新的取代2，2-二甲基-ω-苯氧链烷酸 及酯，其制备方法及含有它们的药物组合物 本发明涉及新的带取代基的2，2-二甲基-ω-苯氧链烷酸及酯，其制备方法和含有它们的药物组合物。
更确切地说，它涉及如通式I所示的2，2-二甲基-ω-苯氧链烷酸及酯：
其中：
X代表一个氧原子、一个硫原子或一个单键；
A代表一个单键，或一个含有1至9个碳原子，且可选择性的含有一个双键或一个氧原子的直链或支链烃基；
B代表一个含有1至9个碳原子的直链或支链烃基；
R代表一个氢原子，或一个含有1至6个碳原子的，可选择性的被一或两个羟基取代的直链或支链烷基；
R1和R3-各自同时代表一个氢原子，或
-除X代表一个单键的情况以外，共同形成一个(CH2)n桥，其中n值为1或2，或者
-R1代表-一个甲基，或
-一个单键，当基团A为一烃基时，与之形成
一个双键，
-在上述各种情况中，R3同时代表一个氢原子；
R2和R6相同或不同，各自代表一个氢原子或一个甲基；
R4和R5相同或不同。各自代表一个含有1至6个碳原子的直链或支链烷基；
R7代表一个氢原子或一个不稳定保护基，例如CH3CO-，C2H5OCH2-或苄基；以及
Z代表一个氢或卤素原子或一个含有1至5个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基。
通式I的某些化合物包含一个或多个手性原子，因此可存在对映体或非对映异构体的形式，这也是本发明的组成部分。
另一方面，包含有双键的通式I化合物可以E或Z的形式存在，这两种形式均为本发明的组成部分。
另外，其中R代表一个氢原子的通式I的化合物则可与药学上可接受地碱转化为加成盐，此类盐变包含于本发明。
与本发明最接近的现有技术见于美国专利说明书第4752616号，它涉及，尤其是，如下式所示的硫代烷基苯基链烷酸及酯：
其中
Ar代表，尤其是，一个选择性取代的苯基；
A1是如下式的基团
(T1和T2为氢或短链烷基)；
m为0，1，2或3；
p为从1到5的整数；
q为0，1，2或3；
r为0，1或2；而
R1为氢，短链烷基或一个碱金属。
该化合物为抗血栓形成，止咳平喘及血管扩张剂。
本发明的化合物与如上文定义的已知现有技术的化合物在其化学结构和药理及治疗作用上均不相同，它的药理、治疗活性源于其在人类LDLS(低密度脂蛋白)方面所表现的抗氧化作用和其降血脂作用。
本发明也涉及通式I的化合物的制备方法，其特征在于：
a)如通式IIa的化合物
其中：
R4，R5，R6和R7如上文所定义，而
R’3代表一个氢原子，
与如通式IIIa的化合物反应：
其中：
A，B，R2和Z如上文所定义；
R’1代表一个氢原子或一个甲基；
Alk代表一个含有1至6个碳原子的直链或支链烷基，而
Y代表一个氯或溴原子；
以获得如通式Ia1所示的化合物：
其中： R’1，R2，R’3，R4，R5，R6，R7，A，Z，B和Alk如上文所定义，
该化合物Ia1依据R7的性质，通过皂化，水解或氢化一系列方法转化为如通式Ia2的化合物。
其中R’1，R2，R’3，R4，R5，R6，R7，A，Z，B和R如上文所定义；
b)或通式IIb的化合物：
其中：
R’3，R4，R5和R6如上文所定义，而
R’7代表一个不稳定保护基，如CH3-CO-，C2H5-O-CH2或苄基；
与通式IIIb的化合物反应：
其中R’1，R2，A，Z，B和Alk如上文定义，
以获得通式Ib1的化合物：
其中R’1，R2，R’3，R4，R5，R6，R’7，A，Z，B和Alk如上文定义，
该式Ib1化合物依据R’7的性质，经过皂化，水解或氢化一系列方法转化为如通式Ib2的化合物：
其中R’1，R2，R’3，R4，R5，R6，R7，A，Z，B和R如上文定义；
c)或如通式IIc的化合物
其中：
R2，R4，R5，R6和R’7如上文定义，
R”1和R”3一起表示一个(CH2)n桥，其中的n如上文定义，而
