香紫苏内酯前体的光学拆分方法 【技术领域】
本发明涉及有机合成领域，更特别地涉及使用外消旋[(1RS，2RS，4aSR，8aSR)-2-羟基-2，5，5，8a-四甲基十氢萘-1-基]乙酸衍生物作为开始材料，获得通式(I)或(I’)的化合物的方法：
其中X表示(2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基)甲基铵的光学活性对映体。换言之，本发明的方法涉及使用2-(甲基氨基)-1-苯基-1-丙醇的光学活性对映体作为拆解试剂进行的外消旋[(1RS，2RS，4aSR，8aSR)-2-羟基-2，5，5，8a-四甲基十氢萘-1-基]乙酸衍生物的光学拆分。
背景技术
[(1R，2R，4aS，8aS)-2-羟基-2，5，5，8a-四甲基十氢萘-1-基]乙酸，从现在开始也称为(2R)-羟基-酸，可以是(+)-香紫苏内酯(sclareolide)的有用前体，即香水成分(-)-Ambrox合成中的中间体。
尽管如此，在现有技术中仅报导了由从现在开始也称为(2RS)-羟基-酸的外消旋[(1RS，2RS，4aSR，8aSR)-2-羟基-2，5，5，8a-四甲基十氢萘-1-基]乙酸或其盐的光学拆分制备(2R)-羟基-酸或其盐的几种方法。
在EP550889中报导了(2RS)-羟基-酸的光学拆分方法，其中1-(芳基)乙胺用作拆解试剂。对于相同的工艺，但使用(2RS)-羟基-酸的钠盐作为开始材料，Koga等人在Tetrahedron Asymmetry，(1998)，9，3819中报导了除先前引用的1-(芳基)乙胺以外一些1，2-或1，3-氨基-醇用作拆解试剂。
然而，所有的现有技术过程具有的缺点是需要复杂过程，该复杂过程暗示缓慢和复杂结晶过程和/或再结晶。因此，通常(如果不总是)观察到最终产物的低收率。
因此，需要能够提供光学活性(2RS)-羟基-酸的光学活性对映体或其盐，和具有改进的效率的方法。
【发明内容】
为克服以上所述现有技术方法的缺点，本发明涉及一种获得通式(I)或(I’)的化合物的高度有效方法：
其中X表示(2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基)甲基铵的光学活性对映体；
该方法地特征在于
a)它包括采用2-(甲基氨基)-1-苯基-1-丙醇的光学活性对映体对[(1RS，2RS，4aSR，8aSR)-2-羟基-2，5，5，8a-四甲基十氢萘-1-基]乙酸处理，或采用铵盐对[(1RS，2RS，4aSR，8aSR)-2-羟基-2，5，5，8a-四甲基十氢萘-1-基]乙酸的碱性盐处理，该铵盐可通过2-(甲基氨基)-1-苯基-1-丙醇的光学活性对映体与pKa低于5的酸的反应获得；和
b)在溶剂中进行该处理，其中通式(I)或(I’)的化合物具有不同的溶解度。
术语“pKa”具有本领域中的通常意义，和特别地它表示-log10Ka，其中Ka是在水中、在标准温度和压力下酸的离解常数。
化合物(I)是[(1R，2R，4aS，8aS)-2-羟基-2，5，5，8a-四甲基十氢萘-1-基]乙酸盐，而化合物(I’)是[(1S，2S，4aR，8aR)-2-羟基-2，5，5，8a-四甲基十氢萘-1-基]乙酸盐。
化合物(I)和(I’)也是本发明的目的。
2-(甲基氨基)-1-苯基-1-丙醇从现在开始也称为假麻黄碱。
本发明的另一个目的也涉及假麻黄碱的光学活性对映体或以上定义的铵盐分别用于(2RS)-羟基-酸或其碱性盐光学拆分的用途。换言之它涉及获得(2RS)-羟基-酸光学活性对映体或其碱性盐的方法，该方法的特征在于(2RS)-羟基-酸或其碱性盐分别与假麻黄碱的光学活性对映体或以上定义的其铵盐反应。
