杂芳族羧酸芳基酰胺的制备方法 本发明涉及杂芳族羧酸芳基酰胺的制备方法，该方法是在催化剂和碱的存在下使杂芳族卤化物与一氧化碳和芳族胺反应。本发明还涉及用作按本发明方法制备芳基酰胺的原料的一种新颖的卤代吡啶。
可按本发明制备的酰胺具有如下通式：式中：
A1是氮或CR1，
A2是氮或CR2，
A3是氮或CR3，
A4是氮或CR4，
A5是氮或CR5，
前提是A1至A5中至少一个环原子是氮，而且两个氮原子不直接相连接；
如有，R1至R5是相互独立的，且为氢、C1-4烷基或芳基，但取代基R1至R5中有一个是通式为-OR的基团，其中R是任意取代的芳基或杂芳基；
R6是氢或C1-4烷基；以及
R7是任意取代的芳基或杂芳基。
上述酰胺尤其包括吡啶羧酸、嘧啶羧酸、吡嗪羧酸、1，3，5-三嗪羧酸的芳基酰胺。
这种结构的许多化合物，特别是取代基R1至R5中有一个是与环上氮原子相邻的芳氧基(-OR)的化合物是重要的除草剂(WO-A94/27974，EP-A0053011，EP-A0447004)。这些已知化合物的合成通常是以相应的羧酸或羧酸衍生物(酰氯、酯、腈)为基础的，虽然这些化合物一般是难于得到和代价高的。
因此，本发明的目的是提供一种以更易得的离析物(educts)为基础地替代方法。
根据本发明，可用权利要求1所述的方法来实现这个目的。现已发现，当将钯与通式IV表示的三苯膦的配合物用作催化剂时，在碱存在下，用通式II表示的卤化物，与一氧化碳和用通式III表示的伯胺或仲胺反应，产生所需产物(I)，产率好到几乎定量，式中A1至A5与上述定义相同，X是氯、溴或碘，
R6-NH-R7 III式中R6和R7与上述定义相同，式中R8至R10互相独立地是C1-4烷基、C1-4烷氧基或氟。
现已证明，苯基的4-位(对位)上有取代基R8-R10是本发明的一个必要特征。如未取代的三苯膦一样，相应的邻位取代和间位取代的化合物得到相当差的产率，或者根本没有得到产物。
这里和下文，C1-4烷基可理解为具有高达4个碳原子的任何直链或支链的伯、仲或叔烷基。这里和下文，芳基和杂芳基可理解为单环或多环体系，如苯基、萘基、联苯基、蒽基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻吩基(thiophenyl)、吡啶基、吲哚基或喹啉基。它们可带有一个或多个相同或不同的取代基，如甲基之类的低级烷基、三氟甲基之类的卤代基、甲氧基之类的低级烷氧基或低级烷硫基(alkanesulphanyl)或链烷基磺酰基(如甲硫基或乙磺酰基)。取代的苯基可具体地理解为(对)氟苯基、(对)甲氧基苯基、(对)甲苯基或(对)三氟甲基苯基之类的基团。
用作原料的卤化物(II)或者是已知的化合物，或者可按制备已知化合物的类似方法进行制备。例如，许多这类化合物公布在US-A 4254125和EP-A 0001187中。化合物2-氯-6-[1-甲基-3-三氟甲基吡唑-5-氧基]吡啶是新颖的，也构成本发明的一个主题。
本发明方法很适于制备A2是氮且与其余环原子形成吡啶环的酰胺(I)。
特别优选的酰胺(I)是R1是通式为-OR基团的酰胺，其中R与上述定义相同。
其它优选的酰胺(I)是A1为氮且与其余环原子形成吡啶环的酰胺，A1和A5为氮且与其余环原子形成嘧啶环的酰胺，A1和A4为氮且与其余环原子形成吡嗪环的酰胺以及A1、A3和A5为氮且与其余环原子形成1，3，5-三嗪环的酰胺。
在上述四种酰胺中，特别优选的酰胺是R2为-OR基的酰胺，R与上述定义相同。
其它优选的酰胺(I)是R为任意取代的苯基的酰胺。这特别适用于上述具有吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或1，3，5-三嗪环的酰胺，其中的R1或R2为-OR基。
其它优选的酰胺是R6为氢和R7为任意取代的苯基的酰胺。
