一种具有防再狭窄涂层的血管支架 本发明涉及医疗器械领域，具体涉及一种具有防再狭窄涂层的血管支架。
动脉血管支架是心血管及外周血管阻塞病变进行介入治疗的主要手段，自1986年Sigwart等在人体放置第一例冠状动脉支架(PTCA支架)以来，该技术的应用普及速度飞快，目前已占该疾病治疗的80％以上。
但同时该技术的最大缺点是支架后的再狭窄的发生，支架后再狭窄发生率目前为20％左右。产生支架后再狭窄的原因在于血管经支架扩张后造成血管损伤，从而诱导血管平滑肌细胞(VSMC)过度增殖并向内膜迁移从而造成血管再狭窄的发生。
本发明的目的是对现有血管支架进行改进，在血管支架的表面增加一涂层。通过涂层中的活性成分抑制血管损伤后平滑肌细胞的过度增殖，从而减缓甚至消除血管再狭窄的发生。
本发明公开的具有防再狭窄涂层的血管支架由血管支架和覆盖于支架表面地涂层组成，其中表面涂层由1-40％聚合物载体、20-90％溶剂、0.5-10％添加剂和5-40％活性成分治疗剂组成。
本发明所述的聚合物载体为生物相容性较好的聚合物，且多为热固性材料，可以在一定能量条件下交联固化成膜。其主要作用在于为活性成分治疗剂提供固定的载体，便于活性成分固定源释放与表达。
所述的聚合物载体有如下几种：
多聚乳酸(Polylactic acid-PLA)、明胶蛋白(gelatin)、聚硅氧烷(Polysiloxane)、聚氧化乙烯(Polyethylene oxide-PEO)、聚乙二醇(Polyethylene glycol-PEG)、聚丙烯酸(酯)(Polyacrylate)、聚丙烯酰胺(Polyacrylamid)、聚氨酯(Polyurethane-PU)、聚磷酸酯(Polyphosphate ester)、聚羟基乙酸(酯)(Polyglycolide-PGA)、聚羟基丁酸(酯)(Polyhydroxylbutyrate-PHBT)、聚(酸)酐(Polyanhydrides-PAN)、聚己内酰胺(Polycaprolactone-PCL)、聚氨基酸(Polyamineacid)、聚羟乙基甲基丙烯酸(酯)(Polyhydroxyethyl methacrylate)和上述聚合物之间的共聚物(Co-polymer)。
本发明所述溶剂的作用是将载体(及活性成分治疗剂)分散为均一的分散溶液(乳液)。所述的溶剂应相对稳定，具有不与聚合物载体发生化学反应、可将聚合物分散为溶液(乳液)、不破坏治疗剂的效用，并在涂层固化时易于脱除或逃逸等特点。该种溶剂主要有以下几类：
醇酮类如丙三醇、丙酮等；酯类如醋酸乙酯等；烷烃类如正己烷等；芳烃类如苯、甲苯等；杂环芳烃类如四氢呋喃等和水。
本发明所述添加剂包括聚合物交联固化剂(固化催化剂)、润湿分散剂及增塑剂等几种。1)交联固化剂(Cross-link agent)
交联固化剂(或交联固化催化剂)的作用在于提供聚合物的交联活性点或降低聚合物产生交联反应的活化能，使聚合物产生固化生成具有一定物化性能的涂膜，如酰胺、氨基甲酸酯、酸、碱等。2)润湿剂(Wetting agent)
用于提高聚合物的分散效率，使聚合物分散的均匀性得到提高。该类材料多为阴离子或非离子型表面活性剂，如吐温-80等。3)增塑剂(Plasticizer)
用于改善涂层的力学性能，该类物质多为线形聚合物分子材料，如聚醚等。
本发明所述的活性成分治疗剂包括药物治疗剂和载体介导基因。药物治疗剂的主要作用是抑制血管平滑肌细胞(VSMC)在血管受损后的过度增殖。
药物治疗剂有以下几类：
抗凝血药剂(Anti-thrombogenic agents)、抗血管形成剂(Anti-angiogenesis agents)、抗癌药剂(Anti-cancer agents)、抑制增殖药剂(Anti-proliferative agents)和微生物免疫抑制剂。
