取代的5－羟基－1,3－氧氮杂环戊－4－酮的制备方法.pdf

取代的5-羟基-1，3-氧氮杂环戊-4-酮 的制备方法
    本发明涉及制备1，3-氧氮杂环戊酮化合物的方法。本发明尤其涉及用作合成农业化学品，例如除草剂的中间体的化合物的制备方法。

    WO-A-9413652和UK专利申请№ 9501158均涉及除草剂，包括了通式I的化合物：

    其中

    Z是O、S或NR4；

    R4是H或C1-C4烷基；

    n是0或1；

    Y是O、S或NR6；

    R6是H、CHO或C1-C10烃基，它可被多达两个选自OR16、COR16、COOR16、OCOR16、CN、卤素、S(O)pR16、NR16R17、NO2、NR16COR17、NR16CONR17R18、CONR16R17或杂环基的取代基取代；R16、R17和R18彼此独立地是H、C1-C6烃基或C1-C6卤代烃基；

    p是0、1或2；

    此外：

    当Y是NR6和或Z是NR4或n是0时，R6和Z或R1的取代基可一起形成由式-Q1-Q2-或-Q1-Q2-Q3-表示的桥，其中Q1、Q2和Q3彼此独立地表示CR12R13、＝CR12、CO、NR14、＝N、O或S；

    每个R12和R13彼此独立地表示H、C1-C4烷基、OH或卤素；R14表示H或C1-C4烷基；

    R1是H或C1-C10烃基或含有3-8个环原子的杂环基，它们可选择性地被卤素(即氯、溴、氟或碘)、羟基、SO2NRaRb(Ra和Rb独立地是H或C1-C6烷基)、SiRc3(其中每个Rc独立地是C1-C4烷基或苯基)、氰基、硝基、氨基、单-和二烷基氨基，其中烷基含有1-6个或更多碳原子、酰氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚硫酰基、C1-C6烷基磺酰基、羧基、羧酰氨基，其中连接于N原子的基团可以是H或选择性地取代的低级烃基；烷氧羰基，其中烷氧基可含有1-6个或更多碳原子，或芳基，例如苯基取代；

    R2和R3彼此独立地是H或C1-C4烷基；

    A是芳香或杂环芳香环系，其选择性地被一个或多个选自卤素或C1-C10烃基、-O(C1-C10烃基)、-S(C1-C10烃基)、-SO(C1-C10烃基)或-SO2(C1-C10烃基)、氰基、硝基、SCN、SiRc3(其中每个Rc独立地是C1-C4烷基或苯基)、COR7、CR7NOR8、NHOH、ONR7R8、SF5、COOR7、SO2NR7R8、OR9或NR10R11的取代基取代，其中任何环氮原子或被季铵化或氧化；

    此外，基团A的任何两个取代基可结合以形成稠合5-或6元饱和或部分饱和碳环或杂环，其中任何碳或季铵化的氮原子可被上述A中提到的任何基团取代或其中环碳原子可被氧化；

    R7和R8彼此独立地是H或C1-C10烃基；

    R9是H、C1-C10烃基、SO2(C1-C10烃基)、CHO、CO(C1-C10烃基)、COO(C1-C10烃基)或CONR7R8；

    R10和R11彼此独立地是H、C1-C10烃基、O(C1-C10烃基)、SO2(C1-C10烃基)、CHO、CO(C1-C10烃基)、COO(C1-C10烃基)或CONR7R8；

    基团A中地任何烃基可选择性地被卤素(即氯、溴、氟或碘)、羟基、SO2NRaRb(Ra和Rb独立地是H、C1-C6烷基)、氰基、硝基、氨基、单-和二烷基氨基，其中烷基含有1-6个或更多碳原子、酰氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚硫酰基、C1-C6烷基磺酰基、羧基、羧酰氨基，其中连接于N原子的基团可以是H或选择性地被卤素取代的低级烃基；烷氧羰基，其中烷氧基可含有1-6个或更多碳原子，或芳基，例如苯基取代。

    在如下定义中，术语“C1-C10烃基”，无论是其本身或作为较大基团，例如C1-C10烃氧基的部分，指的是至多达10个碳原子的烃基。该烃基的亚类包括至多达4个或至多达6个碳原子的烃基。术语“烃基”指的是包括在其范围内的脂族、环脂族和芳香烃基和它们的组合。因此它包括，例如烷基、烯基、和炔基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基和环己基，金刚基和苯基。

    在如下定义中，术语“杂环基”指的是包括芳香或非芳基团。杂芳基的实例包括吡啶基、嘧啶基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基和噻唑基，非芳香基团包括部分和完全饱和的上述基团的变体。

    术语“C1-C6烷基”指的是含有1-6个碳原子的完全饱和的直链或支链烃基链。实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基和正己基。术语例如“烷氧基”、“环烷基”、“烷硫基”、“烷基磺酰基”、“烷基亚硫酰基”和“卤代烷基”应有相应解释。

    术语“C2-C6烯基”指的是含有2-6个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基链。实例包括乙烯基、2-丙烯基和2-己烯基。术语，例如环烯基、烯氧基和卤代烯基应有相应解释。

    术语“C2-C6炔基”指的是含有2-6个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基链。实例包括乙炔基、2-丙炔基和2-己炔基。术语，例如环炔基、炔氧基和卤代炔基应有相应解释。