m代表0或一个从1到5之内的整数；
·与如通式IIIc的化合物反应：
其中：
Alk，B，Z和Y如上文定义，而
A1代表一个含有1至3个碳原子的直链或支链烃基；
·以获得如通式Ic1的化合物：
其中：
R”1，R2，R”3，R4，R5，R6，R’7，m，Z，B和Alk如上文定义，而
A2代表一个单键或一个含有1或2个碳原子的直链或支链烃基；
·该式Ic1化合物经还原，得到如通式Ic2的化合物：
其中R”1，R2，R”3，R4，R5，R6，R7，A，Z，B和Alk如上文定义；
·该式Ic2化合物依据R’7的性质，通过皂化，水解或氢化一系列方法转化为如通式Ic3的化合物：
R”1，R2，R”3，R4，R5，R6，R7，A，Z，B和R如上文定义。
通式Ia1，Ia2，Ib1，Ib2，Ic1，Ic2和Ic3各化合物的总和构成通式I化合物的整体。
尤其优选的是在反应过程中溶剂内形成的氢酸的受体存在的情况下，使通式IIa和通式IIIa化合物于50至120℃温度下反应，所用溶剂例如丙酮、乙腈或二甲基甲酰胺。
可用作受体的有，例如存在有碱金属碘化物的碱金属碳酸盐，二甲基氨基吡啶或三乙胺。
通式IIb和通式IIIb的化合物的反应，是按照O.Mitsunobu，Synthesis(1981)，1-28的方法完成，以偶氮二羧酸乙酯和三苯膦为试剂，反应在一种质子惰性的溶剂如四氢呋喃或乙醚中，于20至25℃的温度下进行。
通式IIc和IIIc的化合物的反应优选按照Wittig G.，Ann.(1953)，580，44和Bruce等人，Chem Rev.(1989)，863-927的方法完成，以丁基锂为试剂，反应在四氢呋喃介质中，于20至25℃温度下进行。
按照Buddrus Chem.Ber(1974)，107，2050-61将上面的方法做一点变化，即可提供更高的产量。在这种情况下，反应在过量的1，2-环氧丁烷存在下，其同时充当试剂和溶剂，在回流温度下(63℃)进行。
化合物Ic1的催化氢化是在5×105Pa的压力下通过披钯-碳的方法，在乙醇中，于20至25℃的温度下进行的。
通式IIa和IIb的初始原料是已在文献中作过描述的商品。
通式IIc的初始原料也在文献中有所记载，且按照N.Cohenet.al.，J.Am.Chem.Soc.101，6710-15(1979)或按照Takcda，E.P.345 593的方法制备。
通式IIIb的初始原料是通过一个含有在酸性溶媒，如乙醇化HCl中对通式IV的化合物脱保护的过程而获得：
其中R’1，R2，A，Z，B和Alk如上文定义。
化合物IV本身是通过通式V的化合物
其中R’1，R2，A，Z，B和Y如上文定义，
与一个异丁酸烷基酯例如异丁酸乙酯，在存在强碱，例如二异丙酰胺锂的情况下，于质子惰性的溶剂，例如四氢呋喃中进行反应而获得。
通式V的化合物是通过通式VI的化合物：
其中R’1，R2，A，Z，B和Y如上文定义，
与乙基乙烯基醚在质子惰性溶剂，例如二氯甲烷中，在存在氢酸或强酸，例如三氯乙酸的情况下进行反应而获得。
通式VI的化合物本身是通过通式VII的化合物：
其中R’1，R2，A和Z如上文定义
与ω-二氯-或ω-二溴-烷烃，在极性质子惰性溶剂，例如，甲基异丁基酮中，在存在碱金属碳酸盐的情况下进行反应而获得。
通式IIIa的初始原料是通过通式IIIb的化合物与三苯膦在存在CCl4或溶于乙腈的溴的情况下按照J.Hooz等人，Can.J.Chem.46，86-7(1968)或J.Schaefcr等人，Org，Synth，Collect，Vol V，249的方法进行反应而获得。
通式IIIc的化合物是按照常规方法，其包括将如上文定义的通式IIIa的化合物与三苯膦在极性质子惰性溶剂，例如乙腈中回流进行反应，而以非晶体形态制备。
如此得到的通式I的化合物可通过在硅石(35-70μ)上以乙酸乙酯或CH2Cl2/CH3OH的混合液为洗脱液用流动色谱法纯化或通过生成盐和盐的结晶来纯化。
