说明书一种取代氮杂环丁烷类医药中间体化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种含氮杂环化合物的合成方法，更具体地涉及一种取代氮 杂环丁烷类医药中间体化合物的合成方法，属于有机合成和医药中间体技术 领域。
背景技术
结构微小的含氮杂环是一类十分理想的结构模块，其可用于构建多种有 益的药物化合物。其中，氮杂环丁烷类化合物由于其具备合适的稳定性和分 子刚性而成为一类极具潜力的结构组成成分。
经过多年的研究，在许多的天然和合成药物化合物中均含有氮杂环丁烷 类结构，例如上市药物钙离子通道抑制剂-阿折地平就是一种含有氮杂环丁烷 的有效药物化合物。此外，氮杂环丁烷具有芳基取代在3位上的化合物之后 功能性优异，并已发现其具备高效药理活性。
正是由于该类化合物的优异性能，从而使得氮杂环丁烷类药物中间体的 合成方法对于医药合成领域具有十分重要的意义，其也成为药物研究人员所 亟待解决的重要问题。
经过多年的实验研究和技术研发，现有技术中已经报道了多种氮杂环丁 烷类化合物的合成工艺，例如：
Matthew A.J.Duncton等人(“Preparation of Aryloxetanes and Arylazeti dines by Use of an Alkyl-Aryl Suzuki Coupling”,Organic Letters,2008,10, 3259-3262)报道了一种芳基氮杂环丁烷类化合物的制备方法。所述方法以氮 杂环丁烷-3-基和芳基硼酸为原料、通过镍催化剂诱导的烷基-芳基的Suzuki 偶联反应而实现了芳基氮杂环丁烷的成功制备，该路线新颖、实用，可也能 够与实际的药物生产之中。
Gary A.Molander等人(“Reductive Cross-Coupling of Nonaromatic,Het erocyclic Bromides with Aryl and Heteroaryl Bromides”,J.Org.Chem.,201 4,79,5771-5780)公开了一种卤代芳基和卤代烷基的还原交叉偶联反应以形 成C-C键的方法，该方法适用于非芳香性的、杂环溴与芳基或杂芳基溴的反 应，且无需有机金属试剂，具有十分广泛的应用前景。
Daniel M.Allwood等人(“Metal-Free Coupling of Saturated Heterocyclic Sulfonylhydrazones with Boronic Acids”,J.Org.Chem.,2014,79,328-338) 报道了一种新颖的芳基氮杂环丁烷类化合物的制备方法，其采用4元饱和杂 环对甲氧基苯基磺酰腙与芳基或杂芳基硼酸反应，在Cs2CO3催化下实现目标 产物的制备，不涉及金属催化剂的使用，是一种合成药物中间体的有效方法。
如上所述，尽管研究人员已经提供了多种氮杂环丁烷类化合物的合成方 法，但这些方法往往还存在一些缺点，例如物料利用率不高、收率较差、反 应条件较为苛刻等。
因此，为了克服这些不利于工业生产的问题，研发取代氮杂环丁烷类化 合物的新型制备工艺将将对药物中间体或化合物的合成产生深远的影响。
有鉴于此，本发明旨在提供一种取代氮杂环丁烷类化合物的合成方法， 达到提高物料利用率和产物收率的目的，从而使其在实际的工业化生产中发 挥其作用，降低生产成本，满足合成需求。
发明内容
针对上述存在的诸多缺陷，本发明人在付出了大量的创造性劳动后，经 过深入研究而开发了一种取代氮杂环丁烷类医药中间体化合物的合成方法， 该方法具有广泛的市场应用价值。
具体而言，本发明提供了一种式(I)所示取代氮杂环丁烷类医药中间体化 合物的合成方法，
所述方法包括：在有机溶剂中和催化剂、碱和促进剂的存在下，式(II)化 合物和式(III)化合物在惰性氛围下进行反应，从而得到式(I)化合物，
其中，R1为C1-C6烷基、苯基或萘基，且各基团可任选被C1-C6烷基或C 1-C6烷氧基取代；
R2为二苯基甲基(CHPh2)、叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)；
X为卤素。
在本发明的所述方法中，C1-C6烷基是指具有1-6个碳原子的烷基，其均 可为直链或支链，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁 基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。