外消旋开始材料，即(2RS)-羟基-酸，或其碱性盐也可以由如下物质的水解获得：也称为(±)-香紫苏内酯的(3aRS，5aSR，9aSR，9bRS)-3a，6，6，9a-四甲基十氢萘并[2，1-b]呋喃-2(1H)-酮。
可以根据在现有技术中描述的任何当前方法，如由Koga等人在Tetrahedron Asymmetry，(1998)，9，3819中或由Goro等人在EP550889中描述的方法进行水解。一般情况下，由如下方式进行水解：在醇溶剂，如甲醇或乙醇中采用碱性碱，如NaOH、KOH或LiOH处理(±)-香紫苏内酯，以获得(2RS)-羟基-酸的相应碱性盐。如需要，可以采用酸，优选强无机酸如HCl、HBr、H2SO4、HNaSO4、HKSO4、HNO3、H3PO4、HPF6、HBF4、HClO4、对甲苯磺酸(TsOH)、苯磺酸、甲磺酸等。
如果使用的开始材料是(2RS)-羟基-酸的碱性盐，则该盐优选是Na+、K+或Li+盐，更优选Na+盐。
如前所述，使用假麻黄碱的光学活性对映体作为拆解试剂，从现在开始该物质也称为假麻黄碱对映体。可以采用游离碱或其铵盐的形式使用该假麻黄碱对映体。
假麻黄碱对映体可以是(1S，2S)或(1R，2R)-2-(甲基氨基)-1-苯基-1-丙醇。使用的假麻黄碱对映体的对映体纯度，或对映体过量(e.e.)会影响本发明方法的效率，假麻黄碱对映体的e.e.越高，(2RS)-羟基-酸或其碱性盐的光学拆分越有效。优选假麻黄碱对映体的e.e.高于50％，或更优选高于95％，或甚至高于98％。
如果在根据本发明的光学拆分中，(2RS)-羟基-酸用作开始材料，则假麻黄碱对映体作为游离碱使用。或者，如果使用(2RS)-羟基-酸的碱性盐，则以铵盐的形式使用假麻黄碱对映体。假麻黄碱对映体的铵盐可以作为预形成的盐用于本发明方法，或可以通过将游离碱和酸反应在一起，例如以约一当量质子每游离碱的数量而原位产生。合适的酸的pKa小于5，优选5到-12。这种酸的非限制性例子选自HX，其中X是卤素根、H2SO4、HNO3、H3PO4、HPF6、HBF4、HClO4、C1-C10磺酸、和C1-C10单、二或三羧酸。特别地人们可以引用如下的HCl、HBr、HClO4、H2SO4、HNaSO4、HKSO4、HNO3、H3PO4、HPF6、HBF4、对甲苯磺酸(TsOH)、苯磺酸、甲磺酸、草酸、柠檬酸、乙酸或丙酸。
因此，铵盐阴离子的非限制性例子可以是Cl-、Br-、ClO4-、SO42-、HSO4-、NO3-、H2PO4-、HPO42-、PF6-、BF4-、ClO4-、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、甲磺酸根、乙酸根或丙酸根。
假麻黄碱对映体，以任何上述形式，可以采用如下数量加入：相对于(2RS)-羟基-酸或(2RS)-羟基-酸碱性盐的0.35-1.2摩尔当量，优选0.5-1.0当量，甚至更优选0.6-0.8当量。
本光学拆分的原理是基于通式(I)或(I’)非对映体盐的溶解度差异。因此可以仅沉淀通式(I)或(I’)的化合物中的一种。
一般情况下，已经发现当使用(1R，2R)-假麻黄碱时，则沉淀物包括通式(I)的大多数化合物(其中X表示((1R，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基)甲基铵)，和溶液包括通式(I’)的大多数化合物。反之亦然，当使用使用(1S，2S)-假麻黄碱时，则溶液包括通式(I)的大多数化合物，和沉淀物包括通式(I’)的大多数化合物。
对于“大多数化合物”，我们在此表示通式(I)或(I’)化合物的至少60％，优选至少75％，或甚至至少95％。