主要药物有：肝素、阿司匹林、降脂药、鱼油、水蛭素、秋水仙碱、氯吡格雷、抗血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂、血生长素、血管肽、皮质激素、钙离子拮抗剂、紫杉醇、环孢霉素A(ciclosporin A，CsA)及同系物、FK506(及同系物)、DSG(15-deoxyspergualin，15-dos)、雷帕霉素(Rapamycin)、FR900520、FR900523、NK86-1086、depsidomycin、kanglemycin C、spergualin、prodigiosin 25-c、cammunomicin、demethomycin、tetranactin、stevastelins、myriocin、gllooxin、FR651814、SDZ 214-103、环孢菌素C、bredinin、麦考酚酸、布雷菲德菌素A、WS9482等。
基因及其介导载体主要通过合适的载体进行表达而抑制血管壁平滑肌细胞及细胞外基质过度增生，从而达到防止再狭窄的目的。基因及其介导载体可选用：腺病毒载体介导和质粒介导血管生长因子如EGF，VEGF等；腺病毒载体介导尿激酶前体基因；质粒介导一氧化氮合酶(NOS)基因等。
本发明的另一目的是公开上述具有防再狭窄涂层的血管支架的制备方法。
本发明公开的具有再狭窄涂层的血管支架的制备方法包括下列步骤：I.聚合物载体包埋活性成分法
取1-40％聚合物载体、20-90％溶剂、0.5-10％添加剂和5-40％活性成分置于容器中，再放入盛有水介质的超声设备中进行乳化分散，水介质的温度控制在20-100℃。
将分散液均匀涂覆于支架内外表面，然后将带有涂膜的支架放入真空干燥箱中，在20-200℃之间干燥1-20小时，干燥后涂层的厚度为1-100微米。II.多孔聚合物吸附活性成分法
取1-40％聚合物载体、20-90％溶剂和0.5-10％添加剂置于容器中，再放入盛有水介质的超声设备中进行乳化分散，水介质的温度控制在20-100℃。
将分散液均匀涂覆于支架内外表面，然后将涂膜的支架放入真空干燥箱中，20-150℃之间干燥1-20小时，使干燥的涂层成为多孔结构聚合物涂层，再将此支架浸渍于含50-90％药物溶液中，浸渍30秒至1小时，使药物吸附于多孔聚合物涂层中。
本发明方法中所述的乳化分散可采用强力搅拌或超声乳化分散法。
本发明所述浸渍用药物溶液为含药物50-90％浓度的溶液，溶剂同上述分散液所用溶剂。
本发明方法中所述的分散液均匀涂覆于支架内外表面，可采用浸渍和喷涂方法。为了使涂覆的膜得到控制，控制聚合物分散液的浓度及浸渍或喷涂时间最为关键。此外，为保证支架涂覆的均匀性，可采用两步涂覆工艺，即先涂覆支架一端，经固化后再涂覆支架的另一端。支架浸渍于分散液时，采用步进电机控制浸渍速度(包括支架浸入和提出速度)在10-500mm/min之间。形成涂层的厚度采用SEM(扫描电子显微镜)技术测量，涂层的厚度在1-100微米之间。对于多孔聚合物涂层支架，也可利用SEM技术确定孔径的尺寸，孔径的尺寸在0.05-10微米之间。对于吸附药物后的涂层状态，可用显微镜进行观察，确保涂层表面光滑无结晶或沉淀物存在。
本发明对涂层的固化采用热交联固化及辐射光固化两种。涂层固化后，须经过涂层力学性能的测试：
1.支架释放后涂层的状态
可采用显微镜技术进行观察，确保支架扩张后涂层仍保持均匀，无开裂现象。
2.涂层的密着性
在相同条件下，将涂层在支架原材料金属管上进行涂覆固化，再使用3M公司生产的胶带进行剥离测试，显微镜下观察涂层无脱落现象。
3.涂层在血液中的稳定性
涂层在37℃血液中需保持不溶解(分解)的状态。
本发明血管支架涂层中的药物释放速度可用HPLC进行监测。该涂层中药物的浓度可通过分散液中药物的浓度、支架涂覆的时间及速度加以控制。