    上述小类包括含有至多达4个或至多达2个碳原子的烷基、烯基或炔基。

    在本说明书的内容中，术语“芳基”和“芳香环系”指的是可以是单-、双-或三环的环系。该环系的实例包括苯基、萘基、蒽基或菲基。在环中的氮原子可被季铵化或氧化。

    在本说明书的内容中，术语“杂芳基”指的是含有至少一个杂原子和由单环或两个或多个稠合环组成的芳香环系。优选单环将含有至多达4个，双环含有至多达5个杂原子，它们优选选自氮、氧和硫。这些基团的实例包括呋喃基、噻吩基、吡喃基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3，4-噁三唑基1，2，3，5-噁三唑基、1，2，3，4-噻三唑基、1，2，3，5-噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、苯并异噻吩基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、1，2-二氮杂萘基、2，3-二氮杂萘基、1，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基、苯并三嗪基、嘌呤基、喋啶基和中氮茚基。

    在本发明的内容中，术语“稠合饱和或部分饱和碳环或杂环”指的是稠合环系，其中5-或6-元碳环或杂环环系与苯环稠合。该环系的实例包括苯并咪唑啉基、苯并噁唑啉基和苯并间二氧杂环戊烯基。

    WO-A-9413652公开了制备这类化合物的各种合成方法。例如，通式I的化合物可由如下通式II的化合物制备：

    其中A、R2和R3如通式I中定义。

    现有技术文献建议通式II化合物可通过如下反应制备，使如下通式III：A-NH2     III

    其中A如通式I中所定义，与如下通式IV化合物：

    R2R3COIV

    其中R2和R3如通式I中定义；和乙醇酸反应得到如下通式V化合物：

    其中A、R2和R3如通式I中定义。通式V化合物可随后首先与强碱反应，然后与如下式VI化合物反应转化为通式II化合物：

    其中Ar是例如对甲苯基和Ar’是苯基。

    然而，用于制备通式I化合物的该方法并不总是方便的，因为，尽管通式II化合物向通式I化合物的转化是相对有效和高收率的，但通式III和IV化合物和乙醇酸之间的反应通常是低收率的，将难以用于工业规模。通式V和VI化合物之间的反应也不特别适合于大规模应用。

    因此，为有效地大规模生产通式I化合物，需要一种制备通式II的中间体的改进方法。

    因此，在本发明的第一方面，其提供了合成如上定义的通式II化合物的方法，该方法包括环化如下通式VII化合物：

    其中A、R2和R3如通式I中定义，R20是H、苄基或被至多达5个选自卤素、C1-C6烷基、O(C1-C6烷基)或硝基的取代基取代的苄基，和R21是C1-C8烷基、苄基或被至多达5个上述用于R20的取代基取代的苄基。

    当R20是苄基或取代的苄基时，环化可通过还原实现，尤其合适的还原方法是氢化。氢化可在催化剂上，合适地在钯催化剂上，在酸例如三氟乙酸存在下进行。溶剂包括用于标准氢化反应的那些溶剂，例如低级醇(例如甲醇或乙醇)或卤代低级烃(例如二氯甲烷)。对于任何特定的反应，为确定最佳的溶剂，需要进行一些实验，但这对于本领域技术人员来说只是常规的。当R20是苄基或取代的苄基时，R21优选也是苄基或取代的苄基，最优选与R20相同。

    某些取代的苄基可在其它条件下除去；甲氧基苄基可通过用酸，例如三氟乙酸处理除去，或通过氧化方法，例如使用浓硝酸铵或二氯或二氰基醌除去；o-硝基苄基可通过光解作用除去。

    另一方面，当R20是H时，环化可通过与酸，例如盐酸，尤其是气体氯化氢在有机溶剂，例如1，4-二噁烷中反应进行。当R20是H时，R21优选是C1-C8烷基。

    通式VII化合物的环化以高的收率得到通式II化合物，并且相对便宜和简单进行。

    通式VII化合物可由如下通式VIII化合物：其中A和R20如上定义，通过与如下式IX化合物反应制备：

    其中X是离去基团，例如卤素，尤其是氯，R2、R3和R21是如上定义的。为得到最佳结果，反应可在混合的含水/有机溶剂，例如水/二氯甲烷中，在碱，例如氢氧化钠，和相转移催化剂，例如碘化四丁基铵存在下进行。通式IX化合物易于得到或可由现有技术中已知的方法制备。

    通式VIII的化合物可由通式III化合物通过与如下通式X化合物反应制备：

    其中R20如上述通式VII中所定义。在与通式III化合物反应之前，通式X化合物可通过使用氯化剂，例如草酰氯，在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)存在下转化成酰氯。反应可在有机溶剂，优选氯代溶剂，例如二氯甲烷中进行。另外，通式VIII化合物可通过在溶液中在二环己基碳化二亚胺(DCC)存在下使式III化合物与式X化合物反应制备。DCC被转化为二环己基脲，其易于从反应混合物中分离，由反应溶液中回收产物(VIII)。合适的用于该方法的溶剂包括氯代烃(例如，二氯甲烷)和醚(例如，乙醚)。

    通式X的羧酸可由如下通式XI的酯通过已知方法，例如用含水碳酸钾在溶剂，例如四氢呋喃(THF)中处理制备：

    其中R20是如上定义的，和R22是H、苄基或被至多达五个的选自卤素、C1-C6烷基、O(C1-C6烷基)或硝基的取代基取代的苄基。

    通式XI的酯可由二氯乙酸通过与通式R20OH的醇，其中R20如通式VII中所定义，和其相应的碱金属醇盐的混合物反应制备。反应通常在合适的醇中进行，反应的所有原料是容易得到的。

