兼具防治下生殖道感染的外用避孕药.pdf

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1、10申请公布号CN104189657A43申请公布日20141210CN104189657A21申请号201410197922622申请日20140512A61K36/90200601A61K36/896200601A61P15/18200601A61P15/00200601A61K31/04520060171申请人华中科技大学同济医学院附属同济医院地址430030湖北省武汉市解放大道1095号72发明人陈琢方建国徐丽君74专利代理机构武汉开元知识产权代理有限公司42104代理人樊戎孙林54发明名称兼具防治下生殖道感染的外用避孕药57摘要本发明公开了一种兼具防治下生殖道感染的外用避孕药及其制备。

2、方法。它由下述重量份数的原料药制成的药剂黄柏1040份、白果1040份、龙葵30120份、蒲公英2060份、败酱草30120份、白藓皮1040份、土茯苓30120份、薄荷1025份、冰片1025份、牡丹皮1040份。本发明不仅能有效防治下生殖道感染，同时还具有外用杀精的功效。本发明对阴道具有保护作用，同时还有防治生殖道炎症和润滑的作用。本发明对阴道常见致病菌及部分性传播感染病源体有杀灭或抑制作用，对乳酸菌影响甚微。与目前单纯阴道用杀精产品相比，局部刺激等不适反应少。51INTCL权利要求书1页说明书13页附图1页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书13页附图1页。

3、10申请公布号CN104189657ACN104189657A1/1页21一种兼具防治下生殖道感染的外用避孕药，其特征在于，它是由下述重量份数的原料药制成的药剂黄柏1040份、白果1040份、龙葵30120份、蒲公英2060份、败酱草30120份、白藓皮1040份、土茯苓30120份、薄荷1025份、冰片1025份、牡丹皮1040份。2根据权利要求1所述的兼具防治下生殖道感染的外用避孕药，其特征在于，它是由下述重量份数的原料药制成的药剂黄柏310份、白果310份、龙葵330份、蒲公英310份、败酱草330份、白藓皮310份、土茯苓530份、薄荷315份、冰片0110份、牡丹皮310份。3根据权。

4、利要求1所述的兼具防治下生殖道感染的外用避孕药，其特征在于，它是由下述重量份数的原料药制成的药剂黄柏10份、白果10份、龙葵30份、蒲公英15份、败酱草30份、白藓皮10份、土茯苓15份、薄荷10份、冰片03份、牡丹皮10份。4根据权利要求1、2或3所述的兼具防治下生殖道感染的外用避孕药，其特征在于它是由所述十味原料药的提取物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂，所述的药剂为水剂、凝胶剂、膜剂、泡沫剂或可溶性避孕套。5一种根据权利要求4所述的兼具防治下生殖道感染的外用避孕药的制备方法，其特征在于，包括如下步骤1黄柏用6倍其重量的质量分数为70乙醇加热回流提取二次，每次1。

5、小时，合并提取液，滤过，滤液备用；2牡丹皮进行水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，备用；3薄荷进行水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，备用；4将白果、龙葵、蒲公英、败酱草、白藓皮、土茯苓与薄荷、黄柏和牡丹皮的残渣加水煎煮二次，加水量为药物总重量的810倍，每次15小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为108114，加乙醇使含醇量为50，静置24小时，取上清液再加乙醇使含醇量为75，静置24小时，取上清液，备用；5合并上述步骤1与步骤4的两种溶液，挥尽乙醇，加入牡丹皮的蒸馏液、薄荷的蒸馏液、冰片，搅匀，加水定容，搅匀，即得。权利要求书CN104189657A1/13页3兼具防治下生殖道感染的外用避孕药技术领域000。