通式I的某些化合物与生理学允许的碱产生盐，这些盐也包含于本发明。
本发明的化合物具有有价值的药理和治疗作用，尤其是对抗人类LDLS(低密度脂蛋白)氧化作用的保护活性和降血脂活性，因此可将其作为药物，特别用于以下治疗中：
-高胆甾醇血症，
-高甘油三酯血症，
-血脂异常和糠尿病，以防止并发症，特别是血管并发症，
-涉及不同血管位置的动脉粥样硬化：周围血管，冠状血管和脑血管，
-也在膜类脂质过氧化的病理过程中起发动和/或加速的作用，如缺血性心脏病，器官的再灌注，包括被移植的器官，中枢或周围神经系统的创伤性或变性缺血性病理变化，急性或慢性炎症和自身免疫性疾病。
本发明也涉及由通式I化合物或其生理学允许的盐作为有效成分与适当的药物赋形剂，例如，葡萄糖，乳酸，淀粉，滑石粉，乙酰纤维素，硬脂酸镁或可可脂混合或结合所组成的药物组合物。
这些组合物一般为药剂形式，可包含100到500mg的有效成分。
它们可以片剂，衣丸，明胶胶囊，栓剂，可注射或饮用溶液的形式，依据疾病情况，通过口服，直肠或肠道外给药，一次剂量100到1500mg，每日给药1至3次。
下述实施例说明了本发明，用Kofler加热板(K)或毛细管(cap)测定熔点。
实施例1
2，2-二甲基-5-{4-〔2-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基硫代)乙基〕苯氧基}戊酸，及其叔丁胺盐
将6.9g(0.02mol)的2，2-二甲基-5-〔4-(2-溴乙基)苯氧基〕戊酸乙酯、5.3g(0.022mol)的3，5-二叔丁基-4-羟苯硫醇，3g碳酸钾，0.3g碘化钾和200ml丙酮加热至回流，维持回流20小时。将所有反应液过滤、浓缩至干燥，残余物溶解于二氯甲烷，经水洗和硫酸钠干燥。
在浓缩至干燥后，残余物用二氯甲烷和环己烷混合液(50-50)作为洗脱剂在硅石上层析。以树胶形式获得9.35g目的酯(产率91％)。将5.9g(0.0115mol)2，2-二甲基-5-{4-〔2-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基硫代)乙基〕苯氧基}戊酸乙酯、16.1ml的N氢氧化钠溶液和100ml乙醇加热至回流，维持回流24小时，冷却后，将反应混合物用N盐酸酯化并浓缩至干燥。将残余物溶于乙醚，经水洗，硫酸钠干燥并浓缩至干燥。残余物用二氯甲烷和丙酮(95-5)混合液作为洗脱剂在180g硅石上层析。
以树脂形式获得的目的酸，将其溶解于乙醚，并加入过量的叔丁胺。可观察到结晶过程，过滤后，抽滤并在133Pa的压力下于40℃干燥，获得4.6g 2，2-二甲基-5-{4-〔2-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基硫代)乙基〕苯氧基}戊酸的叔丁胺盐，m.p.(cap)：118-121℃，(产率：72％)。
实施例2-8
构成下述实施例目标的化合物通过如实施例1中描述的方法进行制备：
2)2，2-二甲基-5-{4-〔2-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基硫代)乙基〕苯氧基}戊酸及其叔丁胺盐，m.p.(K)：110℃(乙醚)。
3)2，2-二甲基-5-{4-〔3-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基硫代)丙基〕苯氧基}戊酸及其叔丁胺盐，m.p.(cap)：132-138℃(乙醚-戊烷)
4)2，2-二甲基-5-{4-〔3-(4-羟基-2，3，5-三甲苯基硫代)丙基〕苯氧基}戊酸，m.p.(cap)：68-70℃(二氯甲烷)。
5)2，2-二甲基-5-{4-〔3-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基硫代)丙基氧〕苯氧基}戊酸及其叔丁胺盐，m.p.(cap)：135-138℃(乙醚)