    上述路径尤其适合于制备其中R20是苄基或取代的苄基的通式VII化合物。其中R20是氢的化合物优选由如下通式XII化合物通过两步法合成：

    其中A、R2和R3如上述通式I中所定义，R21如上定义和R23是C1-C6烷基、苄基或芳基，例如苯基，其任何一个可选择性地被上述R20的取代基取代；在两步法中，化合物首先用强酸或酰基化剂处理，然后与弱碱一起加热。使用的试剂可以是盐酸，通常为约2M浓度，或优选地在有机溶剂，例如四氢呋喃(THF)中的三氟乙酸酐。反应可在约5-40℃下，更常见的在约15-25℃下进行。在第二步中，反应混合物用碱，通常为弱碱，例如碳酸氢钠中和。在将混合物加热至溶剂的回流温度之前，碱可在约15-25℃的温度下加入反应混合物中。

    在某些情况下，用强酸处理通式XII化合物将制备通式II化合物，而不分离通式VII的中间体。然而，尤其在其中基团A有吸电子取代基，例如三氟甲基的情况下，这可导致副反应，例如酸性水解的问题，因而降低了所需的通式II产物的收率。因此，优选在柔和的条件下，例如使用在无水溶剂中的气体氯化氢，因为这确保收率明显较高。

    通式XII化合物可通常使用，例如氧化剂，例如高碘酸钠氧化如下通式XIII化合物制备：

    其中A、R21和R23是如上定义的。反应可在极性溶剂，例如水和醇，例如甲醇或乙醇，的混合物中，在0-100℃的温度下进行。通常，在使反应温度温热至约15-25℃之前，高碘酸盐在冷却至0-10℃下加入通式XIII化合物中。

    通式XIII化合物可由如下通式XIV化合物通过与如上定义的通式IX化合物反应制备：

    其中A和R23是如上定义的。反应需要碱性条件，这可通过例如含水氢氧化钠提供，氢氧化钠可与有机溶剂，例如二氯甲烷混合。在这种情况下，还可存在相转移催化剂，例如氯化苄基三乙基铵。反应可在约10-30℃，优选在约20℃下进行。

    通式XIV化合物可通过使通式III化合物与如下通式XV化合物反应制备：

    其中R23是如上定义的，R24是C1-C6烷基。反应可在有机溶剂，例如二甲基亚砜(DMSO)中，在碱，例如氢化钠存在下进行。优选的反应温度为10-30℃，通常约20℃。通式III和XV化合物是易于得到的或可由熟练化学家使用现有技术的已知方法制备。

    一旦通过本发明的方法得到，通式II化合物可以各种方法转化为通式I的除草剂。

    因此，在第二方面，本发明提供了制备如上定义的通式I化合物的方法，该方法包括通过本发明的第一方面的方法合成通式II化合物，随后通过合适的方法转化通式II化合物为通式I化合物。

    在一种方法中，通式II化合物可与如下通式XVI、XVII、XVIII或XIX化合物反应：

    其中R1如上述通式I中所定义；分别得到其中Y是O和其中n是0，Z是O，Z是NH和Z是NR4的通式I化合物。

    同样，通式II化合物可与如下通式XX化合物反应：

    其中R1如上述通式I中所定义，这将得到其中Y和Z均是O的通式I化合物。

    反应可在有机溶剂，例如二氯甲烷中进行。当使化合物与通式XVIII的异氰酸酯反应时，在反应混合物中包含催化量的三氟化硼醚合物将是有利的。

    通式II化合物可转化为如下通式XXI的化合物：

    其中R2和R3如上述通式I中所定义，R25是氯、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。其中R25是甲烷或甲苯磺酰氧基的化合物可根据需要通过与甲磺酰氯或甲苯磺酰氯反应制备，虽然在某些情况下，会得到其中R25是氯的化合物，尤其在与甲磺酰氯的反应中。反应可在0-30℃，通常在约5℃的温度下，在有机溶剂，例如二氯甲烷中在碱，例如三乙胺存在下进行。

    通式XXI化合物可通过与氨或式NH2R6的胺反应转化为如下通式XXII化合物：

    其中R2和R3如上述通式I中所定义，R15是NHR6，其中R6如通式I中所定义。反应可在0-80℃，优选0-50℃的的温度下进行。通常的情况是，反应在0℃开始，然后在大多数反应物转化为产物后使之温热至室温。反应通常在有机溶剂中，尤其在醚，例如乙醚或四氢呋喃(THF)中进行。

    通式XXII化合物可通过与通式XVI、XVII、XVIII或XIX化合物反应，使用如上所述用于通式II化合物转化为通式I化合物的反应条件，转化为其中Y是NR6的通式I化合物。

    通式I化合物还可转化为通式I的其它化合物。例如其中Y是NR6和Z是NR4和R4和R6形成桥的通式I的桥化合物可通过各种方法合成。

    其中桥为式-Q1-C(＝O)-的化合物可由其中Z是NH和Y是N-Q1-C(＝O)-L的通式I化合物合成，其中L是离去基团，例如甲氧基、乙氧基、氯和Q1是如上定义的。反应优选在强碱，例如氢化钠存在下，合适地在溶剂，例如THF中进行。通常反应温度为0-80℃，优选为室温。它们还可由其中R21是离去基团，例如碘或溴的通式II化合物通过与如下通式XXIII的咪唑啉二酮反应合成：

    其中每个R12和R13独立地表示H或C1-C4烷基。在有机溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在强碱，例如氢化钠存在下进行。

    其中桥由式-C(＝O)-C(＝O)-或-C(＝O)Q2-C(＝O)-表示的化合物可由其中Y和Z均是NH的通式I化合物通过与式LC(＝O)-C(＝O)L或LC(＝O)Q2-C(＝O)L的化合物反应合成，其中Q2和L是如上定义的。反应可在有机溶剂，例如甲苯中，在30-120℃温度下进行。通常反应在约80℃的温度下进行。

