说明书一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，属于制药技术领域。
背景技术
2,4,5-三氟苯乙酸为白色或浅色白结晶性粉未，熔点121～125℃。它是一种重要的中间体．可用于新型含氟除草剂的合成，还是新近发展起来的非胰岛素依赖型(II型)糖尿病药物—二肽基肽酶-IV(DP-IV及DPP-IV)酶抑制剂等新药的重要中间体。美国专利US687006报道了2,4,5-三氟溴苯在转化成格氏试剂后与烯丙基溴进行缩合，再经催化氧化得到三氟苯乙酸．该方法中的格氏反应往往采用乙醚等沸点低、易挥发溶剂，容易爆炸，生产安全性差，格氏试剂不稳定、产品收率低，且所用的三氯化钌催化剂与高碘酸钠氧化剂价格昂贵。中国专利CN 174923A报道，在氯磺酸存在下1,2,4-三氟苯先进行氯甲基化、再经氰化、最后水解得到2,4,5-三氟苯乙酸，该方法步骤长、收率低、污染大，且所采用的剧毒物质氰化钠存在着严重的安全隐患。
发明内容
本发明的目的是提供一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法，该方法条件温和，质量稳定且收率高、纯度好，易实现工业化生产，完全符合作为药物中间体的使用要求。
本发明是通过下述技术方案实现的：在盐酸溶液中放入1,2,4-三氟苯、多聚甲醛和催化剂AlCl3，加热至70～95℃反应2～3h，冷却，分出有机层，水洗至中性，干燥后进行精馏得到2,4,5-三氟苄氯；将2,4,5-三氟苄氯和甲酸与质量分数为10%的Pd/C催化剂在60～80℃下反应1～2h，过滤，将滤液于冰浴下搅拌，滴加90%浓盐酸，调节pH值约为1。将析出固体经抽滤、蒸馏水重结晶，得到2,4,5-三氟苯乙酸。
进一步的，上述的1,2,4-三氟苯、多聚甲醛和AlCl3的质量比为1.0：0.90～0.50：0.10～0.08。
进一步的，上述的2,4,5-三氟苄氯、Pd/C的质量和甲酸的体积比为1:0.50～0.30：0.01～0.005。
本发明所述的2,4,5-三氟苯乙酸制备方法，性价比高、纯度好，目标产物质量分数在99％以上，产品总收率在65％以上。
具体实施方式
以下通过实施例进一步阐述本发明的有益效果：
实施例1：
在250ml反应瓶中加入1,2,4-三氟苯20g，多聚甲醛17.5g，12g氯化钠和100ml盐酸，加热至80℃反应2h，冷却，分出有机层，水洗至中性，干燥后进行精馏得到2,4,5-三氟苄氯，含量99%，收率85%。
实施例2：
在250ml反应瓶中加入1,2,4-三氟苯20g，多聚甲醛17.5g，12g氯化钠和100ml盐酸，加热至90℃反应3h，冷却，分出有机层，水洗至中性，干燥后进行精馏得到2,4,5-三氟苄氯，含量97.5%，收率84.1%。
实施例3：
在250ml反应瓶中加入1,2,4-三氟苯20g，多聚甲醛17.5g，12g氯化钠和100ml盐酸，加热至80℃反应3h，冷却，分出有机层，水洗至中性，干燥后进行精馏得到2,4,5-三氟苄氯，含量95%，收率82.7%。
实施例4：
在250ml反应瓶中加入20g 2,4,5-三氟苄氯、8g质量分数为10%的Pd/C 和150ml甲酸在70℃下反应1.5h，过滤，将滤液于冰浴下搅拌，滴加90%浓盐酸，调节pH值约为1。将析出固体经抽滤、蒸馏水重结晶得2,4,5-三氟苯乙酸，含量99.2%，收率91.3%。
实施例5：
在250ml反应瓶中加入20g 2,4,5-三氟苄氯、8g质量分数为10%的Pd/C 和180ml甲酸在70℃下反应2h，过滤，将滤液于冰浴下搅拌，滴加90%浓盐酸，调节pH值约为1。将析出固体经抽滤、蒸馏水重结晶得2,4,5-三氟苯乙酸，含量99.0%，收率88.7%。
实施例6：
在250ml反应瓶中加入20g 2,4,5-三氟苄氯、8g质量分数为10%的Pd/C 和180ml甲酸在75℃下反应2h，过滤，将滤液于冰浴下搅拌，滴加90%浓盐酸，调节pH值约为1。将析出固体经抽滤、蒸馏水重结晶得2,4,5-三氟苯乙酸，含量99.1%，收率89.5%。
上述实例只是为说明本发明的技术构思以及技术特点，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明的实质所做的等效变换或修饰，都应该涵盖在本发明的保护范围之内。