6、1本发明涉及外用避孕药品，具体地指一种兼具防治下生殖道感染的外用避孕药。背景技术0002女性下生殖道感染GENITALTRACTINFECTIONGTI性疾病是临床常见病、多发病。性传播感染SEXUALLYTRANSMITTEDINFECTION,STI是指通过性接触而传播的疾病以往称为性传播疾病SEXUALLYTRANSMITTEDDISEASES,STDS。000320世纪80年代以来，流动人口日益增多，性观念的改变，不安全性行为增加。我国生殖道感染REPRODUCTIVETRACTINFECTIONRTI和STI的不断增加，已从沿海蔓延到内陆，从城市向农村发展。如，获得性免疫缺陷综合征A。

7、CQUIREDIMMUNODECIENCYSYNDROME，AIDS已从高危人群向低危人群蔓延，形势相当严峻。据统计，近几年我国性病发病人数仍逐年增多，不少地区性病的发病率在传染病的顺序中名列第二、三位，已婚妇女下生殖道感染发病率高达50，70的妇女一生中，至少患过一次外阴阴道念珠菌病VULVOVAGINALCANDIDIASISVVC，其中510的妇女患有复发性阴道念珠菌病RECURRENTVULVOVAGINALCANDIDIASISRVVC。0004由于女性生殖道的解剖、生理特点，较男性更易感染，且感染后约半数无临床表现，常不能及时诊断和治疗而致疾病进一步发展与传播。RTI及STI其发病。

8、率增长如此迅速，不易控制已成为世界一危害严重的社会及公共卫生问题，因而倍受重视与关注。有效防治RTI与STI已成为当前一项十分严峻而迫切的任务。0005现代医学对于下生殖道感染主要针对病原体进行治疗。在预防方面，因引起生殖道感染的病原微生物种类很多，加之病原体的变异与耐药问题，给选用抗生素或抗病毒药物来预防生殖道感染带来了极大的难度，兼具预防性传播感染的外用避孕技术的研究，主要集中在屏障方法、外用杀精与具有消毒作用的化学制剂上。屏障避孕方法对STI有良好的预防作用，但因避孕套使用上的不便、撕裂和影响性快感，多数情况是断续使用，大大降低了防范效果。女用避孕套对正常生殖道菌群可能有损伤作用，且费用。

9、较男用避孕套相比费用高，特别是在发展中国家，可接受性低。外用杀精与具有消毒作用的化学制剂在其预防性传播感染STI的效果尚在研究中，消毒剂又因对局部黏膜刺激性破坏了阴道内环境而导致使用受到限制，联合机械/化学屏障法也未取得突破进展。0006将有效避孕与预防下生殖道感染相结合，研制具有避孕、消炎双重作用的外用药物对稳定低生育水平，提高出生人口素质，和有效防治重大疾病相结合，是建设和谐社会的必然要求，无论在国内还是在国际范围内都有广泛需求。发明内容0007本发明的目的就是要克服现有技术所存在的不足，提供一种兼具防治下生殖道感染的外用避孕药。0008女性下生殖道感染属中医的“阴痒”、“带下”范畴，祖国。

10、传统医学认为此类疾病由说明书CN104189657A2/13页4于生活不洁，外感淫热毒邪；或肾精亏虚，邪气乘虚而入，湿热毒邪交搏于下焦，带脉不能约束致赤白带下，阴户红肿瘙痒等诸症。宜清、宜利。0009本发明根据祖国医学理论对“阴痒”、“带下病”病机的认识，参考现代药理研究成果，结合临床实践，按中医理论选药组方，达到“清热解毒、燥湿止带、收敛生肌”的功效。0010本发明兼具防治下生殖道感染的外用避孕药，它是由下述重量份数的原料药制成的药剂0011黄柏1040份、白果1040份、龙葵30120份、蒲公英2060份、败酱草30120份、白藓皮1040份、土茯苓30120份、薄荷1025份、冰片102。

11、5份、牡丹皮1040份。0012本发明药物的优选重量份配比范围是0013黄柏310份、白果310份、龙葵330份、蒲公英310份、败酱草330份、白藓皮310份、土茯苓530份、薄荷315份、冰片0110份、牡丹皮310份。0014本发明药物的最佳重量份配比是0015黄柏10份、白果10份、龙葵30份、蒲公英15份、败酱草30份、白藓皮10份、土茯苓15份、薄荷10份、冰片03份、牡丹皮10份。0016本发明药物组合物可以多种方式使用，由所述十味原料药的提取物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂，所述的药剂为水剂、凝胶剂、膜剂、泡沫剂或可溶性避孕套，优选为水剂。0017。