    其中桥由式-HC＝CH-表示的化合物可由其中Z是NH和Y是NCH2CHL2的通式I化合物制备，其中L是如上定义的离去基团。反应可在溶剂，例如THF中在通过存在含水无机酸，例如盐酸提供的酸性条件下进行。

    其中桥是由式-CH＝CH-表示的通式I化合物可通过还原，例如在钯或铂催化剂存在下的氢化转化为其中桥由CH2-CH2表示的通式I化合物。催化氢化可在溶剂，例如乙酸乙酯中进行。反应通常以可接受的速率在室温和1-5巴的压力下进行。

    其中桥由式-C(＝O)CH2-表示的化合物可由其中Y和Z均是NH的通式I化合物通过与CHO-CHO反应合成。反应可在通过存在催化量的例如对甲苯磺酸提供的酸性条件下进行。合适的反应溶剂的实例是甲苯，反应优选在Dean和Stark条件下在约80-120℃，通常在110℃下进行。类似的反应条件也可用于合成其中桥由式-CH2-OCH2-表示的通式I化合物。然而，在这种情况下，三聚甲醛用于代替CHO-CHO。该特定反应对于本领域技术人员来说可适用于合成其它桥化合物。

    本发明将用如下实施例更详细地说明。

    实施例1

    5-叔丁氧基氨基甲酰氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-1，3-氧氮杂环戊-4-酮

    步骤1二苄氧基乙酸苄基酯的制备

    将二氯乙酸(12.89g)在苄醇(50ml)中的溶液加入由在苄醇(150ml)中的氢化钠(13.53g，55％悬浮于矿物油)得到的苄醇钠溶液中。将得到的混合物在190℃加热4小时，然后在减压下蒸馏出溶剂。残余物用乙醚研制，通过过滤除去固体，在盐酸(2N)和乙醚之间分配。提取物用硫酸镁干燥，减压蒸发。残余物用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷作洗脱剂，得到二苄氧基乙酸苄基酯(12.50g)，无色油状物。用更极性溶剂没有洗脱出所期望的相应的酸。

    NMR(CDCl3)：δ4.7(4H，dd)，5.1(1H，s)，5.2(2H，s)，7.3(15H，m).MS：M+362.

    注意：当残余物用乙醚研制时，其显示某些酯产物可能损失；由于生成酯而不是酸，应改进加工步骤。

    步骤2二苄氧基乙酸的制备

    将水(20ml)和碳酸钾(10.64g)加入二苄氧基乙酸苄基酯(11.15g，如上述步骤1中所述制备)在四氢呋喃(80ml)中的溶液中，将混合物回流加热24小时。将其冷却，倾入水中，用乙醚萃取，用浓盐酸酸化再用乙醚提取。酸性溶液的提取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压蒸发得到标题化合物(8.12g)，用于步骤3的粗产物。

      NMR(CDCl3)：δ4.7(4H，m)，5.1(1H，bs)，7.3(10H，m)，9.2(1H，bs).

    步骤3  2，2-二苄氧基-N-(3-三氟甲基苯基)乙酰胺的制备

    将二苄氧基乙酸(4.0g，如上述步骤2中所述制备)在二氯甲烷(40ml)中的搅拌溶液冷却至0℃，依次滴加4-N，N-二甲基甲酰胺(100mg)和草酰氯(2.0g)处理。在30分钟后，加入吡啶(3.52g)、3-三氟甲基苯胺(2.64g)和4-二甲基氨基吡啶(100mg)。将混合物在0℃下再搅拌30分钟，然后温热至室温。在3小时后，将其倾入水中，用乙酸乙酯提取，提取物依次用稀盐酸、水、含水碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。在用硫酸镁干燥后，减压蒸发提取物得到标题化合物(5.62g)，橙色胶状物，纯度足以用于步骤4。NMR(CDCl3)：δ4.7(4H，dd)，5.1(1H，s)，7.3(12H，m)，7.8(1H，dd)，7.85(1H，s)，8.5(1H，bs).

    步骤4  2，2-二苄氧基-N-苄氧基甲基-N-(3-三氟甲基苯基)乙酰胺的制备

    将2，2-二苄氧基-N-(3-三氟甲基苯基)乙酰胺(4.75g，如步骤3中所述制备)、苄基氯甲基醚(1.79g)和碘化四丁基铵(100mg)依次加入剧烈搅拌的氢氧化钠水溶液(100ml，50％)和二氯甲烷(100ml)的混合物中。在搅拌18小时后，混合物用二氯甲烷提取几次，提取物用盐水洗涤。在用硫酸镁干燥后，减压蒸发提取物。残余物用硅胶色谱法纯化，用己烷-乙酸乙酯(4∶1)作洗脱剂，得到标题化合物(2.87g)。  NMR(CDCl3)：δ4.6(6H，m)，4.9(1H，bs)，5.15(2H，bs)，7.3(18H，m)，7.55(1H，dd).

    步骤5  5-羟基-3-(3-三氟甲基苯基)氧氮杂环戊-4-酮的制备

    将2，2-二苄氧基-N-苄氧基甲基-N-(3-三氟甲基苯基)乙酰胺(0.27g，如上述步骤4中所述制备)，10％披钯炭(50mg)、三氟乙酸(1ml)和二氯甲烷(50ml)的混合物在氢压下搅拌4小时。通过Hyflo SupercelTM，减压蒸发，和用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷-乙醇作洗脱剂，得到标题化合物(0.07g)，蜡状固体，熔点75-76℃。  NMR(CDCl3)：δ5.35(1H，bs)，5.45(1H，d)，5.7(2H，m)，7.5(2H，m)，7.65(1H，d)，7.7(1H，s).