在本发明的所述方法中，C1-C6烷氧基是指上述定义的C1-C6烷基与氧原 子相连后的基团。
在本发明的所述方法中，卤素例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述方法中，在式(I)和(II)中，X可位于N原子的邻位或对位。
在本发明的所述方法中，式(II)和式(III)中的X为相同的卤素，即X同时 为同一种卤素原子，优选均为I。
在本发明的所述方法中，R1例如可为对甲苯基、萘-2-基、甲基或间甲氧 苯基。
在本发明的所述方法中，所述催化剂为铜化合物，例如可为三氟乙酰丙 酮铜、乙酰丙酮铜、乙酸铜、三氟甲磺酸铜、硫酸铜、三氟甲磺酸亚铜、Cu SCN、三苯基膦溴化亚铜(Cu(PPh3)Br)、双(三苯基膦)硝酸亚铜(Cu(PPh3)2NO3)。
其中，所述催化剂优选为三苯基膦溴化亚铜(Cu(PPh3)Br)或双(三苯基膦) 硝酸亚铜(Cu(PPh3)2NO3)，最优选为双(三苯基膦)硝酸亚铜(Cu(PPh3)2NO3)。
在本发明的所述方法中，所述碱为有机碱，例如可为各种胺如醇胺、烷 基胺等、碱金属醇盐等，更具体地例如可为二乙醇胺、六亚甲基四胺、三甲 胺、三乙胺、DABCO(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)、甲醇钠、乙醇钠、叔丁 醇钾、叔丁醇钠、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)等。
其中，所述碱优选为DABCO(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)、N,N-二异丙 基乙胺(DIPEA)或六亚甲基四胺，最优选为DABCO(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛 烷)。
在本发明的所述方法中，所述促进剂为三乙基氧鎓四氟硼酸盐和AgBF4的混合物，其中，三乙基氧鎓四氟硼酸盐和AgBF4的摩尔比为1:0.1-0.3，例 如可为1:0.1、1:0.2或1:0.3。
在本发明的所述方法中，所述有机溶剂为二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃 (THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、 异丙醇等中的任意一种或任意多种的混合物。
其中，该有机溶剂的用量并没有特别的限定，本领域技术人员可根据常 规技术手段进行合适的确定。
在本发明的所述方法中，所述惰性氛围例如可为氮气氛围或氩气氛围。
在本发明的所述方法中，所述式(II)化合物与式(III)的摩尔比为1:1.5-2.5， 例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
在本发明的所述方法中，所述式(II)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.04-0. 1，例如可为1:0.04、1:0.06、1:0.08或1:0.1。
在本发明的所述方法中，所述式(II)化合物与碱的摩尔比为1:0.5-1.5，例 如可为1:0.5、1:1或1:1.5。
在本发明的所述方法中，所述式(II)化合物的摩尔量与促进剂的总摩尔量 的比为1:0.1-0.2，即式(II)化合物的摩尔量与三乙基氧鎓四氟硼酸盐和AgBF4两者的摩尔之和的比为1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本发明的所述方法中，反应温度为80-120℃，非限定性例如可为80℃、 90℃、100℃、110℃或120℃。
在本发明的所述方法中，反应时间为8-15小时，例如可为8小时、10小 时、12小时、14小时或15小时。
在本发明的所述方法中，反应完成后的后处理为：反应完成后，加入饱 和食盐水充分洗涤，分离出有机相，再用去离子水充分洗涤、乙醚萃取，取 上层有机相，用无水硫酸钠干燥，再进行减压浓缩，残留物过硅胶柱色谱分 离，其中柱色谱分离所用洗脱液为氯仿与石油醚的混合物，两者的体积比为1: 2-4，即得到式(III)化合物。