12、根据上述十味中药的理化性质及药理作用，对本发明药物提取工艺及制剂工艺进行研究，得到本发明药物制作成水剂较为合理的制备方法，包括如下步骤00181黄柏用6倍其重量的质量分数为70乙醇加热回流提取二次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液备用；00192牡丹皮进行水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，备用；00203薄荷进行水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，备用；00214将白果、龙葵、蒲公英、败酱草、白藓皮、土茯苓与薄荷、黄柏和牡丹皮的残渣加水煎煮二次，加水量为药物总重量的810倍，每次15小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为108114，加乙醇使含醇量为50，静置24小时，取上清液再加乙醇使含醇量为75，静置24。

13、小时，取上清液，备用；00225合并上述步骤1与步骤4的两种溶液，挥尽乙醇，加入牡丹皮的蒸馏液、薄荷的蒸馏液、冰片，搅匀，加水定容，搅匀，即得。0023本发明药物的用法与用量本发明药物的用药量取决于具体剂型，以及病人的年龄、体重、健康状况等因素。作为指导水剂，1020ML外搽或外洗，或稀释后坐浴，必要时在医生指导下阴道灌洗等。0024本发明药物中的黄柏，性寒味苦，入肾、膀胱经，具有清热燥湿、泻火解毒的功效，尤擅除下焦湿热为其特长为君药；白果，甘、苦、涩、平，入肺、肾经，收涩除湿止带，主治湿浊带下，龙葵，苦、甘、微寒，入肺、膀胱经，具有清热解毒、消肿止痒功效，主治疮痈肿毒、湿疹、皮炎，白果与龙葵。

14、共为臣药；蒲公英、败酱草、白藓皮、土茯苓、牡丹皮清热解毒、消痈排脓、杀虫灭虱、除湿止痒、收敛生饥，共为佐药；加之性味辛、凉，具有清热止痛，防腐、止痒、通窍说明书CN104189657A3/13页5之品薄荷、冰片为使药共奏清热解毒杀虫灭虱、燥湿止带、收敛生肌之功效。无十八反、十九畏之配伍禁忌。0025本发明的有益效果在于00261对阴道常见致病菌及部分性传播感染病源体有杀灭或抑制作用，如金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌、乙型链球菌、解脲脲原体、阴道毛滴虫及脆弱拟杆菌、单纯性疱疹病毒2型等，并通过抑制病原体与宿主阴道上皮细胞的黏附、提高阴道局部天然免疫作用防治多种下生殖道感染，如白色念珠菌阴道。

15、炎、滴虫性阴道炎、细菌性阴道病、生殖器疱疹病毒等。00272不仅能有效防治下生殖道感染，同时还具有外用杀精的功效。与目前单纯阴道用杀精产品相比，局部刺激等不适反应少，对阴道具有保护作用，对乳酸菌影响甚微，同时还有防治生殖道炎症和润滑的作用。00283与外用杀精剂壬苯醇醚具有良好的杀精避孕协同药效，在同等外用杀精抗生育药效下，可减少1/31/4壬苯醇醚用量，显著减轻壬苯醇醚的阴道刺激的副作用。正常状态下性交前使用，对阴道正常菌群如乳酸杆菌影响甚微；而在疾病情况下治疗使用，本发明药物可以促进阴道内乳杆菌、SIGA、SLPI逐渐恢复到正常水平，具有双重调节作用。附图说明0029图1为本发明药物浓度对。