    步骤6  5-叔丁基氨基甲酰氧基-3-(3-三氟甲基苯基)氧氮杂环戊-4-酮的制备

    用如下实施例2步骤5中描述的方法制备标题化合物，特征数据在实施例2中给出。

    实施例2  5-(叔丁基氨基甲酰基氧基)-3-(3-三氟甲基苯基)氧氮杂环戊-4-酮的制备

    步骤1  2-(甲硫基)-N-(3-三氟甲基苯基)乙酰胺的制备

    在氮气气氛下，并用水浴冷却至20℃下，将3-三氟甲基苯胺(16.1g)滴加至己烷洗涤的氢化钠(4.0g，60％矿物油中)在二甲基亚砜(50ml)中的快速搅拌的悬浮液中。在30分钟后，在冷却至20℃下滴加(甲硫基)乙酸乙酯(14.7g)。在搅拌3小时后，在冷却至20℃的条件下仔细地加入半饱和的含水磷酸二氢钾(300ml)。混合物用乙醚(5×100ml)提取，提取物用水(2×50ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和减压蒸发醚得到粗产物黄色固体(23.8g)。将试样从己烷中重结晶以用于分析。熔点：75-77℃。  1H NMR(CDCl3)：δ2.21(3H，s)；3.38(2H，s)；7.45-7.85(4H，m)；8.85(1H，bs).

    步骤2  N-(乙氧基甲基)-N-(3-三氟甲基苯基)-2-(甲硫基)乙酰胺的制备

    在用水浴冷却至20℃的条件下，在20分钟内将氯甲基乙基醚(18.1g)滴加至溶解于二氯甲烷(50ml)、52％含水氢氧化钠(34g)和氯化苄基三乙基铵(0.2g)中的步骤1的粗产物(21.8g)的剧烈搅拌的混合物中。30分钟后，在20℃混合物用饱和磷酸二氢钾处理直至pH8，用二氯甲烷(5×100ml)提取，提取物用硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩得到粗产物黄色油状物(27.5g)。1H NMR(CDCl3)：δ1.23(3H，t)；2.21(3H，s)；3.0(2H，s)；3.68(2H，bq)；5.1(2H，s)；7.58(4H，m).

    步骤3  N-(乙氧基甲基)-N-(3-三氟甲基苯基)-2-(甲基亚硫酰基)乙酰胺的制备

    在5℃，将高碘酸钠(20.5g)在水(190ml)中的溶液滴加入步骤2的粗产物在乙醇(850ml)中的搅拌溶液中。使混合物逐惭升温至20℃，搅拌24小时，然后减压浓缩。浓缩液用二氯甲烷(500ml)提取，提取物用硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩得到粗产物棕色油状物(27.5g)。  1H NMR(CDCl3)：δ1.24(3H，t)；2.76(3H，s)；3.56(2H，s)；3.67(2H，q)；  5.12(2H，s)；7.51-7.69(4H，m).

    步骤4  5-羟基-3-(3-三氟甲基苯基)-氧氮杂环戊-4-酮的制备

    在用水浴冷却至20℃下，将三氟乙酸酐(17.6g)滴加至步骤3的粗产物在四氢呋喃(220ml)中的搅拌混合物中。在2小时后，使混合物静置20小时。在搅拌和冷却至20℃下在5分钟内加入碳酸氢钠(14.1g)在水(220ml)中的溶液。在30分钟后，将混合物回流4.5小时，冷却至25℃，用二氯甲烷(3×300ml)提取，提取物用硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩得到棕色油状物(21.4g)。将棕色油状物(20.09g)溶解在1，4-二噁烷(500ml)中，在搅拌下在23℃鼓入氯化氢气体3.25小时。使混合物放置在塞好的烧瓶中20小时，减压浓缩，溶解在二氯甲烷(400ml)中，用最少量的饱和碳酸氢钠水溶液中和，用硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩得到棕色油状物(21.9g)。对该油状物用硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/叔丁基甲基醚进行梯度洗脱，得到粗产物黄色胶状物(4.7g)。胶状物从己烷溶液中结晶得到黄色固体。  1H NMR(CDCl3)：δ4.43(1H，bs)；5.49(1H，s)；  5.68(2H，m)；7.49-7.8(4H，m).

    步骤5  5-(叔丁基氨基甲酰基氧基)-3-(3-三氟甲基苯基)氧氮杂环戊-4-酮的制备

    将三乙胺(0.16g)滴加至步骤4的粗产物(0.4g)和叔丁基异氰酸酯(0.32g)在二氯甲烷(5ml)中的搅拌溶液中。在5小时后，减压浓缩混合物得到棕色胶状物。该胶状物用硅胶柱色谱法纯化，用己烷/叔丁基甲基醚洗脱，得到黄色胶状物，将其从己烷溶液中结晶，得到产物白色固体。(0.11g，m.p.125-6℃).1H NMR(CDCl3：δ1.34(9H，s)；4.86(1H，bs)；5.53(1H.d)；5.65(1H，d)；6.19(1H，d)；7.5-7.8(4H，m).