6)2，2-二甲基-5-{4-〔3-(4-羟基-2，3，5-三甲苯基硫代)丙基氧〕苯氧基}戊酸及其叔丁胺盐，m.p.(cap)：122-126℃(乙醚)
7)2，2-二甲基-5-{3-〔2-(4-羟基-2，3，5-三甲苯基硫代)乙基〕苯氧基}戊酸m.p.(acp)：72-76℃(二氯甲烷)
8)2，2-二甲基-5-{3-〔2-(3，5-二叔丁基-4-羟苯基硫代)乙基〕苯氧基}戊酸，m.p.(cap)：102-103℃(二氯甲烷-丙酮)
实施例9
2，2-二甲基-5-{4-〔2-(4-羟基-2，3，5，-三甲基苯氧基)乙基〕苯氧基}戊酸及其叔丁胺盐。
将15.67g偶氮二羧酸乙酯逐滴加入包含11.6g(0.06mol)在108℃熔化(K)的4-乙酰基-2，3，5-三甲基苯酚，23.6g三苯膦，500ml四氢呋喃，和19.2g(0.065mol)2，2-二甲基-5-〔4-(2-羟乙基)苯氧基〕戊酸乙酯的混合物，将所有反应液在室温下搅拌一夜，后浓缩至干。加入环己烷，整体研磨并滤去不溶物。将滤液浓缩至干，以二氯甲烷为洗脱剂在1.16kg硅石上层析。以粘稠油形式得到10.9g目的酯(产率39％)。
将10.9g2，2-二甲基-5-{4-〔2-(4-乙酸基-2，3，5-三甲基苯氧基)乙基〕苯氧基}戊酸乙楷与500ml乙醇和80mlN氢氧化钠在氮气氛下加热回流3小时。冷却后，用100ml N盐酸酸化，之后将溶液浓缩至干燥。残余物溶于乙醚。所获溶液经水洗，硫酸钠干燥并浓缩至干燥。残余物用二氯甲烷-丙酮混合液(90-10)为洗脱剂，在340g硅石上层析。获得4.4g溶于50ml乙醚的树胶形式的预期酸。
将1.3ml叔丁胺加入该溶液。观察到结晶，将所得盐过滤，抽滤，然后在133Pa的压力下于50℃干燥，获得2.65g 2，2-二甲基-5-{4-〔2-(4-羟基-2，3，5-三甲基苯氧基)乙基〕苯氧基}戊酸的叔丁胺盐，m.p.(K)：126℃，(产率24.5％)。
实施例10-16
构成下述实施例目标的化合物通过如实施例9中描述的方法制备，
10)2，2-二甲基-5-{4-〔3-(3，5-二叔丁基-4-羟苯氧基)丙基〕苯氧基}戊酸m.p.(cap)：118-121℃(二氯甲烷)
11)2，2-二甲基-5-{4-〔3-(4-羟基-2，3，5-三甲基苯氧基)丙氧基〕苯氧基}戊酸m.p.(cap)：80-85℃(二氯甲烷-丙酮)
12)2，2-二甲基-5-{4-〔3-(3，5-二叔丁基-4-羟苯氧基)丙氧基〕苯氧基}戊酸及其丁胺盐m.p.(cap)：146-149℃(乙醚)
13)2，2-二甲基-5-{3-〔2-(3，5-二叔丁基-4-羟苯氧基)乙基〕苯氧基}戊酸及其叔丁胺盐，m.p.(cap)：121-125℃(乙醚)
14)2，2-二甲基-5-{3-〔2-(4-羟基-2，3，5-三甲基苯氧基)乙基〕苯氧基}戊酸及其叔丁胺盐，m.p.(cap)：118-120℃(乙醚-戊烷)
15)2，2-二甲基-5-{4-〔3-(4-羟基-2，3，5-三甲基苯氧基)丙基〕苯氧基}戊酸及其叔丁胺盐，m.p.(cap)：126-130℃(乙醚)
16)2，2-二甲基-5-{4-〔2-(4-羟基3，5-二叔丁苯氧基)乙基〕苯氧基}戊酸m.p.(K)：114℃(乙醇)
实施例17
R，S-2，2-二二甲基-5-{4-〔4-(6-羟基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氢苯并吡喃-2-基)丁-3-烯基氧基〕苯氧基}戊酸。