16、大肠杆菌的杀菌时间曲线图。0030图2为WESTERNBLOT检测各组小鼠阴道SLPI表达图。0031图3为小鼠阴道组织SLPI灰度比图。具体实施方式0032为了更好地解释本发明，以下结合附图和具体实施例对本发明作进一步的详细说明，但它们不对本发明构成限定。0033实施例10034组成黄柏10G、白果10G、龙葵30G、蒲公英15G、败酱草30G、白藓皮10G、土茯苓15G、薄荷10G、冰片03G、牡丹皮10G。0035制备方法00361黄柏用6倍其重量的质量分数为70乙醇加热回流提取二次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液备用；00372牡丹皮进行水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，约30ML，备用；0。

17、0383薄荷进行水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，备用；00394将白果、龙葵、蒲公英、败酱草、白藓皮、土茯苓与薄荷、黄柏和牡丹皮的残渣加水煎煮二次，加水量为药物总重量的810倍，每次15小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为108114，加乙醇使含醇量为50，静置24小时，取上清液再加乙醇使含醇量为75，静置24小时，取上清液，备用；00405合并上述步骤1与步骤4的两种溶液，挥尽乙醇，加入牡丹皮的蒸馏液、薄荷的蒸馏液、冰片，搅匀，加水定容，搅匀，即得本发明的水剂。0041药效实验说明书CN104189657A4/13页600421、对多种阴道致病微生物的杀灭或抑制作用0043将实施例1中所得到的。

18、兼具防治下生殖道感染的外用避孕药做体外抗菌活性检测，几种常见的菌种金黄色葡萄球菌SA、大肠杆菌EC、乙型溶血性链球菌ST、白色念珠菌CA的检测结果如表1所示。0044其中，MIC为在体外能够抑制细菌生长的最低药物浓度，MIC50、MIC90为在一批实验中能抑制50或90受试菌生长的最低药物浓度；0045MBC为在体外能够使细菌总数减少杀灭999以上的最低药物浓度，MBC50、MBC90为在一批实验中能使50或90受试菌的活菌数减少999的最低药物浓度。0046表1体外抗菌活性检测结果单位MGML100470048其中，本发明的药物浓度对大肠杆菌的杀菌时间曲线如图1所示。结果表明作用24小时，本。

19、发明的药物浓度78MGML1能够轻微抑制大肠杆菌的生长，625MGML1可以使大肠杆菌的存活量迅速下降，125MGML1可以完全清除大肠杆菌。0049本发明将所制得的药物与阳性对照药物红霉素进行比较，检测两种药物对解脲支原体UU的MIC及MBC值，检测结果如表2所示。0050表2对UU的MIC及MBC值检测结果00510052由表2的检测结果说明本发明对解脲支原体耐药株最小抑菌浓度MIC范围为1562250MG/ML，最小杀菌浓度MBC的范围为1562250MG/ML；耐药株MIC503125、MBC50625、MIC90125，MBC90250；非耐药株MIC范围为1562125MG/ML；。

20、MBC的范围为1562250MG/ML；非耐药株MIC503125、MBC50625，MIC90625,MBC90125。表明本产品对解脲支原体耐药株、非耐药株均有较好的抗病原体作用。说明书CN104189657A5/13页70053本发明体外研究了所制得的药物在单纯性疱疹病毒2型HSV2的抗病毒作用。采用细胞病变CPE抑制法和MTT法进行实验，检测本发明药物和阳性对照药物无环鸟苷抗HSV2的毒性数据，分别如表3、4所示。采用空斑法进行实验，检测本发明药物和阳性对照药物无环鸟苷对HSV2吸附细胞的阻断作用，如表5所示。0054表3CPE抑制法测药物抗HSV2的毒性数据005500560057表。

21、4MTT法测测药物抗HSV2的毒性数据00580059表5空斑法检测药物对HSV2吸附细胞的阻断作用0060说明书CN104189657A6/13页80061由表3、4体外实验的结果表明，在确定最低无细胞毒浓度基础上，本发明有良好的抗生殖器疱疹病毒的作用，与无环鸟苷相比，8MG/ML的本发明产品相当于1MG/ML无环鸟苷的抗病毒作用。由表5空斑法的结果表明，本发明阻断HSV2与细胞的吸附是其抗病毒作用的机制之一。0062通过琼脂稀释法研究表明本发明对厌氧菌脆弱拟杆菌的抑制作用，检测结果如表6所示。0063表6各药物组对脆弱拟杆菌的MIC0064药物MIC本发明的药物05GML1壬苯醇醚N920。