    实施例3  5-(3-烯丙基-1-叔丁基-3-脲基)-3-(3-三氟甲基苯基)氧氮杂环戊-4-酮的制备

    步骤1  5-氯-3-(3-三氟甲基苯基)氧氮杂环戊-4-酮的制备

    将甲磺酰氯(16mg)加入5-羟基-3-(3-三氟甲基苯基)氧氮杂环戊-4-酮(27mg，实施例2，步骤4)在乙醚(1ml)中的搅拌溶液中。在5分钟后，加入三乙胺(18mg)，搅拌混合物20小时。加入水(1ml)，混合物用乙醚(3×5ml)提取，提取物用硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩得到粗产物黄色油状物(22mg)。  1H NMR(CDCl3)：δ5.56(1H，d)；5.72(1H，d)；6.3(1H，s)；7.5-7.8(4H，m).

    步骤1和2  5-(烯丙基氨基)-3-(3-三氟甲基苯基)氧氮杂环戊-4-酮的制备

    将溶解于乙醚(2ml)中的甲磺酰氯(0.9g)加入5-羟基-3-(3-三氟甲基苯基)氧氮杂环戊-4-酮(1.0g，实施例2步骤4)在二氯甲烷(6ml)中的搅拌溶液中。加入溶解于乙醚(2ml)中的三乙胺(0.8g)，使混合物放热至35℃。在2.5小时后，将混合物在冰水浴中冷却，滴加烯丙基胺(0.92g)在乙醚(2ml)中的溶液。1小时后，混合物用含水氯化钠(20ml)处理，用乙醚(3×80ml)提取，用硫酸镁干燥提取物，过滤并减压浓缩得到粗产物黄色胶状物(1.3g)。

      1H NMR(CDCl3)：δ3.49(2H，d)；5.13(1H，dd)；

      5.21(1H，s)；5.3(1H，m)；5.44(1H，d)；5.48(1H，dd)；5.9(1H，m)；7.5-7.8(4H，m).

    步骤3  5-(3-烯丙基-1-叔丁基-3-脲基)-3-(3-三氟甲基苯基)氧氮杂环戊-4-酮的制备

    将步骤2的产物(0.43g)在叔丁基异氰酸酯(2ml)中的溶液搅拌2小时，然后放置20小时。减压浓缩混合物得到黄色胶状物，将其用硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷∶叔丁基异氰酸酯98∶2洗脱，得到黄色固体，将其中己烷溶液中重结晶得到白色固体(0.21g)。熔点：149-150℃。  1H NMR(CDCl3)：δ1.31(9H，s)；3.86(2H，m)；4.73(1H，s)；5.32(1H，d)；5.45(1H，d)；5.46(1H，dd)；5.56(1H，t)；5.88(1H，s)；5.95(1H，m)；7.5-7.8(4H，m).

    实施例4  5-[N-(N-烯丙基-2-叔丁基乙酰氨基)]-3-(3-三氟甲基苯基)氧氮杂环戊-4-酮的制备

    将吡啶(0.24g)滴加至叔丁基乙酰基氯(0.4g)在二氯甲烷(2ml)中的搅拌溶液中，将得到的溶液在7℃下滴加至5-(烯丙基氨基)-3-(3-三氟甲基苯基)氧氮杂环戊-4-酮(0.43g，实施例3步骤2)在二氯甲烷(8ml)的搅拌溶液中。在7℃搅拌2小时后，加入氯化钠水溶液(10ml)，混合物用乙醚(3×50ml)提取，提取物用硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩得到黄色胶状物。将该胶状物用硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷∶叔丁基甲基醚99∶1洗脱得到黄色固体，将其用冷己烷研制，得到产物白色固体(0.26g)。熔点：92-93℃。   1H NMR(CDCl3)：δ1.07(9H，s)；2.26(2H，q)；4.13(2H，d)；5.32(1H，d)；5.33(1H，s)；5.47(1H，d)；5.48(1H，d)；5.62(1H，s)；5.89(1H，m)；7.4-7.8(4H，m).

    实施例5  5-[2-(2-甲基丁基)氨基甲酰氧基]-3-(3-三氟甲基苯基)氧氮杂环戊-4-酮的制备

    通过类似于实施例2的方法制备标题化合物。熔点：88-89℃

    1HNMR(CDCl3)：δ0.88(3H，t)；1.29(6H，s)；1.68(2H，q)；4.77(1H，bs)；5.54(1H，d)；5.65(1H，t)；6.19(1H，d)；7.5-7.8(4H，m).

    实施例6  5-[2-(2-甲基-3-丁炔基)氨基甲酰氧基]-3-(3-三氟甲基苯基)氧氮杂环戊-4-酮的制备

    通过类似于实施例2的方法制备标题化合物。

    1H NMR(CDCl3)：δ1.64(3H，s)；1.65(3H，s)；2.36(1H，s)；5.14(1H，bs)；5.54(1H，d)；5.66(1H，t)；6.24(1H，d)；7.5-7.8(4H，m).

    实施例7  5-[2-(2-甲基-3-丁烯基)氨基甲酰氧基]-3-(3-三氟甲基苯基)氧氮杂环戊-4-酮的制备

    通过在啉德催化剂上部分氢化实施例6的产物制备标题化合物。

    m.p.89-91℃ 1H NMR(CDCl3)：δ1.44(6H，s)；4.96(1H，bs)；5.09(1H，d)；5.15(1H，d)；5.53(1H，d)；5.65(1H，dd)；5.97(1H，dd)；6.19(1H，d)；7.5-7.8(4H，m).

    实施例8  5-(3-甲基-1-丁基-3-脲基)-3-(3-三氟甲基苯基)氧氮杂环戊-4-酮的制备

    通过类似于实施例3的方法制备标题化合物。熔点114-116℃。1H NMR(CDCl3)：δ1.37(9H，s)；2.91(3H，s)；4.53(1H，bs)；5.47(1H，t)；5.56(1H，t)；6.08(1H，s)；7.5-7.9(4H，m).

