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1、10申请公布号CN104189754A43申请公布日20141210CN104189754A21申请号201410445777922申请日20140901A61K36/9066200601A61P1/00200601A61P1/14200601A61P1/04200601A61K31/1220060171申请人王宏波地址266500山东省即墨市健民街4号申请人公衍玲72发明人王宏波公衍玲54发明名称猪毛菜郁金组合物、其制备方法及在制备促进胃肠蠕动药物中的应用57摘要本发明涉及一种天然药物组合物、其制备方法及其在制备促进胃肠蠕动药物中的应用。该天然药物组合物由猪毛菜郁金水煎浓缩提取物、猪毛菜乙醇。
2、提取物、郁金乙醇提取物与姜黄素按58393813的比例组成，该组合物对于正常及胃肠运动受抑制的动物胃肠均有明显的促进运动的功能，可用于制备促进胃肠蠕动药物，治疗胃肠动力障碍，疗效确切，无明显毒副作用，具有良好的应用前景。51INTCL权利要求书2页说明书6页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书6页10申请公布号CN104189754ACN104189754A1/2页21一种可用于促进胃肠蠕动药物制备的天然药物组合物，其特征在于该组合物由猪毛菜郁金水煎浓缩提取物、猪毛菜乙醇提取物、郁金乙醇提取物与姜黄素按58393813的比例组成；其中猪毛菜郁金水煎浓缩提取物的制。
3、备方法是按照配伍比例为11或151其他比例取猪毛菜、郁金，15倍量30蒸馏水温浸1H，置于电炉上加热煎煮15H，绢布过滤取滤液，药渣再加8倍量蒸馏水煎煮1H，过滤，合并滤液，加热浓缩至小体积，采用真空干燥箱60减压干燥48H得棕黄色粉末，即为猪毛菜郁金水煎浓缩提取物；其中猪毛菜乙醇提取物的制备方法是取猪毛菜，干燥，粉碎，过筛，置于圆底烧瓶中，加入68倍量65乙醇，于电热套中加热回提取2次，每次分别为2H、1H。过滤合并滤液，用旋转蒸发仪回收乙醇，浓缩，减压干燥成干浸膏，粉碎，过100目筛，即得；其中郁金乙醇提取物的制备方法是取郁金，干燥，粉碎，过筛，置于具塞三角瓶中，加入810倍量75乙醇，于。
4、超声震荡器中震荡提取2次，分别为1H、05H，超声频率为80KHZ。过滤合并滤液，用旋转蒸发仪回收乙醇，浓缩，减压干燥成干浸膏，粉碎，过100目筛，即得；其中姜黄素的制备方法是将上述制得的郁金乙醇提取物采用S8大孔树脂分离姜黄素，上柱条件为吸附流速为2BV/H，上柱液PH7，吸附量为树脂体积的15倍；洗脱条件为85乙醇，流速为3BV/H，洗脱液PH7。洗脱液用旋转蒸发仪回收乙醇，浓缩，减压干燥得红棕色总姜黄素粉末，用丙酮重结晶即得姜黄素。2如权利要求1所述的天然药物组合物，其中猪毛菜郁金水煎浓缩提取物、猪毛菜乙醇提取物、郁金乙醇提取物与姜黄素的用量比例是7541。3如权利要求1或2所述的天然药。
5、物组合物的制备方法，其特征在于该方法包括1猪毛菜郁金水煎浓缩提取物的制备方法是按照配伍比例为11或151其他比例取猪毛菜、郁金，15倍量30蒸馏水温浸1H，置于电炉上加热煎煮15H，绢布过滤取滤液，药渣再加8倍量蒸馏水煎煮1H，过滤，合并滤液，加热浓缩至小体积，采用真空干燥箱60减压干燥48H得棕黄色粉末，即为猪毛菜郁金水煎浓缩提取物；2猪毛菜乙醇提取物的制备方法是取猪毛菜，干燥，粉碎，过筛，置于圆底烧瓶中，加入68倍量65乙醇，于电热套中加热回提取2次，每次分别为2H、1H。过滤合并滤液，用旋转蒸发仪回收乙醇，浓缩，减压干燥成干浸膏，粉碎，过100目筛，即得；3郁金乙醇提取物的制备取郁金，干。
