旋光二氢吲哚-2-羧酸或其衍生物的制备方法 本发明涉及旋光N-酰基-二氢吲哚-2-羧酸的制备方法，其中用旋光拆解剂与N-酰基-二氢吲哚-2-羧酸的对映体混合物接触，由得到的非对映异构的盐分离出旋光N-酰基二氢吲哚-2-羧酸。
这种方法公开于JP-A-61030572中，其中使用N-异丙基-苯基丙氨醇作为拆解剂。
该已知方法的缺点是需要进行重结晶以使对映体过量(e.e)超过95％(95.4％)。
本发明提供了一种方法，它没有上述缺点。
根据本发明，它是通过使用如下式1化合物作为拆解剂而实现的：
其中R1代表一个(1-20C)的烷基，R2为(4-20C)的(杂)芳基，或者R1和R2与它们连接的C原子一起形成一个与(4-20C)的(杂)芳基稠合的5-8个碳原子的环烷基。
已经发现，使用本发明的拆解剂可以以高产率制备出对映体过量高的旋光二氢吲哚-2-羧酸。
合适的拆解剂的实例是式(1)化合物，其中R1代表有1-20个C原子的烷基，它可以被例如一个或多个硝基、巯基、羟基、烷基、芳基、烷氧基、烷氨基、硫基或卤素取代，R2代表一个(杂)芳基，例如取代或末取代的苯基、萘基、吡啶基或嘧啶基，它可以被例如一个或多个氨基、硝基、巯基、羟基、烷基、芳基、烷氧基、烷氨基、硫基或卤素取代，或者R1和R2与它们所连接的C原子一起形成一个与(杂)芳基稠合的环烷基，它可以被例如一个或多个氨基、硝基、巯基、羟基、烷基、芳基、烷氧基、烷氨基、硫基或卤素取代。优选R2代表取代或末取代的苯基，R1代表羟烷基，或者R1和R2与它们所连接的C原子一起形成一个与(杂)芳基稠合地环烷基，例如(1R,2R)或(1S,2S)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇或(1R,2R)或(1S,2S)-1-苯基-2-氨基-1,3-丙二醇。
不同化学组成的拆解剂的混合物，例如(1R,2R)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇和(1S,2S)-1-苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的混合物，也很适合作为拆解剂使用。在旋光拆解剂混合物中使用的拆解剂优选各自以旋光形式存在于混合物中。
N-酰基-二氢吲哚-2-羧酸中的酰基可以是例如基团R-C(O)-，其中R是烷基、烷氧基、芳基或芳氧基，例如带有10个碳原子；优选R是甲基。
进行拆解的温度优选在20至150℃之间，特别是50-100℃。进行拆解的压力不很重要。自实用角度考虑，拆解优选在常压下进行。
可用于拆解的合适的溶剂的实例是水，醇尤其是甲醇、乙醇、异丙醇。优选用醇作为溶剂(可任选与水混合)，如乙醇，或醇的混合物(可任选与水混合)，如甲醇/乙醇混合物。也可以由浆体开始进行拆解。溶剂的数量、温度和旋光拆解剂的当量数最好是选择或使溶剂、旋光拆解剂和将要拆解的对映体混合物构成的混合物(恰好)的溶液状态。为实现更好的可重复的结晶，最好是加入拆解剂与所需的N-酰基-二氢吲哚-2-羧酸对映体的盐作为晶种，这样通常能得到晶体大小分布更好的非对映异构的盐。
使用的拆解剂的数量优选大于按对映体混合物中存在的所需对映体数量计算出的1倍当量。当起始混合物是外消旋混合物时，使用的拆解剂的数量优选为按要拆解的对映体混合物总量计算出的0.5-1当量，尤其是0.55-0.70当量，特别是0.65-0.7当量。拆解剂的对映体纯度优选尽可能高，尤其是高于90％，特别是高于95％。