优选的的卤化物(II)是氯化物(X＝Cl)。
特别优选的三苯膦(IV)是R8至R10相同且为C1-4烷氧基的三苯膦。
最优选的是R8至R10为甲氧基的三苯膦。
催化活性的钯膦配合物最好用如下方法现场制备，即使细分散的元素钯(如活性炭上的钯(II))、Pd(II)盐(如氯化钯或乙酸钯)或合适的Pd(II)配合物(如二氯双三苯膦合钯)与膦反应。特别优选的钯原料是乙酸钯(II)。钯的用量宜为0.02-0.2摩尔％Pd(II)或0.5-2摩尔％ Pd(0)，各以卤化物(II)为基准。较好使用过量的膦(以Pd为基准)，优选的用量为0.2-5摩尔％，也以卤化物(II)为基准。
所用的溶剂可以是相对非极性的(如甲苯或二甲苯)或极性的(如乙腈、四氢呋喃或N，N-二甲基乙酰胺)。
所用的碱较好是较弱的碱。它不需要溶解在所用的溶剂中。合适碱的例子是碳酸钠或碳酸钾之类的碳酸盐、或乙酸钠之类的乙酸盐。用乙酸钠获得了特别好的结果。
反应温度宜为80-250℃。
一氧化碳的压力宜为1-50巴。
卤化物(II)最好通过通式V表示的二卤化物与通式VI表示的芳族羟基化合物或杂芳族羟基化合物的反应制备式中X是氯、溴或碘，A1至A5与上述定义相同，前提是与环氮原子相邻的碳原子上的基团R1至R5中有一个为Z，Z是氯、溴或碘，其余的基团R1至R5(如有)与权利要求1中的定义相同，
R-OH VI式中R与权利要求中的定义相同。
如下的实施例说明如何实施本发明的方法。实施例12-氯-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶
将17.45克(690毫摩尔)氢化钠(95％)悬浮在420毫升的N，N-二甲基乙酰胺。15℃时滴加106.7(658毫摩尔)3-(三氟甲基)苯酚，历时2小时。在氮气保护下，将所得的酚盐溶液滴加到162.4克(1.097摩尔)2，6-二氯吡啶在330毫升N，N-二甲基乙酰胺中的溶液，历时2.5小时。加热至90℃。再反应3小时后，将混合物冷却至室温。过滤掉沉淀出的氯化钠，并浓缩滤液。残余物用甲苯和0.1N盐酸萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后浓缩。真空蒸馏油状残余物(约200克)。
产量：151.5克(84％)无色油，含量(GC)：99.8％。
nD20＝1.5267
MS；m/z：273/275；238；39
1H NMR(CDCl3)：(＝6.84(d，J＝7.8Hz，1H)；7.07(d，J＝7.8Hz，1H)；7.35(m，1H)；7.42(m.1H)；7.45-7.52(m，2H)；7.65(t，J＝7.8Hz，1H)。
13C NMR(CDCl3)：(＝109.8(CH)；118.6(CH)；119.24(CH)；121.67(CH)；123.74(CF3)；124.50(CH)；130.24(CH)；132.21(CCF3)；141.77(CH)；149.12(C)；153.89(C)；162.28(C)。
实施例2
3-氯-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶
在氮气氛下用戊烷洗涤7.68克氢化钠分散体(矿物油中约50％)，然后加入100毫升的N，N-二甲基乙酰胺。室温下滴加21.92克(135毫摩尔)3-(三氟甲基)苯酚，历时30分钟。在氮气保护下，将所得的酚盐溶液滴加到20.1克(136毫摩尔)2，3-二氯吡啶在80毫升N，N-二甲基乙酰胺中的溶液，历时2小时，加热至90℃。再反应3小时后，将混合物冷却至室温。过滤掉沉淀出的氯化钠，并浓缩滤液。残余物用甲苯和0.1N盐酸萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后浓缩。真空蒸馏油状残余物(约200克)。