6、燥，粉碎，过筛，置于具塞三角瓶中，加入810倍量75乙醇，于超声震荡器中震荡提取2次，分别为1H、05H，超声频率为80KHZ。过滤合并滤液，用旋转蒸发仪回收乙醇，浓缩，减压干燥成干浸膏，粉碎，过100目筛，即得。4姜黄素的制备将上述制得的郁金乙醇提取物采用S8大孔树脂分离姜黄素，上柱条件为吸附流速权利要求书CN104189754A2/2页3为2BV/H，上柱液PH7，吸附量为树脂体积的15倍；洗脱条件为85乙醇，流速为3BV/H，洗脱液PH7。洗脱液用旋转蒸发仪回收乙醇，浓缩，减压干燥得红棕色总姜黄素粉末，用丙酮重结晶即得姜黄素。5按比例选取猪毛菜郁金水煎浓缩提取物、猪毛菜乙醇提取物、郁金乙。
7、醇提取物与姜黄素均匀混合，即得。4如权利要求3所述的天然药物组合物的制备方法，还包括将步骤5制得的产品采用常规的胶囊灌封技术制成含有天然药物组合物150MG或300MG规格的胶囊，或按湿法制粒工艺制成含天然药物组合物150MG或300MG规格的片剂。5如权利要求12任一项所述的天然药物组合物在制备促进胃肠蠕动药物中的用途。权利要求书CN104189754A1/6页4猪毛菜郁金组合物、其制备方法及在制备促进胃肠蠕动药物中的应用技术领域0001本发明涉及一种天然药物组合物，更具体地涉及一种由猪毛菜郁金水煎浓缩提取物、猪毛菜乙醇提取物、郁金乙醇提取物与姜黄素组成的天然药物组合物，该天然药物组合物的制。
8、备方法以及该天然药物组合物在用于促进胃肠蠕动药物制备中的应用。背景技术0002胃肠道动力障碍性疾病系指以胃肠动力障碍为主要病因病机的一些疾病，如胃食管反流病、功能性消化不良、肠易激综合征等，是临床常见病与多发病，其发病率约占胃肠病专科门诊患者的50左右，严重者甚至影响患者的生活质量。0003目前西医治疗胃肠动力障碍性疾病主要是应用促胃肠动力药，此类药可促进胃肠蠕动，增加胃肠平滑肌动力和运动速度，以适当频率和速度推送胃肠内容物，使其向下方向的消化道运行，临床治疗作用广泛。促胃肠动力药的发展经历了4代。第一代盐酸甲氧氯普胺，为中枢与外周多巴胺DA受体拮抗药。因能透过血脑屏障拮抗中枢的DA2而产生锥。
9、体外系反应，使其临床应用受限。第二代多潘立酮商品名吗丁啉，是首个外周多巴胺受体拮抗药。因不易通过血脑屏障而极少引起锥体外系的不良反应。但可引起瞬时性、轻度腹部痉挛，还可观察到血浆泌乳素水平升高。第三代西沙必利和莫沙必利，是通过对5羟色胺5HT不同受体的多重作用来实现促动力作用。但随着临床大量使用，有不少病例在应用西沙必利后出现了心律失常，特别是尖端扭转型室性心动过速等严重不良反应，甚至致死，从而限制了其使用。第四代伊托必利，是与现有药物作用机制不完全相同的新型促胃肠动力药，通过阻断DA2受体和抑制乙酰胆碱酯酶活性，不仅能刺激乙酰胆碱的释放，还能抑制其降解，从而发挥促胃肠动力作用。该药耐受良好，。