在溶剂中进行本发明方法的光学拆分：其中通式(I)的化合物和通式(I’)的化合物具有不同的溶解度。这种溶剂的例子是C6-C9芳族溶剂，如甲苯、二甲苯或苯；C6-C10石油馏分或烃，如环己烷或庚烷；C1-C2卤代溶剂，如氯仿或二氯甲烷；C4-C10醚，如四氢呋喃、茴香醚、叔戊基甲基醚或叔丁基甲基醚；C3-C10酯，如乙酸乙酯、丙酸乙酯或乙酸异丙酯；C3-C10醇，如异丙醇或环己基甲醇；或其混合物。该溶剂可以是无水的或包含至多它自身重量50％的水。“无水溶剂”在此表示包含小于它自身重量1％，或甚至小于0.5％水的溶剂。
优选，溶剂选自无水四氢呋喃、甲苯、二甲苯、苯或环己烷。
如上所述，根据本发明方法获得的通式(I)或(I’)的化合物分别是制备(+)-香紫苏内酯((3aR，5aS，9aS，9bR)-3a，6，6，9a-四甲基十氢萘并[2，1-b]呋喃-2(1H)-酮)或(-)-香紫苏内酯((3aS，5aR，9aR，9bS)-3a，6，6，9a-四甲基十氢萘并[2，1-b]呋喃-2(1H)-酮)的有用中间体，或开始材料。
因此，本发明的另一方面涉及通式(I)或(I’)的化合物分别在(+)-香紫苏内酯或(-)-香紫苏内酯合成中的用途，和特别地，一种获得(+)-香紫苏内酯或(-)-香紫苏内酯的方法，该方法的特征在于它包括
i)采用pKa低于5的酸分别的对通式(I)或(I’)的化合物的处理，随后
ii)在60℃-150℃温度下的热处理。
此方法允许化合物(I)转化成(+)-香紫苏内酯，或允许化合物(I’)转化成(-)-香紫苏内酯。可以根据从羟基-酸或其盐产生内酯的任何标准方法进行此工艺。
例如，可以由如下方式进行化合物(I)向(+)-香紫苏内酯的转化：例如在室温下，采用如以上定义的强无机酸处理通式(I)的化合物，以回收(2R)-羟基-酸。这种酸的非限制性例子是HCl、HBr、HClO4、H2SO4、HNaSO4、HKSO4、HNO3、H3PO4、HPF6、HBF4、C1-C10磺酸盐，如对甲苯磺酸(TsOH)、苯磺酸、甲磺酸等。
随后，采用催化量的酸如乙酸或丙酸处理(2R)-羟基-酸，但也可以使用强酸。以相对于通式(I)的化合物为0.95-1.05当量质子的量使用强无机酸，和以相对于通式(I)的化合物为0.01-0.15，优选0.03-0.10当量质子的量使用催化酸，但也可以使用更高量的催化酸。
在溶剂存在下进行此反应步骤。这种溶剂的非限制性例子包括C6-C9芳族溶剂，如苯、甲苯或二甲苯；C6-C10烃溶剂如环己烷；C4-C10醚或其混合物。然而优选是芳族溶剂。在(+)-香紫苏内酯的形成期间，可以通过如共沸蒸馏除去形成的水是有用的。
由(2R)-羟基-酸向(+)-香紫苏内酯的转化可以在60℃-150℃的温度下进行，优选为95℃-125℃。
或者可以通过通式(I)的化合物与过量强酸直接反应，例如以后者1.01-1.15当量质子的量，和在60℃-150℃温度下达到向(+)-香紫苏内酯的转化。
可以理解的是，如需要，可以应用同样的上述方法以获得(-)-香紫苏内酯。
考虑到可以从外消旋(±)-香紫苏内酯获得开始外消旋(2RS)-羟基-酸或其盐，包括如下反应步骤的方法允许从外消旋(±)-香紫苏内酯，以高收率，高e.e.和一般情况下，没有任何再结晶或复杂过程，分离(+)-香紫苏内酯或(-)-香紫苏内酯，与之相反的情况描述于现有技术：
I)通过碱性碱，(±)-香紫苏内酯变成(2RS)-羟基-酸或其盐的上述水解；
II)以上定义的分离通式(I)或(I’)的化合物的方法；和
III)由以上定义的方法，通式(I)或(I’)的化合物分别向(+)-香紫苏内酯或(-)-香紫苏内酯的转化。这样的方法是本发明的进一步目的。