本发明的具有防再狭窄涂层的血管支架，可有效地减少血管阻塞病人介入治疗后再狭窄的发生率，大幅度减低病人的并发症发生，提高病人的存活率及生活质量；从经济角度来看，由于再狭窄发生率的降低，减少了病人再狭窄的治疗费用。实施例1
10g正硅酸乙酯(TEOS)加入10g水，再加入0.1g HCL，混合分散均匀后，加入10g的雷帕霉素(Rapamycin)，40℃条件下分散，2小时形成溶胶，然后涂覆于支架，再将支架置于80℃烘箱，固化2小时。实施例2
10g正硅酸乙酯(TEOS)加入10g水，再加入0.1gNaOH，70℃分散1小时形成溶胶，然后涂覆支架，再将支架于150℃条件下固化2小时，形成多孔聚硅氧烷涂层支架。再将该支架浸入浓度为90％的Rapamycin甲醇溶液，30分钟后取出于40℃干燥处理10小时，即制备成多孔硅凝胶吸附的Rapamycin药物涂层支架。实施例3
将10g明胶蛋白溶于90g水中形成10％明胶水溶液，再加入1g丙三醇，分散均匀后，加入0.5g固化剂(三嗪∶甲醛＝1∶3)，分散均匀后，将支架浸渍于该分散液30秒，取出后室温固化24小时，再将该支架浸入浓度为50％的Rapamycin乙醇药物溶液30分钟，取出后40℃干燥处理10小时，生成多孔明胶蛋白吸附Rapamycin药物涂层支架。实施例4
将20g聚乳酸(PLA)溶于20g氯仿溶液中，加入0.5g吐温-80，再加入10g紫杉醇，分散均匀后涂覆于支架内外表面，再于60℃固化2小时固化成膜。实施例5
将20g聚乳酸(PLA)溶于20g氯仿溶液中，加入0.5g吐温-80，再加入10g雷帕霉素，分散均匀后涂覆于支架内外表面，再于40℃固化10小时固化成膜。实施例6
将10g明胶溶于90g水形成10％明胶溶液，超声分散，加入0.5g甲醛，分散均匀后涂覆于支架内外表面，经60℃干燥1小时成膜，将支架吸附质粒浓度90％的质粒介导血管内皮生长因子(VEGF基因)，形成质粒介导血管内皮生长因子明胶涂层支架。实施例7
将10g明胶溶于90g水形成10％明胶溶液，超声分散，加入0.5g甲醛，分散均匀后涂覆于支架内外表面，经60℃干燥1小时成膜，将支架吸附质粒浓度90％的质粒介导一氧化氮合酶(NOS)基因，形成质粒介导一氧化氮合酶(NOS)基因明胶涂层支架。实施例8
10g明胶加入100g水，再加入1g甲醛，混合分散均匀后，加入10g的肝素，60℃条件下分散，2小时形成溶胶，然后用浸渍方法涂覆支架，再将支架置于80℃，固化2小时。实施例9
10g明胶加入100g水，再加入1g甲醛，混合分散均匀后，加入10g的钙离子拮抗剂，60℃条件下分散，2小时形成溶胶，然后用浸渍方法涂覆支架，再将支架置于80℃，固化2小时。实施例10
10gPLA加入10g氯仿，再加入0.5g吐温-80，混合分散均匀后，加入10g的秋水仙碱，80℃条件下分散，1小时形成溶胶，然后用浸渍方法涂覆支架，再将支架置于80℃，固化2小时。实施例11
10gPLA加入10g氯仿，再加入0.5g吐温-80，混合分散均匀后，加入10g的肝素，80℃条件下分散，1小时形成溶胶，然后用浸渍方法涂覆支架，再将支架置于80℃，固化2小时。实施例12
10g正硅酸乙酯加入20g水，再加入0.2g HCL，混合分散均匀后，加入10g的肝素，60℃条件下分散，10小时形成溶胶，然后用浸渍方法涂覆支架，再将支架置于80℃，固化2小时。实施例13
10g正硅酸乙酯加入20g水，再加入0.2g NaOH，混合分散均匀后，加入10g的抗血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂，60℃条件下分散，4小时形成溶胶，然后用浸渍方法涂覆支架，再将支架置于80℃，固化2小时。