10、症状改善率高，且无严重不良反应。0004中医中药治疗胃肠动力疾病在我国具有较早的历史。中医临床治疗证实，理气类中药大部分都有促进胃肠动力作用。如入肝胆经的中药有香附、青皮、陈皮、橘核、郁金等，入脾经的中药有苏梗、木香、柿蒂等，入大、小肠经的中药有枳实、枳壳、大腹皮、厚朴等。这些理气药物通过疏肝、利胆、和胃、厚肠皆能促进胃肠动力。只是归经不同、所起作用不同。也有一些中药是针对某些疾病性质起到促胃肠动力作用的，如清热和胃的川黄连、炒山栀、川楝子、蒲公英，温中散寒的高良姜、广木香、川椒，芳香化湿的藿香、佩兰、白豆蔻、砂仁，养阴清热的石斛、麦冬、花粉、玉竹等。0005猪毛菜别名扎蓬棵、扎蓬蒿、猪毛缨、。
11、猪毛蒿、三叉明棵，为藜科植物猪毛菜的全草，具有平肝潜阳、润肠通便及降压等功效，临床主治高血压、眩晕、失眠、头痛等。郁金为姜科植物温郁金CURCUMAWENYUJINYHCHENETCLING、姜黄CURCUMALONGAL、广西莪术CURCUMAKWANGSIENSISSGLEEETCFLIANG或蓬莪术CURCUMAPHAEOCAULISVAL的干燥块根，主要含有挥发油及姜黄素，具有活血止痛，行气解郁，清心凉血，利胆退黄等功效。本发明人经过大量的各配方比例的研究和实验，最后获得了本发明的最佳药物比例组说明书CN104189754A2/6页5合物，并证明了其能促进胃肠蠕动，由此完成了本发明。发。
12、明内容0006本发明第一个目的在于提供一种天然药物组合物，该组合物的原料价廉易得、疗效确切、安全可靠，便于应用推广，具有良好的促进胃肠蠕动功能。0007本发明第二个目的在于提供上述天然药物组合物的制备方法。0008本发明第三个目的在于提供上述天然药物组合物在制备促进胃肠蠕动药物中的应用。0009本发明提供的一种天然药物组合物，由猪毛菜郁金水煎浓缩提取物、猪毛菜乙醇提取物、郁金乙醇提取物与姜黄素按58393813的比例组成。0010上述天然药物组合物，其中猪毛菜郁金水煎浓缩提取物、猪毛菜乙醇提取物、郁金乙醇提取物与姜黄素的用量比例是7541。0011其中，猪毛菜郁金水煎浓缩提取物、猪毛菜乙醇提取。
13、物、郁金乙醇提取物与姜黄素可通过本领域技术人员公知的常规方法进行提纯获得，也能获得相同的疗效。以下列出的方法仅仅是发明人认为更优选的方法，并不意在对该天然药物组合物中各成分的提取方法做出特别的限制。0012优选地，上述天然药物组合物中猪毛菜郁金水煎浓缩提取物的制备方法是0013按照配伍比例为11或151其他比例取猪毛菜、郁金，15倍量30蒸馏水温浸1H，置于电炉上加热煎煮15H，绢布过滤取滤液，药渣再加8倍量蒸馏水煎煮1H，过滤，合并滤液，加热浓缩至小体积，采用真空干燥箱60减压干燥48H得棕黄色粉末，即为猪毛菜郁金水煎浓缩提取物。0014上述天然药物组合物中猪毛菜乙醇提取物的制备方法是001。
14、5取猪毛菜，干燥，粉碎，过筛，置于圆底烧瓶中，加入68倍量65乙醇，于电热套中加热回提取2次，每次分别为2H、1H。过滤合并滤液，用旋转蒸发仪回收乙醇，浓缩，减压干燥成干浸膏，粉碎，过100目筛，即为猪毛菜乙醇提取物。0016上述天然药物组合物中郁金乙醇提取物的制备方法是0017取郁金，干燥，粉碎，过筛，置于具塞三角瓶中，加入810倍量75乙醇，于超声震荡器中震荡提取2次，分别为1H、05H，超声频率为80KHZ。过滤合并滤液，用旋转蒸发仪回收乙醇，浓缩，减压干燥成干浸膏，粉碎，过100目筛，即为郁金乙醇提取物。0018上述天然药物组合物中姜黄素的制备方法是0019将上述制得的郁金乙醇提取物采。
