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1、10申请公布号CN104151177A43申请公布日20141119CN104151177A21申请号201410425969322申请日20140827C07C217/72200601C07C213/1020060171申请人庄妍地址266109山东省青岛市城阳区长城路700号1户72发明人不公告发明人54发明名称一种他喷他多中间体的制备方法57摘要本发明涉及一种他喷他多中间体2S，3S1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇的制备方法，包括以下步骤将2R，3R1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇溶于含水的有机溶剂中，在催化剂和对甲苯磺酸存在下，进行构型转化；用L二O，O对甲苯甲酰基酒石酸L。
2、DBTA拆分得到2S，3S1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇。本发明工艺简单，可以变废为宝，节约了成本，并且本发明的工艺合适工业化生产。51INTCL权利要求书1页说明书5页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页10申请公布号CN104151177ACN104151177A1/1页21一种他喷他多中间体2S，3S1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤将原料2R，3R1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇溶于含水的有机溶剂中，在催化剂和对甲苯磺酸存在下，进行构型转化；用L二O，O对甲苯甲酰基酒石酸LDBTA拆分得到2S，3。
3、S1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇。2如权利要求1所述的他喷他多中间体的制备方法，其特征在于，步骤一所用的溶剂为丙酮、2丁酮、甲醇、乙醇、乙腈中的一种或多种，其中水的重量百分比为0525。3如权利要求2所述的他喷他多中间体的制备方法，其特征在于，步骤一所用的溶剂为丙酮。4如权利要求1所述的他喷他多中间体的制备方法，其特征在于，步骤一所用的催化剂为溴化亚铜或碘化亚铜。5如权利要求1所述的他喷他多中间体的制备方法，其特征在于，步骤一所用的2R，3R1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇、对甲苯磺酸与催化剂的摩尔比为11015005025。6如权利要求5所述的他喷他多中间体的制备方法，其特征在。
4、于，步骤一所用的2R，3R1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇、对甲苯磺酸与催化剂的摩尔比为1111301020。7如权利要求6所述的他喷他多中间体的制备方法，其特征在于，步骤一所用的2R，3R1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇、对甲苯磺酸与催化剂的摩尔比为112015。8如权利要求1所述的他喷他多中间体的制备方法，其特征在于，步骤一的反应温度为4080。9如权利要求1所述的他喷他多中间体的制备方法，其特征在于，原料2R，3R1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇的含量50。10如权利要求9所述的他喷他多中间体的制备方法，其特征在于，原料2R，3R1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇的。
5、含量70。权利要求书CN104151177A1/5页3一种他喷他多中间体的制备方法技术领域0001本发明涉及一种他喷他多中间体2S，3S1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇的制备方法，属于医药化工领域。背景技术0002他喷他多TAPENTAD0L由德国GRNENTHAL制药公司和JOHNSONJOHNSON公司研发的新型中枢型镇痛药，2008年11月21日由美国FDA批准上市。其化学名31R，2R3二甲基氨基1乙基2甲基丙基苯酚，英文名为32R，3R1DIMETHYLAMINO2METHYLPENTAN3YLPHENOL，化学结构如下00030004他喷他多是一种新颖的作用于中枢神经系统的口。
6、服止痛药物，它有两种作用机制一种是作用于阿片2受体，通过改善疼痛感觉和情感因素，抑制疼痛在脊髓中的传递，从而影响和控制感知疼痛的大脑皮层部位的活动；另一种是对去甲肾上腺素重摄取的抑制作用，抑制其重吸收进入神经细胞，从而提高大脑中的去甲肾上腺素水平，同样也起到镇痛作用。他喷他多不依赖代谢活化作用，没有代谢活化产物，对各种急性炎症和神经痛均具有强效作用，其效能介于吗啡和曲马多之间，静脉注射和口服均可获得较高的血药浓度，与吗啡相比更不易产生镇痛耐受性和依赖性，并比等效镇痛剂量的其它药物具有更少的副作用，在急性和慢性中至重度疼痛治疗中前景良好，尤其可用于缓解手术中的重度疼痛以及癌痛，本品更易被患者广泛。
7、接受和使用。0005DE102007019417、US2008/0102130、WO2008/012046、WO2008/012047、WO2008/012283、WO2008/051617、WO2008/128739、WO2008/128740等均公开了他喷他多的合成方法，其中公开的2S，3S1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇是合成他喷他多的重要中间体，其合成方法主要有以下几种00061EP693475、WO2004108658，WO2005000788介绍的合成方法，以1二甲胺基2甲基3戊酮为起始原料，与间甲氧基溴化镁发生格氏反应，经手性柱分离，卤化或脱水等操作后，脱去保护基制得未成盐。
8、的他喷他多，合成路线如下0007说明书CN104151177A2/5页40008用CHIRALOD手性柱拆分得到2S，3S构型对映异构体，此方法受手性柱拆分仪器限制不适合大批量的工业化生产，而且拆分后的2R，3R异构体只能丢弃，造成原料的极大浪费。00092在CN101228109A中则描述了一种以L二O，O对甲苯甲酰基酒石酸LDBTA代替手性柱CHIRALOD柱进行2R，3R和2S，3S构型的两种对映异构体外消旋混合物的拆分。此方法虽然实现了大批量的制备，仍存在对映异构体作为废弃化学品处理，在成本经济上不可取，不适合工业化大规模生产。0010为了解决现有技术中存在的2R，3R构型异构体浪费的。