产量：24.75克(67％)无色油，含量(GC)：99.7％。
沸点18毫巴＝145-148℃
nD20＝1.5282
MS；m/z：273/275
1H NMR(CDCl3)：(＝6.99(m，1H)；7.36(d，1H)；7.45-7.53(m，3H)；7.77(d，1H)；8.02(d，2H)。
13C NMR(CDCl3)：(＝118.66(CH)；119.44(C)；119.98(CH)；121.75(CH)；123.78(CF3)；124.94(CH)；130.13(CH)；132.16(CCF3)；139.65(CH)；145.20(CH)；153.88(C)；158.51(C)。
实施例3
N-(4-氟苯基)-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]-吡啶-2-羧酰胺
室温下将10.26克(37.5毫摩尔)2-氯-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶(含量：99.5％，实施例1中制得)、6.25克(56.2毫摩尔)4-氟苯胺、4.37克(41.3毫摩尔)碳酸钠、26.3毫克(37.5微摩尔)二氯双(三苯膦)合钯(II)和0.40克(1.125毫摩尔)三(4-甲氧基苯基)膦(IV，R8＝R9＝R10＝甲氧基)加入高压釜中的37.5毫升二甲苯中。用惰性气体吹扫高压釜。然后施加压力为5巴的一氧化碳，将混合物加热到150℃。CO压力升高至18巴，混合物在150℃搅拌21小时。冷却至室温和降压后，向反应混合物中加入50毫升二甲苯和50毫升水，过滤该反应混合物。水相用25毫升二甲苯萃取，用30毫升的水洗涤合并后的有机相。用气相色谱在二甲苯相中既没有测到未转化的离析物，又没有测得副产物。蒸掉溶剂后，得到粗产物黄色固体15.83克。
用甲基环己烷重结晶，提纯粗产物。
产量：12.13克(86％)淡米黄色固体
熔点：103-104.5℃
MS；m/z：376(M+)，238
1H NMR(CDCl3)：(＝6.99-7.04(m，2H)；7.17(d，J＝8.4Hz，1H)；7.40(m，1H)；7.46-7.51(m，2H)；7.55-7.63(m，3H)；7.93(t，J＝7,8Hz，1H)；8.03(d，J＝7.8，1H)；9.24(br.m，1H)。
实施例4
N-(4-氟苯基)-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]-吡啶-2-羧酰胺
除了用等摩尔量的乙酸钯(II)代替二氯双(三苯膦)钯(II)以外，操作步骤与实施例3相同。CO压力为19巴。这样得到15.77克粗产物，重结晶后得到11.82克(83.8)无色固体。
熔点：104-105℃
实施例5
N-(4-氟苯基)-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]-吡啶-2-羧酰胺
除了用等摩尔量的三(4-甲基苯基)膦(IV，R8＝R9＝R10＝甲基)代替三(4-甲氧基苯基)膦以外，操作步骤与实施例3相同。CO压力为20巴。反应时间为21小时。用气相色谱分析溶解在二甲苯相中的产物组分。发现有94.1％标题化合物和5.9％离析物。
实施例6
N-(4-氟苯基)-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]-吡啶-2-羧酰胺
除了用等摩尔量的三(4-氟苯基)膦(IV，R8＝R9＝R10＝氟)代替三(4-甲氧基苯基)膦以外，操作步骤与实施例3相同。CO压力为19巴。反应时间为21小时。用气相色谱分析溶解在二甲苯相中的产物组分。发现有90.8％标题化合物和9.2％离析物。
实施例7
2-氯-6-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-5-氧基]吡啶
