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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410604004.0(22)申请日 2014.11.02C07D 471/04(2006.01)(71)申请人湖南华腾制药有限公司地址 410205 湖南省长沙市长沙高新开发区文轩路27号麓谷钰园C2幢N单元1308号(72)发明人陈芳军(54) 发明名称一种咪唑并吡啶衍生物的制备方法(57) 摘要本发明公开了一种咪唑并吡啶衍生物6-氟-3-甲基-3H-咪唑并4,5-b吡啶-2-甲醛的制备方法，以2-氯-3-硝基-5-氟吡啶为起始原料，经过亲核、还原、关环、水解反应得到目标产物，该化合物是重要的医药中间体。(51)Int.Cl.(。
2、19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书2页 说明书3页 附图1页(10)申请公布号 CN 104402880 A(43)申请公布日 2015.03.11CN 104402880 A1/2页21.一种制备咪唑并吡啶衍生物6-氟-3-甲基-3H-咪唑并4,5-b吡啶-2-甲醛的制备方法，以2-氯-3-硝基-5-氟吡啶为起始原料，经过亲核、还原、关环、水解反应得到目标产物5，合成路线如下。2.根据权利要求1的方法，其特征为所述的4步反应是，(1)以2-氯-3-硝基-5-氟吡啶为起始原料，经过亲核反应得到2；(2)把2进行还原反应，得到3；(3)把3进行关环反应得到4；(4)。
3、把4进行水解反应得到5；。3.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的亲核反应制备化合物2所用的碱选自氢 氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、碳酸氢钠、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠中的一种或几种的混合物中的一种或几种的混合物；所述的还原反应制备化合物3所用的试剂选自铁粉、锌粉、氢气、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、氢化锂铝、硼烷中的一种或几种的混合物；所述的关环反应制备化合物4所用的试剂选自2,2-二乙氧基乙酸乙酯；所述的水解反应制备化合物5所用的试剂选自盐酸、硫酸、硝酸、甲酸、醋酸、对甲基苯磺酸中的一种或几种的混合物中的一种或几种的混权。
4、 利 要 求 书CN 104402880 A2/2页3合物。4.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的亲核反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、三乙胺、吡啶、乙腈中的一种或几种的混合物；所述的还原反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、水中的一种或几种的混合物；所述的关环反应制备化合物4所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、。
5、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、三氯氧磷中的一种或几种的混合物；所述的水解反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、醋酸、盐酸、水中的一种或几种的混合物。5.根据权利要求1-2的方法，其特征在于,所述的亲核反应制备化合物2所用的反应温度是0溶剂的回流温度；所述的还原反应制备化合物3所用的温度是0溶剂的回流温度；所述的关环反应制备化合物4所用的温度是0溶剂的回流温度；所述的水解反应制备化合。
6、物5所用的温度是0溶剂的回流温度。6.根据权利要求1-2的方法，其特征在于,所述的亲核反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的还原反应制备化合物3所用的温度是室温；所述的关环反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度；所述的水解反应制备化合物5所用的温度是溶剂的回流温度。权 利 要 求 书CN 104402880 A1/3页4一种咪唑并吡啶衍生物的制备方法技术领域0001 本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种咪唑并吡啶衍生物6-氟-3-甲基-3H-咪唑并4,5-b吡啶-2-甲醛的制备方法。技术背景0002 化合物6-氟-3-甲基-3H-咪唑并4,5-b吡啶-2-甲。
7、醛，结构式为：0003 0004 本化合物6-氟-3-甲基-3H-咪唑并4,5-b吡啶-2-甲醛及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前6-氟-3-甲基-3H-咪唑并4,5-b吡啶-2-甲醛的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。发明内容0005 本发明公开了一种咪唑并吡啶衍生物6-氟-3-甲基-3H-咪唑并4,5-b吡啶-2-甲醛的制备方法，以2-氯-3-硝基-5-氟吡啶为起始原料，经过亲核、还原、关环、水解反应得到目标产物5，合成路线如图1所示。合成步骤如下：0006 (1)以2-氯-3-硝基-5-氟吡啶为起始原料，经过亲核。
8、反应得到2；0007 0008 (2)把2进行还原反应，得到3；0009 0010 (3)把3进行关环反应得到4；0011 说 明 书CN 104402880 A2/3页50012 (4)把4进行水解反应得到5；0013 0014 在一优选的实施方式中，所述的亲核反应制备化合物2所用的碱选自碳酸钾；所述的还原反应制备化合物3所用的试剂选自氢气；所述的关环反应制备化合物4所用的试剂选自2,2-二乙氧基乙酸乙酯；所述的水解反应制备化合物5所用的试剂选自盐酸。0015 在一优选的实施方式中，所述的亲核反应制备化合物2所用的溶剂选自乙腈；所述的还原反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇；所述的关环反应制备。
9、化合物4所用的溶剂选自乙醇；所述的水解反应制备化合物5所用的溶剂选自盐酸。0016 在一优选的实施方式中，所述的亲核反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的还原反应制备化合物3所用的温度是室温；所述的关环反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度；所述的水解反应制备化合物5所用的温度是溶剂的回流温度。0017 本发明涉及一种咪唑并吡啶衍生物6-氟-3-甲基-3H-咪唑并4,5-b吡啶-2-甲醛的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。附图说明0018 图1是化合物物6-氟-3-甲基-3H-咪唑并4,5-b吡啶-2-甲醛的合成路线图。0019 下面通过实施例对本发明作进一步的描述，。
10、这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。0020 具体实施例方式0021 实施例10022 (1)5-氟-3-基-N-甲基嘧啶-2-胺硝基吡啶的合成0023 把30g 2-氯-3-硝基-5-氟吡啶加入到260ml乙腈中，加入21g碳酸钾和25g甲胺盐酸盐,加热回流搅拌过夜,加入水和乙酸乙酯萃取分液,收集滤液，浓缩，得到23g 5-氟-3-基-N-甲基嘧啶-2-胺硝基吡啶。0024 (2)5-氟-N2-甲基吡啶-2,3-二胺的合成0025 把22g 5-氟-3-基-N-甲基嘧啶-2-胺硝基吡啶加。
11、入到250ml甲醇中，加入1.1g 10钯碳，通入氢气，室温搅拌4小时，过滤，收集滤液，浓缩，得到16g 5-氟-N2-甲基吡啶-2,3-二胺。0026 (3)2-(二乙氧基甲基)-6-氟-3-甲基-3H-咪唑并4,5-b吡啶的合成0027 把15g 5-氟-N2-甲基吡啶-2,3-二胺加入到150ml无水乙醇中，再加入22g乙醇钠，加热回流搅拌12小时，把反应液缓慢倒入冰水中，加入乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得10g 2-(二乙氧基甲基)-6-氟-3-甲基-3H-咪唑并4,5-b吡啶。说 明 书CN 104402880 A3/3页60028 (4)6-氟-3-甲基-3H-咪唑并4,5-b吡啶-2-甲醛的合成0029 把10g 2-(二乙氧基甲基)-6-氟-3-甲基-3H-咪唑并4,5-b吡啶加入到130ml盐酸中，加热回流搅拌过夜，用碳酸氢钠调成碱性，加入水和乙酸乙酯萃取，分液，收集有机相，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得到7g 6-氟-3-甲基-3H-咪唑并4,5-b吡啶-2-甲醛。说 明 书CN 104402880 A1/1页7图1说 明 书 附 图CN 104402880 A。