15、用S8大孔树脂分离姜黄素，上柱条件为吸附流速为2BV/H，上柱液PH7，吸附量为树脂体积的15倍；洗脱条件为85乙醇，流速为3BV/H，洗脱液PH7。洗脱液用旋转蒸发仪回收乙醇，浓缩，减压干燥得红棕色总姜黄素粉末，用丙酮重结晶即得姜黄素。0020本发明还提供了该天然药物组合物的优选的制备方法，包括00211猪毛菜郁金水煎浓缩提取物的制备0022按照配伍比例为11或151其他比例取猪毛菜、郁金，15倍量30蒸馏水温浸1H，置于电炉上加热煎煮15H，绢布过滤取滤液，药渣再加8倍量蒸馏水煎煮1H，过滤，合并滤液，加热浓缩至小体积，采用真空干燥箱60减压干燥48H得棕黄色粉末，即为猪毛说明书CN104。
16、189754A3/6页6菜郁金水煎浓缩提取物。00232猪毛菜乙醇提取物的制备0024取猪毛菜，干燥，粉碎，过筛，置于圆底烧瓶中，加入68倍量65乙醇，于电热套中加热回提取2次，每次分别为2H、1H。过滤合并滤液，用旋转蒸发仪回收乙醇，浓缩，减压干燥成干浸膏，粉碎，过100目筛，即为猪毛菜乙醇提取物。00253郁金乙醇提取物的制备0026取郁金，干燥，粉碎，过筛，置于具塞三角瓶中，加入810倍量75乙醇，于超声震荡器中震荡提取2次，分别为1H、05H，超声频率为80KHZ。过滤合并滤液，用旋转蒸发仪回收乙醇，浓缩，减压干燥成干浸膏，粉碎，过100目筛，即为郁金乙醇提取物。00274姜黄素的制备。
17、0028将上述制得的郁金乙醇提取物采用S8大孔树脂分离姜黄素，上柱条件为吸附流速为2BV/H，上柱液PH7，吸附量为树脂体积的15倍；洗脱条件为85乙醇，流速为3BV/H，洗脱液PH7。洗脱液用旋转蒸发仪回收乙醇，浓缩，减压干燥得红棕色总姜黄素粉末，用丙酮重结晶即得姜黄素。00295按比例选取猪毛菜郁金水煎浓缩提取物、猪毛菜乙醇提取物、郁金乙醇提取物与姜黄素均匀混合，即得。0030天然药物组合物的制备方法，还包括将步骤5制得的产品采用常规的胶囊灌封技术制成含有天然药物组合物150MG或300MG规格的胶囊，或按湿法制粒工艺制成含天然药物组合物150MG或300MG规格的片剂。0031本发明还包。
18、括天然药物组合物在制备促进胃肠蠕动药物中的用途。0032本发明天然药物组合物的服用方法是胶囊剂或片剂，每人每天600MG，分三次饭后服用。0033本发明天然药物组合物在促进胃肠蠕动方面的有益效果如下00341本发明天然药物组合物具有良好的促进胃肠蠕动的作用，该组合物的原料价廉易得、疗效确切、安全可靠，便于应用推广。00352本发明人独创地将猪毛菜郁金水煎浓缩提取物、猪毛菜乙醇提取物、郁金乙醇提取物与姜黄素进行组合，并通过大量实验确定这些组分之间的用量配比，使该组合物发挥了很好的协同作用，增效明显，获得意外的促进胃肠蠕动效果。具体实施方式0036下面通过实施例和试验例进一步阐述本发明天然药物组合。
19、物的制备，以及其在促进胃肠蠕动中的有益效果。0037实施方案0038第一步各种提取物的制备00391猪毛菜郁金水煎浓缩提取物的制备0040按照配伍比例为11或151其他比例取猪毛菜、郁金，15倍量30蒸馏水温浸1H，置于电炉上加热煎煮15H，绢布过滤取滤液，药渣再加8倍量蒸馏水煎煮1H，过滤，合并滤液，加热浓缩至小体积，采用真空干燥箱60减压干燥48H得棕黄色粉末，即为猪毛菜郁金水煎浓缩提取物。说明书CN104189754A4/6页700412猪毛菜乙醇提取物的制备0042取猪毛菜，干燥，粉碎，过筛，置于圆底烧瓶中，加入68倍量65乙醇，于电热套中加热回提取2次，每次分别为2H、1H。过滤合并。
