阿戈美拉汀的新晶型.pdf

本发明公开了一种阿戈美拉汀的新晶型，其X-射线衍射图谱(XRPD)在2θ角为11.86±0.2、17.59±0.2、18.39±0.2、19.71±0.2、20.49±0.2、21.87±0.2、22.60±0.2、22.97±0.2、23.97±0.2、24.58±0.2、25.34±0.2、27.12±0.2、29.80±0.2、30.30±0.2、31.30±0.2、31.98±0.2和40.55±0.2处有衍射峰。本发明的阿戈美拉汀新晶型制备简单，重现性好，具有显著提高的堆密度，同时也具有很好的流动性。

权利要求书
1.  一种阿戈美拉汀的新晶型，其特征在于其X-射线衍射图谱(XRPD)在2θ角为 11.86±0.2、17.59±0.2、18.39±0.2、19.71±0.2、20.49±0.2、21.87±0.2、22.60±0.2、22.97±0.2、 23.97±0.2、24.58±0.2、25.34±0.2、27.12±0.2、29.80±0.2、30.30±0.2、31.30±0.2、31.98±0.2 和40.55±0.2处有衍射峰。

2.  根据权利要求1所述的阿戈美拉汀的新晶型，其特征在于其X-射线衍射图谱(XRPD) 特征峰参数如下：

也包含衍射特征峰的2θ角度符合误差范围在±0.2°以内的晶体。

3.  根据权利要求1或2所述的阿戈美拉汀的新晶型，其X-射线衍射图谱中每个衍射峰的 相对峰强度不偏离附图1所示图谱中相对峰强度20％以上。

4.  根据权利要求1或2所述的阿戈美拉汀的新晶型，其X-射线衍射图谱基本上如图1。

5.  权利要求1或2所述的阿戈美拉汀新晶型的制备方法，其特征在于将阿戈美拉汀与混 合溶剂混合后，加热溶解，然后快速降温析晶即得；其中所述混合溶剂为醇类有机溶 剂和醚类有机溶剂。

6.  根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述醇类有机溶剂选自丙醇、异丙醇、 正丁醇和戊醇中的一种或几种；所述醚类有机溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚或异丙醚 中的一种或几种。

7.  根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于醇类有机溶剂的用量为2ml～5ml/g 阿戈美拉汀，所述醚类有机溶剂的用量为2ml～10ml/g阿戈美拉汀。

8.  根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于加热溶解的温度为35℃～70℃；降 温析晶温度在0℃～-20℃；降温析晶后过滤并经过真空干燥，其中真空干燥温度为 30℃～50℃。

9.  一种药物组合物，其包括权利要求1所述的阿戈美拉汀新晶型和药用载体。

10.  权利要求1所述的阿戈美拉汀新晶型在制备治疗以下疾病药物中的应用：紧张、疲劳、 睡眠紊乱和焦虑、严重抑郁症、季节性情感障碍、心血管疾病、消化系统疾病、由时 差导致的失眠和疲劳、精神分裂症、恐慌发作、忧郁症、食欲紊乱、肥胖症、失眠、 疼痛、精神紊乱、癫痫、糖尿病、帕金森病、老年性痴呆、与正常或病理性老化有关 的各种紊乱、偏头痛、记忆丧失、阿尔茨海默病以及脑循环紊乱、褪黑素功能紊乱、 性功能障碍、免疫功能失调、排卵抑制或癌症。

说明书阿戈美拉汀的新晶型
技术领域
本发明属于药物晶型技术领域，涉及阿戈美拉汀的新晶型及其制备方法，以及包含 阿戈美拉汀晶型的药物组分。
背景技术
阿戈美拉汀(agomelatine)的化学名为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，该化合物具 有良好的药理学性质，是有法国塞维尔(Servier)公司研制的新一类抗抑郁及抗焦虑药。
该化合物不仅是褪黑素(melatonin,MT)受体激动剂，同时也是5-羟色胺(5-HT)2C受体 拮抗剂。因此能够有效治疗成人抑郁症，尤其对重度抑郁症(MMD)疗效显著，除此之外， 还能够改善睡眠参数和保持性功能。
专利EP0447285中公布了阿戈美拉汀化学结构及其作为抗焦虑剂、抗抑郁剂及抗精 神病药等用途。
目前发现的大多数化合物都有两种或者两种以上的晶型，即不同的晶格排列，该现象 称之为同质多晶现象。同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在差别，另外其 稳定性、流动性、可压缩性也可能会不同，这些理化性质对药物的应用会产生一定的影响。
专利CN101921205A中给出了将阿戈美拉汀在酰胺和水混合溶剂中加热然后冷却析 晶，过滤干燥得到晶型I。其PXRD特征峰图谱列于下表：