9、问题，本发明提供了一种他喷他多中间体2S，3S1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇的制备方法。发明内容0011本发明提供的他喷他多中间体2S，3S1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤将2R，3R1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇溶于含水的有机溶剂中，在催化剂和对甲苯磺酸存在下，进行构型转化；用L二O，O对甲苯甲酰基酒石酸LDBTA拆分得到2S，3S1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇。0012其中，步骤一所用的溶剂为丙酮、2丁酮、甲醇、乙醇、乙腈中的一种或多种，其中水的重量百分比为0525；优选地，步骤一所用的溶剂为丙酮。0013步骤一所用的催化剂。
10、为溴化亚铜或碘化亚铜。0014步骤一所用的对甲苯磺酸可为对甲苯磺酸的水合物。0015步骤一所用的2R，3R1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇、对甲苯磺酸与催化剂的摩尔比为11015005025；优选地，步骤一所用的2R，3R1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇、对甲苯磺酸与催化剂的摩尔比为1111301020；最优选地，步骤一所用的2R，3R1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇、对甲苯磺酸与催化剂的摩尔比为112015。0016步骤一所用的反应温度为4080；优选地，步骤一所用的反应温度为5060。0017步骤一所用的反应时间为310小时。0018本发明的原料2R，3R1二甲基氨基33。
11、甲氧基苯基2甲基戊3醇可为EP693475、WO2004108658，WO2005000788等公开的方法，手性分离得到2S，3S1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇后的对应异构体，其中原料2R，3R1二甲说明书CN104151177A3/5页5基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇的含量50，为了使更多的2R，3R1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇转化为2S，3S1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇，本发明的原料2R，3R1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇的含量最好70。0019步骤一的反应完毕后，经过简单的中和处理，得到含有2S，3S1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇的混合物，用。
12、L二O，O对甲苯甲酰基酒石酸LDBTA拆分得到2S，3S1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇的操作可按照专利CN101228109公布的操作实施，得到理想纯度的目标产物2S，3S1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇后，剩余的母液可以合并，并按照专利CN101228109公布的操作处理后，得到2R，3R1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇的含量50的原料，可按照本发明的技术方案，再次循环制备本发明的目标产物。0020本发明的有益效果本发明的工艺简单，可以变废为宝，节约了成本，并且本发明的工艺合适工业化生产。具体实施方式0021实施例10022根据EP0693475A1实施例1通过1二甲基氨。
13、基2甲基戊3酮与3甲氧基苯基溴化镁在THF中进行格氏反应制备得到1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇的四个立体异构体的混合物。两个对映异构体2R，3R和2S，3S1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇和两个对映异构体2R，3S和2S，3R1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇在各种情况下等量存在，即作为外消旋化合物。0023按照CN101228109公布的实施例2和3拆分后，得到2R，3R1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇的含量大于50的无色油状物。0024取251G01MOL2R，3R和2S，3S1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇其中2R，3R1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇。
14、的含量为701，加入200ML丙酮含水量为1中，搅拌至溶剂，加入228G012MOL对甲苯磺酸一水合物，215G0015MOL溴化亚铜，加热混合物至5060，反应5小时，待溶液的旋光度为0时，此时，反应达到平衡，反应完毕，过滤，收集滤液，蒸出滤液中的部分丙酮，向剩余溶液中加入水，搅拌下滴加1MOL/L的氢氧化钠溶液，调节PH值为911，此时有油层析出，用乙酸乙酯提取三次，每次200ML，合并有机层，减压蒸出溶剂，得到消旋的2R，3R和2S，3S1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇252G，收率100。00252S，3S1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇的拆分及2R，3R1二甲基氨基33甲。