20、滤液，用旋转蒸发仪回收乙醇，浓缩，减压干燥成干浸膏，粉碎，过100目筛，即得。00433郁金乙醇提取物的制备方法0044取郁金，干燥，粉碎，过筛，置于具塞三角瓶中，加入810倍量75乙醇，于超声震荡器中震荡提取2次，分别为1H、05H，超声频率为80KHZ。过滤合并滤液，用旋转蒸发仪回收乙醇，浓缩，减压干燥成干浸膏，粉碎，过100目筛，即为郁金乙醇提取物。00454姜黄素的制备0046将上述制得的郁金乙醇提取物采用S8大孔树脂分离姜黄素，上柱条件为吸附流速为2BV/H，上柱液PH7，吸附量为树脂体积的15倍；洗脱条件为85乙醇，流速为3BV/H，洗脱液PH7。洗脱液用旋转蒸发仪回收乙醇，浓缩，。
21、减压干燥得红棕色总姜黄素粉末，用丙酮重结晶即得姜黄素。0047第二步制剂的制备00481本发明天然药物组合物胶囊剂的制备0049分别称取上述步骤制备的猪毛菜郁金水煎浓缩提取物80MG、猪毛菜乙醇提取物30MG、郁金乙醇提取物30MG和姜黄素10MG，同时称取淀粉225MG、糊精75MG，混合均匀，填充胶囊，制成每个纯重300MG的胶囊剂。00502本发明天然药物组合物片剂的制备0051分别称取上述步骤制备的猪毛菜乙醇提取物80MG、猪毛菜乙醇提取物30MG、郁金乙醇提取物30MG和姜黄素10MG，同时称取淀粉221MG、糊精75MG，混合均匀，喷入80乙醇湿法制粒，干燥，整粒后加入4MG硬脂酸。
22、镁混合均匀，压片，制成每片纯重300MG的片剂。0052试验例1猪毛菜郁金组合物对正常小鼠胃排空和小肠推进的影响00531试验材料0054猪毛菜，采自青岛海边盐碱地，洗净，晾干，经鉴定为藜科植物猪毛菜的全草；0055郁金，购自青岛众生大药房，经鉴定为姜科植物温郁金的干燥块根；0056按上述实施方案制备成猪毛菜组合物；0057西沙必利片，浙江京新药业股份有限公司；0058清洁级昆明种小鼠，体质量1822G，雌雄各半，由青岛市药检所动物中心提供，适应性喂养57D后用于实验。00592试验方法006060只小鼠随机分为5组，每组12只，分别为空白对照组、猪毛菜郁金组合物小、中、大剂量组5MG/10G。
23、、10MG/10G和20MG/10G和西沙必利组05MG/10G。猪毛菜郁金组合物各剂量组分别灌服相应药物，空白对照组给予等量蒸馏水，每日1次，连续灌服7D。于末次给药前禁食18H，给药后1H，每只小鼠灌胃004酚红溶液含10明胶025ML。20MIN后处死动物，立即取出胃和小肠，将小肠平铺于白纸上，胃置于30ML05MOL/LNAOH溶液中，沿胃大弯剪开胃，充分洗下胃内容物，取5ML离心3000RPM10MIN，吸上清液用T6新世纪紫外可见分光度计于560NM波长测其吸光度。计算胃酚残留率，以胃酚红残留率为指标评价胃排空速度。测量肠管长度作为“小肠总长度”。从幽门至酚红前沿的距离作为“酚红说。
24、明书CN104189754A5/6页8在肠内推进距离”。以公式计算小肠推进百分率。0061另取10只小鼠，禁食18H后每只小鼠用004的酚红溶液含10的明胶025ML灌胃，立刻处死。按上述方法处理，测吸光度，取其均值作为标准值胃酚红排空为零，按公式胃排空率1试验组OD560/标准OD560100计算胃酚红排空率。00623试验结果0063结果见表1。猪毛菜郁金组合物均能不同程度地促进正常小鼠胃排空和小肠推进与空白对照组比较P005001，表现一定的剂量依赖关系。其中大剂量效果与西沙必利相似。提示猪毛菜郁金组合物对正常小鼠胃肠蠕动具有促进作用。0064表1猪毛菜郁金组合物对正常小鼠胃排空和小肠推。