专利CN101041629A中给出了用乙醇和水混合溶剂制备阿戈美拉汀晶型Ⅱ的方法。
专利CN1907959A中给出了熔融后缓慢冷却的方式制备晶型Ⅲ的方法。
专利CN1907957A中给出了熔融后在50至70℃之间快速冷却，并在70℃维持约5 小时制备晶型Ⅳ。
专利CN1907958A中通过“高能”机械研磨得到晶型Ⅴ。同时该专利也给出了另一种制 备方式，即熔融后放至室温并加入少量新制备的晶型Ⅴ，冷却直至结晶完成。
专利CN101429134A中将阿戈美拉汀的异丙醚溶液在沸腾状态下加热后迅速冷却至 0℃，真空过滤后，最终得到晶型Ⅵ。该专利也给出了另一种制备方式，即在室温、高压 下将阿戈美拉汀在乙醇/水(体积比1:1)混合溶剂中结晶24小时。
CN101704763描述阿戈美拉汀溶于溶剂醇，酰胺，酮或者腈类后加水得到晶型I。
CN101643432记载了阿戈美拉汀溶于乙醇和异丙醚中，喷雾干燥得晶型V方法。
上述制备方式中有些较为繁琐，有些重现性差，有些制得的产品流动性、稳定性差， 对下一步的制剂处方研究并无优势。
发明内容
本发明的发明人在研究过程中发现了不同于文献报道的阿戈美拉汀的新晶型，该阿戈 美拉汀新晶型产品颗粒大，流动性好，并且其制备方式简单，具有重现性。
本发明的另一目的是提供一种阿戈美拉汀新晶型的制备方法。
本发明的再一个目的在于提供一种阿戈美拉汀新晶型的组合物及其用途。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种阿戈美拉汀的新晶型，其X-射线衍射图谱(XRPD，使用Cu-Ka辐射)在2θ角 为11.86±0.2、17.59±0.2、18.39±0.2、19.71±0.2、20.49±0.2、21.87±0.2、22.60±0.2、22.97±0.2、 23.97±0.2、24.58±0.2、25.34±0.2、27.12±0.2、29.80±0.2、30.30±0.2、31.30±0.2、31.98±0.2 和40.55±0.2处有衍射峰。
进一步的，该阿戈美拉汀的新晶型使用Cu-Ka辐射，其以衍射峰的位置(2θ，以度 表示)、晶面间距峰的相对强度(I，以百分比％表示)表示的X-射线粉 末衍射图谱参数如下表1。
表1阿戈美拉汀新晶型的X-射线粉末衍射图的特征峰参数