如果需要，原则上可以回收拆解剂并重新使用，例如通过萃取或结晶。
旋光N-酰基-二氢吲哚-2-羧酸随后可以由非对映异构的盐按照通常已知的方法经过脱盐得到，例如用酸处理，如用无机酸，特别是盐酸水溶液或硫酸。温度可选择为例如20-100℃，优选60-70℃，随后可通过冷却回收旋光性N-酰基-二氢吲哚-2-羧酸。
这种旋光N-酰基-二氢吲哚-2-羧酸随后可通过脱酰作用，例如借助酸或碱，转化成旋光性二氢吲哚-2-羧酸。如果需要，脱盐与脱酰作用可以一步完成，即，不必分离中间产物。
如果需要，在自母液中回收之后，可以将N-酰基-二氢吲哚-2-羧酸的不想要的对映体按照例如JP-A-61083159和JP-A-02225463中所述进行外消旋作用。
对映体的外消旋混合物很适合利用2-苯腙基丙酸(衍生物)，例如游离酸或酯，尤其是烷基酯或芳基酯，特别是乙酯，通过费歇尔吲哚环化法制备；可任选地水解成游离酸；吲哚-2-羧酸(衍生物)经N-酰基化和还原，生成相应的二氢吲哚-2-羧酸(衍生物)。这些步骤的次序并不特别重要。在费歇尔吲哚环化反应中优选从乙酯开始，然后将酯水解生成游离酸，再将酸酰化成N-酰基-吲哚-2-羧酸，最后将N-酰基-吲哚-2-羧酸还原成相应的N-酰基-二氢吲哚-2-羧酸。因此，本发明还涉及由2-苯腙基丙酸(衍生物)制备旋光二氢吲哚-2-羧酸(衍生物)的方法。已经发现，用这种方法可以以高效率制备对映体过量高的旋光二氢吲哚-2-羧酸。(s)-二氢吲哚-2-羧酸是制备培哚普利(Perindopril)的中间体。
费歇尔吲哚环化反应在酸催化剂存在下进行，例如无机酸，特别是HBr；磺酸，特别是甲磺酸和对甲苯磺酸；BF3O(ET)2；金属卤化物，特别是ZnCl2。
最好是，由苯肼和丙酮酸或丙酮酸酯通过在合适的有机溶剂(例如冰乙酸、苯、甲苯)中缩合来制备2-苯腙基丙酸(衍生物)，形成的水通过(共沸)蒸馏除去。但是，也可以将2-苯腙基丙酸(衍生物)分离，随后将得到的腙用于费歇尔吲哚环化反应。
费歇尔吲哚环化反应的反应介质优选尽可能地是无水的，因为水会产生不良的副反应，特别是2-苯腙基丙酸(衍生物)的水解。
考虑到2-苯腙基丙酸(衍生物)的稳定性、费歇尔吲哚环化反应期间中间体和产物在非极性溶剂(例如芳烃，特别是苯和甲苯)中的溶解度，以及丙酮酸酯的可得到性，作为2-苯腙基丙酸的衍生物优选使用乙酯。
2-苯腙基丙酸(衍生物)的几何构型(顺/反)对于费歇尔吲哚环化反应的产率影响很小，因为在反应条件下由于酸催化剂的作用会发生异构化作用。
合适的溶剂有例如羧酸，特别是乙酸；芳烃，特别是苯、甲苯、二甲苯或其混合物；或醇，特别是与所用的酯相对应的醇，例如在使用乙酯时的乙醇。
为了安全和避免不良的氧化反应，优选使用氮气氛。
费歇尔吲哚环化反应的反应温度优选为15-140℃，特别是15-50℃最好是20-35℃，这是综合考虑了反应物/产物的稳定性、选择性和费歇尔吲哚环化反应的速度的结果。
使用的酸催化剂的数量优选为1-1.5当量，优选是1-1.3当量。最低需要是1当量，因为与所形成的NH3形成盐会使催化剂失活。
为了防止吲哚-2-羧酸衍生物与丙酮酸(衍生物)在吲哚环的自由的3-位上发生后继反应，在原位制备2-苯腙基丙酸(衍生物)的情况下，优选使用相对于丙酮酸(衍生物)略有过量的苯肼。
吲哚-2-羧酸酯与水的水解优选在碱存在下进行，特别是在氢氧化钠或氢氧化钾存在下进行，或者，当在两相体系中进行水解时，借助于相转移催化剂，例如溴化四丁铵和碱，特别是上述的碱。如果需要，可以在费歇尔吲哚环化反应的后处理之后，对末分离的吲哚-2-羧酸酯进行水解。
