒机转速1442RPM；采用流化床干燥，进风温度40，物料温度40，进风频率2025HZ。再采用30目筛网整粒，整粒机转速1442RPM。01349混合含药颗粒和辅料颗粒0135将上述制备的含药颗粒和辅料颗粒于混合桶中以10RPM的转速混合均匀。0136实施例100137处方0138说明书CN104138355A1614/22页170139制备方法014010含药颗粒制备0141按处方量分别加入38磷酸奥司他韦、3214甘露醇、1226山梨糖醇、14二氧化钛和04黄原胶在制粒锅中预混均匀，制。

45、粒机桨叶转速150RPM，切割刀转速3000RPM。采用蠕动泵加入合适量25的乙醇溶液进行制粒，蠕动泵转速50RPM，加液和制粒过程制粒机桨叶转速150RPM，切割刀转速3000RPM；采用18目筛网整粒，整粒机转速1442RPM；采用流化床干燥，进风温度55，物料温度40，进风频率25HZ。采用30目筛网整粒，整粒机转速1442RPM014211辅料颗粒制备0143按处方量分别加入269甘露醇、1810山梨糖醇、196柠檬酸钠、048一水合柠檬酸、12糖精钠二水合物、046苯甲酸钠和04黄原胶在制粒机中预混，制粒机桨叶转速150RPM，切割刀转速3000RPM；采用蠕动泵加入合适量25的乙醇。

46、溶液进行制粒，蠕动泵转速50RPM，加液和制粒过程制粒机桨叶转速150RPM，切割刀转速3000RPM；采用18目筛网整粒，整粒机转速1442RPM；采用流化床干燥，进风温度40，物料温度40，进风频率2025HZ。再采用30目筛网整粒，整粒机转速1442RPM。014412混合含药颗粒和辅料颗粒0145将上述制备的含药颗粒、辅料颗粒和05水蜜桃香精于混合桶中以10RPM的转速混合均匀。0146实施例110147处方0148说明书CN104138355A1715/22页180149制备方法015013含药颗粒制备0151按处方量分别加入35磷酸奥司他韦、445麦芽糖醇、14二氧化钛和06黄原胶。

47、在制粒锅中预混均匀，制粒机桨叶转速150RPM，切割刀转速3000RPM。采用蠕动泵加入合适量25的乙醇溶液进行制粒，蠕动泵转速50RPM，加液和制粒过程制粒机桨叶转速150RPM，切割刀转速3000RPM；采用18目筛网整粒，整粒机转速1442RPM；采用流化床干燥，进风温度55，物料温度40，进风频率25HZ。采用30目筛网整粒，整粒机转速1442RPM015214辅料颗粒制备0153按处方量分别加入450麦芽糖醇、244乳酸钠、12糖精、046对羟基苯甲酸甲酯和04黄原胶在制粒机中预混，制粒机桨叶转速150RPM，切割刀转速3000RPM；采用蠕动泵加入合适量25的乙醇溶液进行制粒，蠕动泵转速50RPM，加液和制粒过程制粒机桨叶转速150RPM，切割刀转速3000RPM；采用18目筛网整粒，整粒机转速1442RPM；采用流化床干燥，进风温度40，物料温度40，进风频率2025HZ。再采用30目筛网整粒，整粒机转速1442RPM。015415混合含药颗粒和辅料颗粒0155将上述制备的含药颗粒、辅料颗粒和05苹果香精于混合桶中以10RPM的转。