15、氧基苯基2甲基戊3醇的回收0026A将上述所得的对映异构体对2R，3R/2S，3S1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇252G01MOL溶于20ML2丁酮，向溶于300ML2丁酮的387G01MOL二O，O对甲苯甲酰基酒石酸溶液。室温反应48H后，通过真空过滤器减压过滤出得到的结晶状物，用冷的382丁酮洗涤两次，每次20ML。产物在40说明书CN104151177A4/5页6的干燥箱中干燥得到273G理论值的4282S，3S1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇二O，O对甲苯甲酰基酒石酸盐，其可直接使用不需为释放碱进一步提纯。0027B二O，O对甲苯甲酰基酒石酸盐转化为游离碱将273G428。
16、MMOL2S，3S1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇二O，O对甲苯甲酰基酒石酸盐溶于100ML水中，搅拌下加入5ML37WT盐酸进行处理，然后用乙醚萃取两次，每次50ML。然后水相用5MOL/L的氢氧化钠水溶液进行处理，然后用二氯甲烷萃取蒸发掉溶剂，得到含有852S，3S1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇和152R，3R1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇的103G无色油状物理论值的958。0028C从母液中以盐酸盐形式分离出另一种对映异构体，并将其转化为游离碱合并来自步骤A沉淀的母液和各次的洗液，用水处理，并且搅拌下加入37WT盐酸成盐。水相用乙醚萃取。为了释放碱，用5氢氧化钠水溶。
17、液处理水相，然后用二氯甲烷萃取。蒸出溶剂，得到136G理论值的539含有682R，3R1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇和322S，3S1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇的无色油状物。0029如需得到更高纯度的2S，3S1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇，可重复步骤B一次或多次。步骤C得到的产物可以作为原料，再次进行转化，以此循环。0030实施例20031取251G01MOL2R，3R和2S，3S1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇其中2R，3R1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇的含量为655，加入200ML乙腈含水量为15中，搅拌至溶剂，加入247G013MOL对甲苯磺酸一。
18、水合物，287G002MOL溴化亚铜，加热混合物至5060，反应6小时，待溶液的旋光度为0时，此时，反应达到平衡，反应完毕，过滤，收集滤液，蒸出滤液中的部分乙腈，向剩余溶液中加入水，搅拌下滴加1MOL/L的氢氧化钠溶液，调节PH值为911，此时有油层析出，用乙酸乙酯提取三次，每次100ML，合并有机层，减压蒸出溶剂，得到消旋的2R，3R和2S，3S1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇252G，收率100。00322S，3S1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇的拆分及2R，3R1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇的回收参照实施例1。0033实施例30034取251G01MOL2R，3R和2。
19、S，3S1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇其中2R，3R1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇的含量为806，加入200ML丙酮含水量为15中，搅拌至溶剂，加入247G013MOL对甲苯磺酸一水合物，19G001MOL碘化亚铜，加热混合物至5060，反应7小时，待溶液的旋光度为0时，此时，反应达到平衡，反应完毕，过滤，收集滤液，蒸出滤液中的部分丙酮，向剩余溶液中加入水，搅拌下滴加1MOL/L的氢氧化钠溶液，调节PH值为911，此时有油层析出，用乙酸乙酯提取三次，每次100ML，合并有机层，减压蒸出溶剂，得到消旋的2R，3R和2S，3S1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇252G，收率10。
20、0。说明书CN104151177A5/5页700352S，3S1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇的拆分及2R，3R1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇的回收参照实施例1。0036实施例40037取251G1MOL2R，3R和2S，3S1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇其中2R，3R1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇的含量为654，加入1L丙酮含水量为15中，搅拌至溶剂，加入247G13MOL对甲苯磺酸一水合物，215G015MOL溴化亚铜，加热混合物至5060，反应8小时，待溶液的旋光度为0时，此时，反应达到平衡，反应完毕，过滤，收集滤液，蒸出滤液中的部分丙酮，向剩余溶液中加入水，搅拌下滴加1MOL/L的氢氧化钠溶液，调节PH值为911，此时有油层析出，用乙酸乙酯提取三次，每次1L，合并有机层，减压蒸出溶剂，得到消旋的2R，3R和2S，3S1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇2520G，收率100。00382S，3S1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇的拆分及2R，3R1二甲基氨基33甲氧基苯基2甲基戊3醇的回收参照实施例1。说明书CN104151177A。