吲哚-2-羧酸(衍生物)或二氢吲哚-2-羧酸(衍生物)用合适的酰化剂进行酰化优选在碱性有机环境中进行。如果需要，可以使用酰化催化剂，例如吡啶或4-二甲基氨基吡啶。可以作为酰化剂使用的有例如酰基氯(特别是乙酰氯和三氟乙酰氯)、酸酐(特别是乙酸酐)和烷氧基羰基氯(尤其是叔丁氧羰基氯)。酰化反应中可以使用的合适的碱有例如羧酸盐(特别是乙酸钠和乙酸钾)、胺(特别是三乙胺)、氢氧化物(特别是与相转移催化剂一起用的氢氧化钠)。作为溶剂，可以使用普通溶剂，例如二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、乙酸甲酯、乙酸叔丁酯、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸酐和丙酮。
进行酰化反应的温度优选在-5℃和所选用的溶剂的回流温度之间，特别是0-25℃，最好是0-5℃。
碱的用量优选为按照需酰化的化合物数量计算出的1-2倍当量，特别是1.25-1.8当量。优选依次加入溶剂、碱和催化剂，随后是吲哚-2-羧酸(衍生物)，最后加入酰化剂。
由吲哚-2-羧酸开始，优选使用丙酮、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶和乙酸酐的混合物。
将任选酰化的吲哚化合物还原成相应的二氢吲哚化合物，可以通过例如化学还原法、催化氢化或转移氢化来进行。优选借助H2和贵金属催化剂，由N-酰基吲哚-2-羧酸进行催化氢化。
作为催化剂，已知的氢化催化剂是适用的，例如以金属为基础的催化剂，如Pd、Pt、Ru、Rh或Ni，特别是承载在载体(例如碳)上的这类催化剂。催化剂中金属的数量并非关键，在已知的催化剂中按载体的量计算，此数量常为5-20％(重量)金属。
氢化反应优选在50-100℃的温度下进行，尤其是50-85℃。所用的压力可以在很宽的范围内变化，优选为0.1-10MPa。
作为溶剂，可以使用例如酯类(尤其是乙酸乙酯)、羧酸(尤其是冰乙酸)和低级烷基(1-4C)醇类(尤其是异丙醇、乙醇、甲醇和正丙醇)。
现在将根据以下实施例来说明本发明，但并非是对它的限制。
实施例Ⅰ
费歇尔吲哚环化生成吲哚-2-羧酸乙酯
将59g丙酮酸乙酯在500ml甲苯中的溶液加热回流，期间加入55g苯肼。利用Dean-Stark装置蒸出约8ml水。冷却后在15-20℃下于1小时内引入52.5gHBr气，随后在15℃下搅拌1小时。加入150ml水并加热至55℃。分离出水相后，有机相再用50℃的150ml水萃取。从有机相中蒸出250ml甲苯，将有机相冷却到20℃。加入400ml异十二烷，滤出形成的固体，用30ml异十二烷洗三次，干燥后得到71.5g吲哚-2-羧酸乙酯，相当于产率为75.7％。纯度95.5％w/w(HPLC)。
实施例Ⅱ
费歇尔吲哚环化生成吲哚-2-羧酸。
将7ml丙酮酸在40-55℃下加到10ml苯肼在100ml冰乙酸中的溶液里。冷却到0℃后，滤出已结晶的腙并用冰乙酸洗。得到14.3g黄色的2-苯腙基丙酸，相当于产率为80％。向1.78g该腙在50ml冰乙酸中的溶液里加入1.75ml 33％的HBr冰乙酸溶液，随后在40℃下搅拌2小时。用旋转蒸发代将反应混合物蒸发，残余物溶在NaOH水溶液中。中和至pH=2之后，滤出所形成的沉淀，用水洗，得到0.85g吲哚-2-羧酸，相当于产率为53％。
实施例Ⅲ
水解成吲哚-2-羧酸