如上所述，本发明采用了催化剂、碱和促进剂体系，通过对其中这些组分 的合适筛选和选择，而以高产率得到了取代氮杂环丁烷类医药中间体化合物， 具有反应温和、物料利用充分的优点，具备十分广泛的规模化生产前景。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的 用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式 的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
在反应容器中加入适量DMSO，通入氮气吹扫，直至氛围为氮气氛围， 然后加入100mmol上式(II)化合物、150mmol上式(III)化合物、4mmol双(三 苯基膦)硝酸亚铜、50mmol DABCO和10mmol促进剂(为8mmol三乙基 氧鎓四氟硼酸盐和2mmol AgBF4的混合物)，升温至80℃并在该温度下反应 15小时。
反应完成后，加入饱和食盐水充分洗涤，分离出有机相，再用去离子水 充分洗涤、乙醚萃取，取上层有机相，用无水硫酸钠干燥，再进行减压浓缩， 残留物过硅胶柱色谱分离，其中柱色谱分离所用洗脱液为氯仿与石油醚的混 合物，两者的体积比为1:2，即得到式(I)化合物，产率为94.8％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.44(d,J＝7.3Hz,4H),7.26(dd, J＝13.1,5.4Hz,4H),7.15(dd,J＝7.7,5.8Hz,4H),7.10(d,J＝7.9Hz,2H), 4.41(s,1H),3.71-3.55(m,3H),3.17(t,J＝9.8Hz,2H),2.36(s,3H)。
MS m/z：313(M+1,100)。
实施例2
在反应容器中加入适量DMF，通入氮气吹扫，直至氛围为氮气氛围，然 后加入100mmol上式(II)化合物、200mmol上式(III)化合物、7mmol双(三 苯基膦)硝酸亚铜、100mmol DABCO和15mmol促进剂(为13mmol三乙 基氧鎓四氟硼酸盐和2mmol AgBF4的混合物)，升温至100℃并在该温度下 反应12小时。
反应完成后，加入饱和食盐水充分洗涤，分离出有机相，再用去离子水 充分洗涤、乙醚萃取，取上层有机相，用无水硫酸钠干燥，再进行减压浓缩， 残留物过硅胶柱色谱分离，其中柱色谱分离所用洗脱液为氯仿与石油醚的混 合物，两者的体积比为1:3，即得到式(I)化合物，收率为95.6％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,)δ:7.83-7.74(m,3H),7.71(s,1H),7.45 (qd,J＝9.7,3.5Hz,3H),4.40(m,J＝8.7Hz,2H),4.14-4.01(m,2H),3.91 (tt,J＝8.7,6.0Hz,1H),1.45(s,9H)。
MS m/z：284(M+1,100)。
实施例3
在反应容器中加入适量甲苯，通入氮气吹扫，直至氛围为氮气氛围，然 后加入100mmol上式(II)化合物、250mmol上式(III)化合物、10mmol双(三 苯基膦)硝酸亚铜、150mmol DABCO和20mmol促进剂(为18mmol三乙 基氧鎓四氟硼酸盐和2mmol AgBF4的混合物)，升温至120℃并在该温度下 反应8小时。
反应完成后，加入饱和食盐水充分洗涤，分离出有机相，再用去离子水 充分洗涤、乙醚萃取，取上层有机相，用无水硫酸钠干燥，再进行减压浓缩， 残留物过硅胶柱色谱分离，其中柱色谱分离所用洗脱液为氯仿与石油醚的混 合物，两者的体积比为1:4，即得到式(I)化合物，产率为94.2％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.33(dd,J＝8.1,1.0Hz,4H),7.24( dd,J＝8.3,6.8Hz,4H),7.22-7.11(m,2H),4.24(s,1H),3.34(dd,J＝7.4 Hz,2H),2.61(dd,J＝7.3Hz,2H),2.56(tt,J＝14.0,7.0Hz,1H),1.13(d, J＝6.6Hz,3H)。
MS m/z：237(M+1,100)。
实施例4
在反应容器中加入适量异丙醇，通入氮气吹扫，直至氛围为氮气氛围， 然后加入100mmol上式(II)化合物、200mmol上式(III)化合物、6mmol双(三 苯基膦)硝酸亚铜、120mmol DABCO和14mmol促进剂(为10.5mmol三乙 基氧鎓四氟硼酸盐和3.5mmol AgBF4的混合物)，升温至90℃并在该温度下 反应13小时。