    前体化合物是5-(甲氨基)-3-(3-三氟甲基苯基)氧氮杂环戊-4-酮。  1H NMR(CDCl3)：δ2.57(3H，m)；5.2(1H，d)；5.46(1H，d)；5.5(1H，dd)；7.5-7.9(4H，m).

    实施例9  5-[N-(2-叔丁基-N-甲基乙酰氨基)]-3-(3-三氟甲基苯基)氧氮杂环戊-4-酮的制备

    通过类似于实施例4的方法制备标题化合物。熔点116-117℃。1H NMR(CDCl3)：Major rotamer：δ1.09(9H，s)；2.32(2H，s)；3.13(3H，s)；5.5(1H，d)；5.6(1H，t)；5.9(1H，bs)；7.5-7.8(4H，m).前体化合物在实施例8中说明。

    实施例10  5-[N-(2-叔丁基乙酰氨基)]-3-(3-三氟甲基苯基)氧氮杂环戊-4-酮的制备

    通过类似于实施例4的方法制备标题化合物。熔点159-161℃。  1H NMR(CDCl3)：δ1.07(9H，s)；2.14(2H，s)；5.49(1H，d)；5.53(1H，dd)；5.59(1H，t)；6.41(1H，bd)；7.5-7.8(4H，m).

    前体化合物是5-氨基-3-(3-三氟甲基苯基)氧氮杂环戊-4-酮。1H  NMR(CDCl3)：δ2.35(2H，bd)；5.23(1H，t)；5.42(1H，d)；5.49(1H，dd)；7.5-7.8(4H，m).

    实施例11  5-(叔丁基氨基甲酰氧基)-3-(3-三氟甲氧基苯基)氧氮杂环戊-4-酮

    使用类似于实施例2中描述的方法制备该化合物。

    步骤1  2-(甲硫基)-N-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺的制备

    使用类似于实施例2步骤1中描述的方法制备该化合物。1H NMR(CDCl3)：δ2.20(3H，s)；3.35(2H，s)；7.0(1H，d)；7.35(1H，t)；7.45(1H，d)；7.62(1H，s)；8.80(1F，bs).MPt：43.5-45℃.

    步骤2  N-(乙氧基甲基)-N-(3-三氟甲氧基苯基)-2-(甲硫基)乙酰胺的制备

    使用类似于实施例2步骤2中描述的方法制备该化合物。1H NMR(CDCl3)：δ1.22(3H，t)；2.22(3H，s)；3.02(2H，bs)；3.68(2H，m)；5.10(2H，s)；7.18-7.29(3H，m)；7.47(1H，t).

    步骤3  N-(乙氧基甲基)-N-(3-三氟甲氧基苯基)-2-(甲基亚硫酰基)乙酰胺的制备

    使用类似于实施例2步骤3中描述的方法制备该化合物。1H NMR(CDCl3)；δ1.24(3H，t)；2.76(3H，s)；3.59(2H，d)；3.67(2H，q)；5.11(2H，d)；7.12(1H，s)；7.22-7.36(2H，m)；7.51(1H，t).

    步骤4  5-羟基-3-(3-三氟甲氧基苯基)氧氮杂环戊-4-酮的制备

    使用类似于实施例2步骤4中描述的方法制备该化合物。1H NMR(CDCl3)：δ5.44(1H，s)；5.65(2H，s)；7.06-7.16(1H，m)；7.37-7.45(2H，m)；7.60(1H，s).

    步骤5  5-(叔丁基氨基甲酰基氧基)-3-(3-三氟甲氧基苯基)氧氮杂环戊-4-酮的制备

    使用类似于实施例2步骤5中描述的方法制备该化合物。1H NMR(CDCl3)：δ1.36(9H，s)；4.86(1H，bs)；5.50(1H，d)；5.63(1H，m)；6.21(1H，s)；7.08-7.16(1H，m)；7.45(2H，m)；7.62(1H，s).MPt：85.5-87℃.

    实施例12  5-[2-(2-甲基-3-丁炔基)氨基甲酰氧基]-3-(3-三氟甲氧基苯基)氧氮杂环戊-4-酮的制备

    通过类似于实施例2的方法制备该化合物。1H NMR(CDCl3)：δ1.65(6H，s)；2.37(1H，s)；5.13(1H，bs)；5.50(1H，d)；5.63(1H，m)；6.24(1H，s)；7.08-7.14(1H，m)；7.39-7.49(2H，m)；7.61(1H，s).MPt：95-97℃.

    实施例13  5-[2-(2-甲基-3-丁烯基)氨基甲酰氧基]-3-(3-三氟甲氧基苯基)氧氮杂环戊-4-酮的制备

    通过类似于实施例7的方法制备该化合物。1H NMR(CDCl3)：δ1.42(6H，s)；4.98(1H，bs)；5.08(1H，d)；5.16(1H，d)；5.50(1H，d)；5.61(1H，m)；6.19(1H，s)；7.11(1H，m)；7.37-7.47(2H，m)；7.60(1H，s).MPt：80.5-82℃.

    实施例14  5-[2-(2-甲基丁基)氨基甲酰氧基]-3-(3-三氟甲氧基苯基)氧氮杂环戊-4-酮的制备

    通过类似于实施例2的方法制备该化合物。1H NMR(CDCl3)：δ0.88(3H，t)；1.30(6H，s)；1.68(2H，q)；4.78(1H，bs)；5.50(1H，d)；5.62(1H，m)；6.20(1H，s)；7.08-7.16(1H，m)；7.40-7.50(2H，m)；7.62(1H.s).MPt：74-77℃.