将189g吲哚-2-羧酸乙酯、750ml水和88g 50％NaOH的混合物加热回流，此时所有物质均溶解。在搅拌15分钟后，冷却至50℃，慢慢加入125g 33％盐酸水溶液至pH2。冷却至15℃后，滤出固体，用水洗，空气干燥。这得到159.1g吲哚-2-羧酸，相当于产率为98.8％。纯度99.6％w/w(用氢氧化钠滴定)。熔点204.5-205.5℃。
实施例Ⅳ
酰化成N-乙酰基吲哚-2-羧酸
在40-50℃下将64.4g吲哚-2-羧酸加到0.48g 4-二甲基氨基吡啶和70ml三乙胺在100ml丙酮中的溶液里，随后在45℃下搅拌15分钟。冷却到20℃后，在20-25℃下加入42ml乙酸酐，接着搅拌45分钟。将得到的混合物倒入52ml 33％盐酸水溶液、100g冰和160ml水的混合物中，在15℃下搅拌1小时。滤出固体，用冰水洗后干燥。得到74.7g N-乙酰基吲哚-2-羧酸，相当于产率为92.6％。
实施例Ⅴ
氢化生成N-乙酰基二氢吲哚-2-羧酸
将60g N-乙酰基吲哚-2-羧酸、360ml冰乙酸和3g 10％Pa/C的混合物加热至75℃，随后通入氮气30分钟。引入氢气，直至不再吸收氢为止(5.5小时之后)。经硅藻土滤除Pd/C。将滤液蒸发至约60g残余物，加入300ml乙酸叔丁酯并回流加热。冷却到10℃后，滤出固体，用乙酸叔丁酯洗，空气干燥。得到54g N-乙酰基二氢吲哚-2-羧酸，相当于产率87.8％。
实施例Ⅵ
用(+)(1S,2S)-1-苯基-2-氨基-1,3-丙二醇拆解N-乙酰基二氢吲哚-2-羧酸
在加热至60℃和机械搅拌下，将100g N-乙酰基二氢吲哚-2-羧酸(纯度96.5％)溶在835ml含有90％乙醇(EtOH)、5％水和5％甲醇(MeOH)的混合物中。在60℃于30分钟内分批加入54.5g/0.69当量(1S,2S)-1-苯基-2-氨基-1,3-丙二醇([α]20D=+25.7°(c=1,MeOH))。最终发生盐的自发结晶。在60-66℃下再搅拌30分钟之后，冷却到15℃，接着再搅拌30分钟。在经过P4玻璃过滤器过滤后，用120ml乙醇洗三次。空气干燥之后，得到68.9g灰白色的(s)-N-乙酰基二氢吲哚-2-羧酸-(1S,2S)-1-苯基-2-氨基-1,3-丙二醇盐，相当于产率37.8％。对映体过量=96.3％(手性HPLC)。
实施例Ⅶ
用(-)(1R,2R)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇拆解N-乙酰基二氢吲哚-2-羧酸
在加热至76℃和机械搅拌下，将200g N-乙酰基二氢吲哚-2-羧酸(纯度96.5％)溶在1760ml含90％EtOH、5％水和5％MeOH的混合物中。在73-76℃下于30分钟内分批加入138g/0.69当量(1R,2R)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇(99.5％化学纯，[α]20D=-28.5°(c=0.4,1NHCl))。冷却到70℃后，加1克S-盐作为晶种，随后在3.5小时内冷却到15℃，继续搅拌。在经过P4玻璃过滤器过滤后，用200ml乙醇洗3次。空气干燥之后，得到158.1g黄色的(s)-N-乙酰基二氢吲哚-2-羧酸-(1R,2R)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇盐，相当于产率为40.3％。对映体过量=99.0％(手性HPLC)。
实施例Ⅷ