反应完成后，加入饱和食盐水充分洗涤，分离出有机相，再用去离子水 充分洗涤、乙醚萃取，取上层有机相，用无水硫酸钠干燥，再进行减压浓缩， 残留物过硅胶柱色谱分离，其中柱色谱分离所用洗脱液为氯仿与石油醚的混 合物，两者的体积比为1:2，即得到式(I)化合物，产率为96.1％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.46(d,J＝7.2Hz,4H),7.24(t,J＝8. 0Hz,4H),7.21(t,J＝8.0Hz,1H),7.14(dt,J＝8.5,1.1Hz,2H),6.84-6.88 (m,1H),6.77(dd,J＝8.0,2.3Hz,2H),4.34(s,1H),3.74(s,3H),3.61-3. 65(m,1H),3.62-3.66(m,2H),3.17(t,J＝6.8Hz,2H)。
MS m/z：329(M+1,100)。
实施例5-15
除采用不同的铜化合物催化剂代替双(三苯基膦)硝酸亚铜外，分别以实施 例1-4的相同方式进行了实施例5-12，所使用催化剂、对应关系和产物产率的 结果见下表1。
表1：不同催化剂的影响
由上表1及实施例1-4可见，在铜化合物催化剂中，三苯基膦溴化亚铜(C u(PPh3)Br)或双(三苯基膦)硝酸亚铜(Cu(PPh3)2NO3)具有良好的催化性能，其中 双(三苯基膦)硝酸亚铜具有最好的效果。
为了考察三苯基膦溴化亚铜(Cu(PPh3)Br)的催化剂效果，分别将实施例2- 4中的催化剂均替换为三苯基膦溴化亚铜(Cu(PPh3)Br)，而进行了实施例13-15， 但为了对比方便起见，仍将上述实施例5的结果一并列出，结果见下表2：
表2：三苯基膦溴化亚铜的影响
由此可见，Cu(PPh3)Br具有弱于双(三苯基膦)硝酸亚铜的催化效果，但仍 显著高于其它铜化合物催化剂。
实施例16-24
除采用不同的碱代替DABCO外，分别以实施例1-4的相同方式进行了实 施例16-24，所使用碱、对应关系和产物产率的结果见下表3。
表3：不同碱的影响
由上表3及实施例1-4可见，DABCO(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)、N,N- 二异丙基乙胺(DIPEA)或六亚甲基四胺具有最好的效果，其中DABCO的效果 最好，而其它的碱均导致产率有大幅度降低，这可能与整个反应体系的pKa 值密切相关，本发明人欲进行进一步的深入研究。
实施例25-28
当省略掉促进剂时，分别以实施例1-4的相同方式进行了实施例25-28， 对应关系和产物产率的结果见下表4。
表4：促进剂的影响
由上表4及实施例1-4可见，促进剂的存在对于高产率的获得至关重要， 只要存在促进剂才能取得本发明的高产率。
实施例29-36
实施例29-32：除将促进剂替换为两者摩尔量之和的三乙基氧鎓四氟硼酸 盐(即促进剂仅仅为三乙基氧鎓四氟硼酸盐，其用量为原来两种组分的用量之 和)外，分别以与实施例1-4的相同方式进行了实施例29-32。
实施例33-36：除将促进剂替换为两者摩尔量之和的AgBF4(即促进剂仅 仅为AgBF4，其用量为原来两种组分的用量之和)外，分别以与实施例1-4的 相同方式进行了实施例33-36。
具体结果见下表5。
表5：促进剂中组分的的影响
由上表5及实施例1-4可见，只有采用双组分的促进剂才能取得本发明的 良好技术效果，而当省略掉任何一种组分时，都将导致产率有大幅度降低，这 证明两者之间可与催化剂发挥最优的协同作用，从而取得最好的技术效果。
综上所述，本发明人经过大量创造性的实验探究，开发了具有良好效果 的取代氮杂环丁烷类医药中间体化合物的合成方法，通过催化剂、碱和促进剂 的合适选择/组分，从而以高产率得到了目的产物，对于高该类药物中间体的 合成具有重要的意义。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的 保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术 人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落 于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。