将含有27.3g(0.042mol)3-〔4-(4，4-二甲基-4-乙氧羰基丁氧基)-苯氧基〕丙基三苯基磷的溴化物，12.2g(0.04mol)6-乙氧甲氧基-2-甲酰基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氢苯并吡喃和1.2升1，2-环氧丁烷的混合物回流加热72小时。将全部反应液浓缩至干燥，将残余物用二氯甲烷和环己烷(50-50)的混合物为洗脱剂，在1.1kg的硅石上层析，将以E和Z型的树胶状混合物的形式获得的16.6gR，S-2，2-二甲基-5-{4-〔4-(6-乙氧甲氧基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氢苯异吡喃-2-基)丁-3-烯基氧基〕苯氧基}戊酸乙酯(产率67％)
该作为起始原料的6-乙氧甲氧基-2-甲酰基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃是通过用氢化二异丁基铝还原相应的甲酯(油nD20℃＝1.5207)而制备的，该甲酯本身是于氢化钠存在下从trolox的甲酯与氯甲基乙基醚在二甲基甲酰胺中反应制备的。
作为起始原料的3-〔4-(4，4二甲基-4-乙氧羰基丁氧基)苯氧基〕丙基三苯基磷的溴化物通过在乙腈中使三苯膦与2，2-二甲基-5-〔4-(3-溴丙氧基)苯氧基〕戊酸乙酯回流反应而制得，后者本身由乙基5-〔4-(3-羟丙氧基)苯氧基〕戊酸盐与溴在三苯膦存在下在乙腈中反应获得的。
将上述所获得的R，S-2，2-二甲基-5-{4-〔4-(6-乙氧甲氧基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氢苯并吡喃-2-基)丁-3-烯基氧基〕苯氧基}戊酸乙酯在乙醇和N氢氧化钠溶液混合物中回流皂化，并在4N氯化氢二噁烷中脱保护，获得4.8g目的酸，m.p.(cap)：70-75℃(石油醚)。(产率35％)
实施例18
R，S-2，2-二甲基-5{4-〔4-(6-羟基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氢苯并吡喃-2-基)丁氧基〕苯氧基}戊酸：
将6.8g(0.0137mol)的R，S，-2，2-二甲基-5-{4-〔4-(6-羟基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氢苯并吡喃-2-基)丁-3-烯基氧〕苯氧基}戊酸(按实施例17制备)溶于200ml乙醇，在1g 5％的披钯-碳存在下在parr装置中于室温，5×105Pa的压力下氢化。将所有反应液过滤，浓缩至干燥，之后用甲苯-四氢呋喃混合物(90-10)为洗脱剂，在340g硅石上层析。获得2.65g预期酸，m.p.(cap)：90-94℃，(产率39％)
实施例19-20
构成下述实施例目标的化合物通过如实施例18中说明的方法进行制备：
19)R，S-2，2-二甲基-5-{3-〔3-(6-羟基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氢苯并吡喃-2-基)-丙基〕苯氧基}戊酸及其钠盐，以冻干品形式存在，R，S-2，2-二甲基-5-{3-〔3-(6-乙氧基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氢苯并吡喃-2-基)丙基〕苯氧基}戊酸乙酯中间产物按照实施例17中说明的方法制备。
20)2，2-二甲基-5-{3-〔3-(4-羟基-3，5-二叔丁苯基)丙基〕苯氧基}戊酸及其叔丁胺盐，m.p.(cap)：97-100℃(戊烷)。
2，2-二甲基-5-{3-〔3-(4-乙氧甲氧基-3，5-二叔丁苯基)丙基〕苯氧基}戊酸乙酯中间产物按实施例17中说明的方法制备。
实施例21
药理学研究
1.对抗LDLS氧化作用的保护活性
本发明化合物的抗氧化作用通过体外对硫酸铜诱导人类低密度脂蛋白(LDLS)的过氧化反应的作用而证实。这些化合物的剂量-效应关系与普罗布考(Pro bucol)和可溶性的维生素E类似物trolox相对照。