用(-)(1R,2R)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇在无水乙醇中拆解N-乙酰基二氢吲哚-2-羧酸
在加热至70℃和机械搅拌下，将25g N-乙酰基二氢吲哚-2-羧酸(纯度96.5％)溶在300ml无水乙醇中。在66-70℃下于30分钟内分批加入17.25g/0.69当量(1R,2R)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇(99.5％化学纯，[α]20D=-28.5°(c=0.4,1NHCl))。发生自发结晶。在69-70℃下再搅拌30分钟后，在2.5小时内冷却至18℃，随后再搅拌30分钟。经P4玻璃过滤器过滤后，用30ml乙醇洗3次。空气干燥之后，得到20.7g黄色的(s)-N-乙酰基二氢吲哚-2-羧酸-(1R,2R)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇盐，相当于产率为42.0％。对映体过量=95.9％(手性HPLC)。
实施例Ⅸ
用(+)-(1S,2R)-降麻黄碱((+)-(1S,2R)-1-苯基-2-氨基-1-丙醇)拆解N-乙酰基二氢吲哚-2-羧酸
在加热至78℃和机械搅拌下，将2.05g N-乙酰基二氢吲哚-2-羧酸(纯度99％)溶在8.5ml含90％乙醇、5％水和5％甲醇的混合物中。在78℃下一次加入1.51g/l当量(+)-(1S,2R)-降麻黄碱([α]20D=+40°(c=7,1N HCl))，随后用1ml含90％乙醇、5％水和5％甲醇的混合物冲洗。所得的溶液在1小时内冷却到37℃，加入约5ml的R盐，此后慢慢开始结晶。将浆体进一步冷却到22℃。经玻璃过滤器过滤后，用5ml含90％乙醇、5％水和5％甲醇的混合物洗2次，在40℃下干燥，得到0.82g白色的(R)-N-乙酰基二氢吲哚-2-羧酸-(1S,2R)-降麻黄碱盐(多半是甲醇溶剂化物)。(R)-N-乙酰基二氢吲哚-2-羧酸的含量为51.8％重量(HPLC)，相当于产率为20.9％。对映体过量=95.5％(手性HPLC)。
实施例Ⅹ
脱盐形成(S)-N-乙酰基二氢吲哚-2-羧酸
将1.835kg干燥的(S)-N-乙酰基二氢吲哚-2-羧酸-(1R,2R)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇盐分批加到2.64L 2N盐酸水溶液(1.13当量HCl)中，同时加热至60℃，随后在60-70℃下搅拌30分钟。冷却到20℃之后，经FIBA过滤，用2×0.7L水洗，干燥，得到871g白色的(S)-N-乙酰基二氢吲哚-2-羧酸，相当于产率为96.5％。对映体过量=99.9％(手性HPLC)。
实施例Ⅺ
(S)-N-乙酰基二氢吲哚-2-羧酸经脱酰化形成(S)-二氢吲哚-2-羧酸
在20-70℃加热下，将712.3g湿的(S)-N-乙酰基二氢吲哚-2-羧酸(443克干重)分批加到958ml 5N盐酸水溶液中，随后用100ml水冲洗。将该浆体加热至约103℃(回流)并回流45分钟。冷却至70℃后，用Norit将溶液脱色。过滤后在20-25℃下用50％NaOH水溶液将滤液的PH调节至4。滤出晶体，用3×400和3×350ml水洗。干燥后得到306.2g白色的(S)-二氢吲哚-2-羧酸，相当于产率为87％。对映体过量＞99.9％(手性HPLC)含量=99.4％w/w(用氢氧化钠滴定)。[α]20D=-117.2°(c=1,2NHCl))。