    实施例15

    5-[N-(2-叔丁基-N-甲基乙酰氨基)]-3-(3-三氟甲氧基苯基)氧氮杂环戊-4-酮

    通过使用类似于实施例4中描述的方法由中间体5-[甲氨基]-3-(3-三氟甲氧基苯基)氧氮杂环戊-4-酮制备该化合物。使用类似于实施例3步骤2中描述的方法制备该中间体。

    中间体：1H NMR(CDCl3)；δ2.57(3H，s)；5.18(1H，s)；5.41(1H，m)；5.47(1H，m)；7.05-7.13(1H，m)；7.13-7.33(2H，m)；7.61(1H，s).《产物》1H NMR(CDCl3)：δ1.09(9H，s)；2.32(2H，s)；3.12(3H，s)；5.47(1H，s)；5.58(1H，s)；5.95(1H，bs)；7.03-7.17(1H，m)；7.41-7.48(2H，m)；7.61(1H，s).MPt：99.5-102℃.

    实施例16

    5-[N-(2-叔丁基-N-乙基乙酰氨基)]-3-(3-三氟甲氧基苯基)氧氮杂环戊-4-酮

    通过使用类似于实施例4中描述的方法由中间体5-(N-乙氨基)-3-(3-三氟甲氧基苯基)氧氮杂环戊-4-酮制备该化合物，使用类似于实施例3步骤2中描述的方法制备中间体。

    中间体：1H NMR(CDCl3)：δ1.25(3H，t)；2.90(2H，q)；4.27(1H，bs)；5.20(1H，s)；5.40(1H，m)；5.46(1H，m)；7.04-7.11(1H，m)；7.38-7.50(2H，m)；7.60(1H，s).《产物》1H NMR(CDCl3)：δ1.08(9H，s)；1.32(3H，t)；2.29(2H，d)；3.43-3.64(2H，m)；5.30(1H，bs)；5.45(1H，s)；5.58(1H，bs)；7.0-7.19(1H，m)；7.39-7.45(2H，m)；7.60(1H，bs).MPt：95-97℃.

    实施例17

    5-[N-(2-叔丁基乙酰氨基)]-3-(3-三氟甲氧基苯基)氧氮杂环戊-4-酮

    通过使用类似于实施例4中描述的方法由中间体5-氨基-3-(3-三氟甲氧基苯基)氧氮杂环戊-4-酮制备该化合物，使用类似于实施例3步骤2中描述的方法制备中间体。

    中间体：1H NMR(CDCl3)：δ1.62(2H，bs)；5.20(1H，bs)；5.37(1H，d)；5.45(1H，d)；7.03-7.13(1H，m)；7.32-7.47(2H，m)；7.60(1H，s).《产物》1H NMR(CDCl3)：δ1.07(9H，s)；2.14(2H，s)，5.45(1H，s)；5.55(2H，m)；6.39(1H，bd)；7.05-7.13(1H，m)；7.38-7.44(2H，m)；7.60(1H，s).MPt：145-148℃(dec).

    实施例18

    5-羟基-3-(3-三氟甲氧基苯基)氧氮杂环戊-4-酮

    步骤1  2，2-二苄氧基-N-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺的制备

    将二苄氧基乙酸(23.1g)在乙醚(200ml)中的溶液加入3-三氟甲氧基苯胺(15g)在乙醚(100ml)中的溶液。分两次加入二环己基二碳化二亚胺(16.5g)在乙醚(100ml)中的溶液。将混合物放置过夜，过滤出沉淀的固体，用乙醚和己烷(5∶95)稀释滤液，冷冻1小时。收集分离的固体，用己烷洗涤，得到标题化合物(10g)，熔点：75-77℃。

    步骤2  2，2-二苄氧基-N-苄氧基甲基-N-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺的制备

    如步骤1描述制备的酰胺(16.87g)在二氯甲烷(100ml)中的溶液用氢氧化钠(7.605g)在水(30ml)中溶液处理，然后用氯化苄基三乙基铵(0.4g)处理。在15分钟内加入苄基氯甲基醚(8.16ml)，在此期间冷却混合物使其保持低于15℃。气相色谱法表明混合物含有约20％的原料。分离有机层，干燥和蒸发，再次溶解于四氢呋喃(100ml)中，加入氢化钠(0.3g)。搅拌混合物两小时，在15分钟内加入苄基氯甲基醚(1.565g)。持续搅拌1小时，将混合物温热至30℃30分钟，期间所有的氢化钠溶解。再加入苄基氯甲基醚(1.565g)，混合物再搅拌5小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯提取。蒸发提取物得到黄色油状物(24.2g)，它直接用于下一步骤。

    步骤3  5-羟基-3-(3-三氟甲氧基苯基)氧氮杂环戊-4-酮的制备

    将步骤2中制备的三苄基化合物(1.3g)在乙醇(30ml)中的溶液与5％披钯炭催化剂(0.1g)一起在氢气气氛中搅拌7小时。过滤反应混合物，蒸发得到黄色油状物。将其溶解于乙酸乙酯和己烷(1∶9)的混合物中，用硅胶柱色谱法纯化得到黄色油状物(0.41g)。质谱分析表明油状物含有标题化合物和一部分N-苄氧基甲基-N-(3-三氟甲氧基苯基)乙酸。

    因此，本发明的方法可以以高的收率合成通式II的氧氮杂环戊酮化合物，因而增加了大规模合成通式I除草剂的可能性。