A.方法
化合物的抗氧化活性按照Wawin等人(Analytical Biochemistry，1993，208，10-15)的方法测定。
a)LDLS的氧化反应
在氧化剂，浓度为5μM的硫酸铜和浓度范围从10-8M至2.5×10-6M的被测化合物存在下，将人类LDLS在37℃保温3小时。每组实验还包括一个非氧化对照(仅含LDLS)和一个氧化对照(LDLS加硫酸铜)。
b)TBARS的测定
LDL氧化反应的产物用硫代巴比土酸反应物质(TBARS)的比色测定法定量。
B.结果
被测化合物的保护活性以IC50值表示，它相当于在没有产物下观察，要求抑制50％的LDSS氧化反应的产物浓度。IC50值通过剂量-反应曲线计算。
每种被测化合物所获得的IC50见于表A。所有的被测化合物都比参照化合物有更高的活性，且实施例1至19的化合物的IC50从1.7×10-7M至6.8×10-8M之间。这些结果说明，其对LDLS氧化反应的保护活性比参照化合物普罗布考和trolox得出的结果高10至70倍。
表A
对IDLS的氧化的保护 化合物 IC50(M) 实施例1 4.2×10-7 实施例2 2.1×10-7 实施例3 5.3×10-7 实施例4 4.6×10-7 实施例5 5.5×10-7 实施例6 1.7×10-7 实施例7 6.8×10-8 实施例8 3.8×10-7 实施例9 2.0×10-7 实施例10 2.4×10-7 实施例11 1.9×10-7 实施例12 6.4×10-7 实施例13 3×10-7 实施例14 8.8×10-8 实施例15 9.7×10-8 实施例16 7.7×10-7 实施例17 9.6×10-7 实施例18 7.2×10-7 实施例19 6.8×10-7 实施例20 1.1×10-6 普罗布考(Pro bucol) 5.8×10-6 Trolox 1.6×10-6
2.降血脂活性
本发明某些代表性化合物的降血脂活性用食物诱发的仓鼠综合高血脂模型的体内实验评价。
A.方法
在治疗开始前，给予叙利亚金毛仓鼠高脂饮食(基本饮食＋0.5％胆甾醇＋10％可可油)三周。这种饮食诱发高胆甾醇血症和高甘油三酯血症。
产物在黄著胶中制备，以200mg/kg/天的剂量经口被动胃饲一周。每种产物对6只一组的动物进行实验。每个实验包含一个安慰剂(对照)组和一组给予参照产物(剂量为200mg/kg/天)的苯扎贝特(bezafibrate)的动物组。
在实验最后，将动物用乙醚麻醉。经腹部穿刺抽取血液，测定血清中甘油三酯和总胆固醇。为评价本发明中十三种化合物的降血脂活性，根据该方法进行了五个独立实验。
B.结果
结果如表B所示。治疗效果通过计算甘油三酯和总胆固醇的绝对值的平均值，与对照组比较所获得百分变量表示。负值反映治疗表明的降脂效果。在苯扎贝特中所示的数值代表五个实验的平均值(±sem)
表B
产物对血脂的作用 化合物甘油三酯(％变化值/对照值)总胆固醇(％变化值/对照值) 实施例2 -82 -52 实施例3 -87 -77 实施例4 -77 -48 实施例6 -59 -39 实施例7 -83 -47实施例8 -59 -59实施例11 -60 -55实施例12 -84 -63实施例13 -84 -68实施例15 -93 -77实施例16 -54 -66实施例18 -79 -61实施例20 -71 -58苯扎贝特 -46±19 -48±4
所有的被测化合物均降低血浆中的甘油三酯。实施例2，3，7，12，13和15中的化合物至少数理统计上与苯扎贝特等效，这六种化合物导致的降低血胆甾醇活性至少与苯扎贝特相同。
3.结论
上述结果说明本发明的化合物具有双重活性：
·对抗LDLS氧化反应的保护作用，其效果比对照化合物普罗贝考和trolox高10至70倍。
·降低血胆甾醇和降低血甘油三酯的作用，在被测产品中，六种的活性至少与对照品苯扎贝特相同。没有对照产物兼有两种效果。