25、进的影响00650066注与空白对照组比较P005，P001；与小剂量组合物组比较P005，P001；与中剂量组合物组比较P005。0067试验例2猪毛菜郁金组合物对阿托品所致小鼠胃排空、小肠推进抑制的影响00681试验材料0069猪毛菜，采自青岛海边盐碱地，洗净，晾干，经鉴定为藜科植物猪毛菜的全草；0070郁金，购自青岛众生大药房，经鉴定为姜科植物温郁金的干燥块根；0071按上述实施方案制备成猪毛菜组合物；0072西沙必利片，浙江京新药业股份有限公司；0073硫酸阿托品注射液，山东天福制药厂；0074清洁级昆明种小鼠，体质量1822G，雌雄各半，由青岛市药检所动物中心提供，适应性喂养57D后。
26、用于实验。00752试验方法007672只小鼠随机分为6组，每组12只，分别为空白对照组、阿托品模型组、猪毛菜郁金组合物小、中、大剂量组5MG/10G、10MG/10G和20MG/10G和西沙必利组05MG/10G。猪毛菜郁金组合物各剂量组分别灌服相应药物，空白对照组给予等量蒸馏水，每日1次，连续灌服7D。于末次给药前禁食18H，给药后45MIN除空白对照组外，各组小鼠皮下注射阿托品18G/10G，15MIN后灌胃酚红溶液，20MIN后处死动物，按上述方法分别测量胃酚红排空率和小肠推进率。00773试验结果0078结果见表2。与空白对照组比较，阿托品模型组小鼠胃排空延缓P005，小肠推进减慢P。
27、001。猪毛菜郁金组合物均能不同程度地改善阿托品所致胃肠蠕动减慢与阿托品模型组比较P005001，呈现剂量依赖关系，以大剂量效果最显著。提示猪毛菜郁金组合物对阿托品所致小鼠胃排空、小肠推进抑制具有促进作用。说明书CN104189754A6/6页90079表2猪毛菜郁金组合物对阿托品所致小鼠胃排空、小肠推进抑制的影响00800081注与空白对照组比较P005，P001；与阿托品模型组比较P005，P001；与小剂量组合物组比较P001；与中剂量组合物组比较SP001。0082试验例3本发明猪毛菜郁金组合物的急性毒性研究00831试验动物0084昆明种小鼠，体重202G，购自青岛市药检所实验动物中。
28、心。00852试验药物0086本发明的猪毛菜郁金组合物。00873试验方法0088根据中华人民共和国卫生部、中国国家标准化管理委员会2004年5月1日颁布实施的“急性毒性试验”，对本发明的猪毛菜郁金组合物进行急性毒性试验。因受药物浓度及体积限制，无法测定LD50，故采用最大耐受剂量法。取昆明种小鼠20只，雌雄各半，灌胃给予50MG/10G体重的猪毛菜郁金组合物。用药后观察小鼠活动状态、饮食、粪便、呼吸、体重及死亡情况，连续观察14D。00894试验结果0090各组小鼠灌胃给药后生长良好，体重增加，行为正常，均未见死亡及异常反应。将动物处死后，肉眼及病理观察各主要脏器未见异常改变。0091结果表明，本发明的猪毛菜郁金组合物最大剂量口服应用，对动物无明显损害，未发现对机体产生毒性反应，是一种安全可靠的新型促进胃肠蠕动的药物组合物。说明书CN104189754A。