将1.8克(71毫摩尔)氢化钠(95％)悬浮在25毫升N，N-二甲基乙酰胺。22℃时滴加入溶解于40毫升N，N-二甲基乙酰胺中的12.46克(67毫摩尔)1-甲基-5-羟基-3-(三氟甲基)吡唑溶液(J.Heterocycl.Chem.1990，27，243)，历时1小时。在氮气氛下将所得的溶液滴加到溶解于37.5毫升N，N-二甲基乙酰胺中的18.5克(125毫摩尔)2，6-二氯吡啶溶液中，历时3小时，加热到135℃。再反应5小时后，将混合物冷却至室温，过滤掉沉淀出的氯化钠，浓缩滤液。残余物用甲苯和水萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后浓缩。真空蒸馏固体残余物。25毫巴和175℃时蒸出标题化合物。这样得到12.5克黄色固体粗产物(纯度为96％，GC)。粗产物用二异丙醚重结晶提纯。
产量：11.55克(62％)无色晶体，含量(GC)：99.9％
熔点：56-58℃
MS；m/z：277/279
1H NMR(CDCl3)：(＝3.80(s.3H)；6.40(s，1H)；6.96(d，J＝8.2Hz，1H)；7.18(d，J＝8.2Hz，1H)；7.74(t，J＝8.2Hz，1H)。
实施例8
N-(4-氟苯基)-6-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-5-氧基]吡啶-2-羧酰胺 操作步骤与实施例4相同。由溶解于12.5毫升二甲苯中的3.47克(12.5毫摩尔)2-氯-6-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-5-氧基]吡啶、2.08克(18.7毫摩尔)4-氟苯胺、1.46克(13.8毫摩尔)碳酸钠、5.6毫克(25微摩尔)乙酸钯(II)和0.13克(375微摩尔)三(4-甲氧基苯基)膦在150℃和19巴CO压力下反应21小时后，制得4.92克淡黄色固体粗产物(GC：完全转化)。粗产物用甲基环己烷重结晶提纯。
产量：3.97克(84.4％)淡米黄色晶体
熔点：138-139℃
1H NMR(CDCl3)：(＝3.85(s，3H)；6.41(s，1H)；7.06(m，2H)；7.29(d，J＝8.1Hz，1H)；7.59(m，2H)；8.05(t，J＝8.1Hz，1H)；8.14(d，J＝8.1Hz，1H)；9.28(bs，1H)。
对比例1
除用等摩尔量的三苯膦代替三(4-甲氧基苯)膦以外，操作步骤与实施例3相似。在15巴一氧化碳压力下反应15.5小时后，用气相色谱分析溶解在二甲苯中的产物组分。发现仅含43.2％所需的产物和56.8％未转化的离析物。
对比例2
除用等摩尔量的三正丁基膦代替三(4-甲氧基苯)膦以外，操作步骤与实施例3相似。在14巴一氧化碳压力下反应15小时后，用气相色谱分析溶解在二甲苯中的产物组分。发现仅含痕量的(0.4％)所需的产物和96.8％未转化的离析物。
对比例3
除用等摩尔量的三(3-甲氧基苯)膦代替三(4-甲氧基苯)膦以外，操作步骤与实施例3相似。在19巴一氧化碳压力下反应21小时后，用气相色谱分析溶解在二甲苯中的产物组分。发现仅含53.3％所需的产物和46.7％未转化的离析物。
对比例4
除用等摩尔量的三(2-甲氧基苯)膦代替三(4-甲氧基苯)膦以外，操作步骤与实施例3相似。在19巴一氧化碳压力下反应21小时后，用气相色谱分析溶解在二甲苯中的产物组分。发现仅含未转化的离析物，根本没有发现产物。
对比例5
除用等摩尔量的三(4-氯苯)膦代替三(4-甲氧基苯)膦以外，操作步骤与实施例3相似。在20巴一氧化碳压力下反应21小时后，用气相色谱分析溶解在二甲苯中的产物组分。发现仅含26.3％所需的产物和73.7％未转化的离析物。