也包含衍射特征峰的2θ角度符合误差范围在±0.2°以内的晶体。
本发明的阿戈美拉汀的新晶型，其X-射线衍射图谱中每个衍射峰的相对峰强度不偏 离附图1所示图谱中相对峰强度20％以上。
进一步的，本发明的阿戈美拉汀的新晶型的X-射线衍射图谱(XRPD图谱)基本上如图 1。
本发明所述阿戈美拉汀新晶型粒度分布均匀，粒度分布曲线呈正态单峰分布，粒度大， 主粒度在100μm以上。
由于用途不同，对阿戈美拉汀的质量要求也不同，尤其是对堆密度的要求不同。例如， 当用作药物辅料或保健品制备片剂或胶囊时，如果堆密度小，则流动性差，导致片剂的重 量差异或胶囊的装量差异变大，影响产品质量。相对于现有技术的阿戈美拉汀晶型，本发 明的阿戈美拉汀新晶型具有显著提高的堆密度，同时也具有很好的流动性。
本发明的阿戈美拉汀新晶型的一种制备方法为：将阿戈美拉汀与混合溶剂混合后，加 热溶解，然后快速降温析晶即得；其中所述混合溶剂为醇类有机溶剂和醚类有机溶剂。
本发明所述阿戈美拉汀新晶型的另一种制备方法为：将阿戈美拉汀置于结晶釜中，加 入醇类与醚类有机溶剂的混合溶剂，加热溶解，然后快速降温析晶，过滤，真空干燥。
在制备方法中，原料阿戈美拉汀可以是无定形或晶体形式，本发明的一个优选实施方 式原料是阿戈美拉汀晶型II。
在制备方法中，醇类有机溶剂选自丙醇，异丙醇，正丁醇，戊醇等中的一种或几种； 优选为异丙醇或正丁醇。
其中醚类有机溶剂选自乙醚，甲基叔丁基醚，异丙醚中的一种或几种；；优选为甲基 叔丁基醚。
醇类有机溶剂的用量为2ml～5ml/g阿戈美拉汀，优选2ml～3.3ml/g阿戈美拉汀。
醚类有机溶剂的用量为2ml～10ml/g阿戈美拉汀，优选5ml～7ml/g阿戈美拉汀。
其中加热温度为35℃～70℃；优选在45℃～60℃。
其中降温析晶温度在0℃～-20℃；优选在0℃～-10℃。
降温析晶温度在0℃～-10℃，析晶时间为2～12小时；优选在4～6小时。
降温析晶后可过滤并进行真空干燥，其中真空干燥温度为在30℃～50℃；优选为在 40℃。
本发明还包括含有阿戈美拉汀新晶型的药物组合物，特别是包括阿戈美拉汀新晶型和 药用载体的组合物。
本发明的药物组合物，是任何可以药用的剂型。优选口服剂型。特别优选的是片剂， 胶囊剂，颗粒剂，口服液。本发明的药物组合物，可以根据药物制剂学的常规技术制备得 到，如将阿戈美拉汀新晶型和药用载体混合，通过制颗粒，药片，装胶囊等方法制备成口 服药物制剂。
所述药用载体包括选自下述赋形剂中的一种或多种:葡甲胺、甘露醇、山梨醇、焦亚 硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA 二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、 硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋 糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、乙醇、三氯蔗糖、柠檬酸，硅衍生物、纤 维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳 酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β－环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、 硬脂酸钙、硬脂酸镁、香精、微晶纤维素、甘露醇、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠。
上述制剂的制备方法通常是本领域内技术人员熟知常规的方法。
本发明还涉及上述的阿戈美拉汀的晶型在制造治疗下列病症的药物中的用途：紧张、 疲劳、睡眠紊乱和焦虑、严重抑郁症、季节性情感障碍、心血管疾病、消化系统疾病、由 时差导致的失眠和疲劳、精神分裂症、恐慌发作、忧郁症、食欲紊乱、肥胖症、失眠、疼 痛、精神紊乱、癫痫、糖尿病、帕金森病、老年性痴呆、与正常或病理性老化有关的各种 紊乱、偏头痛、记忆丧失、阿尔茨海默病以及脑循环紊乱、褪黑素功能紊乱、性功能障碍、 免疫功能失调、排卵抑制和癌症。
本发明的阿戈美拉汀新晶型制备简单，重现性好，具有显著提高的堆密度，同时也具 有很好的流动性，适宜制成各种特定的阿戈美拉汀制剂。
附图说明
附图1为阿戈美拉汀新晶型的XRPD图谱；
附图2为阿戈美拉汀新晶型的显微镜下形态；
附图3为阿戈美拉汀新晶型的扫描电子显微镜下形态(×300)；
附图4为阿戈美拉汀新晶型的扫描电子显微镜下形态(×500)；
附图5阿戈美拉汀原料(晶型Ⅱ)粒径分布图(PSD)；
附图6阿戈美拉汀晶型Ⅰ粒径分布图(PSD)；
附图7阿戈美拉汀新晶型粒径分布(PSD)。
具体实施方式
下面通过几个具体实施例进一步说明本发明，对于实施例中涉及的具体数据和操作等 并不构成本发明要求保护范围的限制。
实施例1.阿戈美拉汀新晶型的制备
称取3.00g阿戈美拉汀(晶型II，下同)置于结晶釜中，加入10ml异丙醇和20ml 甲基叔丁基醚，加热至60℃，搅拌至固体完全溶解，滤去不溶物，快速降温至0～-10℃， 析出晶体，过滤、真空干燥后得白色粉末。
实施例2.阿戈美拉汀新晶型的制备
称取3.00g阿戈美拉汀置于结晶釜中，加入8ml异丙醇和16ml甲基叔丁基醚，加热 至45℃，搅拌至固体完全溶解，滤去不溶物，快速降温至0～-10℃，析出晶体，过滤、 真空干燥后得白色粉末。
实施例3.阿戈美拉汀新晶型的制备
称取3.00g阿戈美拉汀置于结晶釜中，加入10ml正丁醇和20ml甲基叔丁基醚，加热 至40℃，搅拌至固体完全溶解，滤去不溶物，快速降温至0～-10℃，析出晶体，过滤、 真空干燥后得白色粉末。
实施例4阿戈美拉汀晶型Ⅰ的制备
根据中国专利CN101921205制备阿戈美拉汀晶型Ⅰ，该样品的X射线粉末衍射图 谱与专利中衍射角与相对强度一致。
实施例5
将实施例4中阿戈美拉汀晶型Ⅰ、实施例3中阿戈美拉汀新晶型样品与原料的粒径 分布对比
借助马尔文粒度仪，在分散剂水中采用2000rpm的搅拌速度来完成所获得样品的粒 径分布对比。其结果分别为附图5、6与7，将得到的结果整理于表1中。
表1 各样品粒度分布D10、D50和D90比较
样品 D10(μm) D50(μm) D90(μm) 原料(晶型Ⅱ) 25.10 89.30 341.92 晶型Ⅰ 6.54 18.07 41.14 新晶型 116.7 219.2 371.2
实施例6
将实施例3中阿戈美拉汀新晶型样品、原料(晶型II)与实施例4中阿戈美拉汀晶 型Ⅰ的休止角与堆密度进行对比
固定漏斗法测定休止角。即将漏斗固定在一定高度H，粉体置于漏斗中，是自然流 下成堆，至圆锥体的顶端刚解除到漏斗出口为止，测定圆锥底面的半径r，计算休止角。 休止角＝arc tg(H/r)。测量结果整理于表2中。
表2
样品 休止角(°) 堆密度(g/ml) 原料(晶型Ⅱ) 45.31 0.411 晶型Ⅰ 39.20 0.166 新晶型 21.50 0.644
结果表明，本发明晶型相对于阿戈美拉汀(晶型Ⅱ，晶型I)具有更小的休止角，更高 的堆密度，说明本发明晶型的流动性更高。