这种方法的典型收率，它也是本发明的目的，在80％的范围中，基于开始外消旋香紫苏内酯中存在的(+)-香紫苏内酯或(-)-香紫苏内酯数量，或甚至大于90％。在本发明此特定实施方案结束时获得的(+)-香紫苏内酯或(-)-香紫苏内酯的典型e.e.高于50％，但优选高于90％或甚至95％。考虑到以上引用的现有技术，这样的结果是相当不可预料的。
现在通过如下实施例进一步详细描述本发明，其中缩写具有本领域中的通常意义，以摄氏度(℃)指示温度；在400MHz下记录1H-NMR光谱数据和在100MHz下在DMSO中记录13C NMR光谱，以关于作为标准的TMS的ppm指示化学位移δ，以Hz表达偶合常数J和所有缩写具有本领域中的通常意义。
实施例1
(1R，2R)-1-羟基-N-甲基-1-苯基-2-丙铵[(1R，2R，4aS，8aS)-2-羟基-2，5，5，8a-四甲基十氢萘-1-基]乙酸盐(通式(I)的化合物)的分离
在装配有回流冷凝器，机械搅拌器和包含1.0升干燥四氢呋喃(THF)的2升三颈圆底烧瓶中引入268.4g(1.00摩尔)的(2RS)-羟基-酸(根据EP 550889获得)和119.8g(0.725摩尔)的(1R，2R)-假麻黄碱。将获得的悬浮液加热到回流下1小时和然后在2小时30分钟内将温度逐渐降低到室温。过滤悬浮液和采用250ml干燥THF洗涤沉淀物两次。在真空下干燥获得的固体以得到199.1g(0.459摩尔，收率＝92％)标题盐。
1H-NMR：7.35-7.23(m，5H，Ph-H)；4.28(d，1H，J＝7.6Hz，CH(OH))；2.69(dq，J＝7.6和6.6Hz，1H，CH(NH2(CH3)))；2.36(s，3H，NH2CH3)；2.33(dd，J＝16，4.2Hz，1H，CHCOO)；2.02(dd，J＝16，6.3Hz，1H，CHCOO)；1.75(dd，J＝6.3，4.2Hz，1H，CH(CH2)COO)；1.72-1.03(m，10H，5CH2)；0.96(s，3H，CH3CH(OH))；0.91(m，1H，CHC(CH3)2)；0.84(s，3H，C(CH3)2)；0.76(s，3H，C(CH3)2)；0.75(d，J＝6.6Hz，3H，CH3CHNH2(CH3))；0.73(s，3H，CCH3).
13C-NMR：176.6(s)；143.1(s)；127.8(d)；127.1(d)；127.0(d)；75.6(d)；70.9(s)；60.2(d)；56.3(d)；55.5(d)；43.7(t)；41.4(t)；38.57(s)；37.9(t)；33.2(q)；32.8(s)；32.5(q)；30.5(t)；24.0(q)；21.3(q)；19.9(t)；17.9(t)；14.9(q)；14.4(q).
实施例2
(1R，2R)-1-羟基-N-甲基-1-苯基-2-丙铵[(1R，2R，4aS，8aS)-2-羟基-2，5，5，8a-四甲基十氢萘-1-基]乙酸盐向(+)-香紫苏内酯的转化
在T＝20-5℃下和在30分钟内，向在550g甲苯中的199.1g根据实施例1获得的通式(I)化合物的悬浮液中，滴加230g的10％硫酸水溶液。将反应混合物加热到50℃并在除去水相之后将有机层采用50ml水洗涤两次。
向包含游离(2R)-羟基-酸的甲苯相中，加入6.9g乙酸和使用迪安斯塔克疏水器，在回流下加热反应混合物2.75小时以共沸除水。在回流时期结束时，将反应混合物冷却到大约50℃，采用100ml水洗涤和然后采用100ml的3％NaHCO3水溶液洗涤。因此获得有机相，该有机相在溶剂的蒸发之后提供纯度＞98％和e.e.＝99％的113.6g(91％收率)(+)-香紫苏内酯，由手性GC获得纯度和e.e.。
这样获得产物的NMR光谱符合现有技术中报导的那些。