22、MGML1甲硝唑0625UGML1本发明的药物与N9混用0125GML1025MGML10065由表6的结果表明，本发明对厌氧菌脆弱拟杆菌有抑制作用。0066而且，通过实验进一步研究发现，本发明与N9混用，对脆弱拟杆菌抑菌有协同作用。00672、对多种阴道炎防治0068本发明通过实验分别研究了本发明药物JZ1、阳性对照药物10壬苯醇醚N9、联苯苄唑及本发明药物与壬苯醇醚合用的JZ2在给小鼠阴道灌洗，分析白色念珠菌菌丝检出率、炎症分值及预防率，分析检测结果如表7所示。0069表7分析白色念珠菌的检测结果0070组别N菌丝检出率阴性数炎症分值预防率说明书CN104189657A7/13页9空白对照。

23、组208001300480基质对照组2060410004720JZ1高剂量20201304005265JZ1中剂量2030707004835JZ1低剂量204060800423010N92050508004225联苯苄唑20101304005265JZ2高剂量20101305005265JZ2中剂量2030707004835JZ2低剂量203060800423000710072注与空白对照组比较表示P005。高剂量的本发明药物预防率与联苯苄唑相当，比10N9效果好，且与之比较差异均有统计学意义P005。0114由表15结果表明模型组和空白凝胶组在治疗后小鼠SIGA表达增多，与正常对照组相比有极。

24、显著性差异P005。在治疗阴道炎时，使用合适浓度，即2本发明药物可使SIGA逐渐恢复到正常水平，具有双重调节作用。0115WESTERNBLOT检测各组小鼠阴道用药后的阴道分泌性白细胞蛋白酶抑制剂SLPI表达如图2所示。小鼠阴道组织SLPI灰度比如图3所示。0116图2、3中1为正常对照组；2为模型组；3为空白凝胶组；4为联苯苄唑凝胶组；5为2的本发明药物组；6为1的本发明药物组；7为小檗碱凝胶组。0117由图2、3结果表明模型组和空白凝胶组小鼠SLPI表达增多，与正常组相比有极显著性差异P005，联苯苄唑组和2本发明药物组与1本发明药物组和小檗碱组相比差异有统计学意义P005。因此，在治疗阴。

25、道炎时，使用合适浓度，即2本发明药物可使SLPI逐渐恢复到正常水平，具有双重调节作用。0118上述药效实验结果表明01191本发明的药物可以杀灭或抑制多种阴道致病微生物的作用，如金黄色葡萄球菌SA、大肠杆菌EC、乙型溶血性链球菌ST、白色念珠菌CA、解脲脲原体UU、阴道毛滴虫及脆弱拟杆菌、单纯性疱疹病毒2型HSV2；01202本发明的药物对受试菌的活性依次为阴道毛滴虫、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌SA、乙型溶血性链球菌ST、脆弱拟杆菌和白色念球菌CA；并且对UU临床分离株有抑制作用；01213本发明可通过抑制病原体与宿主阴道上皮细胞的黏附、防治多种阴道炎，如白色念珠菌阴道炎、滴虫性阴道炎、细菌性阴道病、生殖器疱疹病毒等，宫颈炎。本发明药物与壬苯醇醚混用，对阴道毛滴虫，脆弱拟杆菌和白色念球菌抑菌有协同作用；01224本发明药物在体内外杀精、抗生育方面均与N9有良好的协同作用；在相同避孕效果下，使用本发明药物可减少N9的用药剂量，从而降低对阴道刺激性；01235在治疗阴道炎疾病情况下，本发明药物可以使阴道内乳杆菌、SIGA、SLPI逐渐恢复到正常水平，具有双重调节作用。说明书CN104189657A151/1页16图1图2图3说明书附图CN104189657A16。