含血管紧张素转换酶抑制剂、钙离子拮抗剂和艾司唑仑的复方降压制剂 【技术领域】
本发明涉及一种新型的复方降压制剂，具体涉及一种含血管紧张素转换酶抑制剂、钙离子拮抗剂和艾司唑仑的复方降压制剂。
背景技术
近年来，多数大型国际权威高血压临床试验以及根据循证医学制订的高血压治疗指南表明，加大降压力度，积极、持久地使高血压患者的血压降至130/85毫米汞柱以下(最佳应降至120/80毫米汞柱以下)，可以有效地减轻高血压引起的心脑肾等靶器官损害，减少或推迟脑卒中、冠心病、心绞痛、心肌梗死、肾功能衰竭、动脉粥样硬化、动脉瘤等并发症的发生，降低心脑血管事件率、死亡率和病残率，改善患者生活质量，延长患者寿命。
研究表明，为了达到积极、强化降压的目的，70-100％的患者需要联用两种或两种以上的降压药物[参考文献：高血压最佳治疗研究(HOT Study)Lancet1998；351：1755-1762；抗高血压和降脂预防心肌梗死研究(ALLHAT Study)2002，JAMA 288，2981-97，美国糖尿病前瞻性研究(UK PDS Study 1993)，N Eng JMed，329，977-86]。联合用药，不仅由于药物的相加或协同作用，可以明显提高降压效果，而且还因为药物用量减少以后，减少了药物的副作用，提高了安全性和患者的顺应性。多数文献证明，两种或两种以上抗高血压药物的合理联合还可以互相抵消联合成分各自存在的不利作用。因此当前国内外一致推荐采用包括剂量固定配比的复方制剂在内的联合用药方案治疗高血压患者。
目前我国生产的剂量固定配比的复方降压制剂包括：
复方降压片(氢氯噻嗪+利血平+肼苯哒嗪等)，
珍菊降压片(氢氯噻嗪+可乐宁+肼苯哒嗪等)，
复方罗布麻片(氢氯噻嗪+胍乙啶等)和
北京降压0号(氢氯噻嗪+利血平+肼苯哒嗪等)等。
这些制剂都是60年代初期前后的产品，其后40多年来基本上未再生产新的复方降压制剂。
多年来，大量的临床实践证明，与单剂用药相比，采用固定配比型复方降压制剂疗效相对提高、副作用减少、服用方便、价格相对便宜，具有良好地实用性，被广大医师，尤其是基层医师和广大高血压患者乐于推广应用。
值得注意的是以美国为例，近年来生产了Lotrel(氨氯地平+贝那普利)，Lexxel(非洛地平+依那普利)，Tarka(曲伦道普利+异博定)，Lotensin HCT(贝那普利+氢氯噻嗪)，Capozide(卡托普利+氢氯噻嗪)，Vaseretic(依那普利+氢氯噻嗪)，Prinzide(来诺普利+氢氯噻嗪)，Uniretic(莫西普利+氢氯噻嗪)，Accuretic(奎那普利+氢氯噻嗪)，Atacand HCT(坎地沙坦+氢氯噻嗪)，TevetenHCT(爱普沙坦+氢氯噻嗪)，Avalid(厄贝沙坦+氢氯噻嗪)，Hyzaar(氯沙坦+氢氯噻嗪)，Miicardis HCT(替米沙坦+氢氯噻嗪)，Diovan HCT(颉沙坦+氢氯噻嗪)，Tenoretic(阿替洛尔+氯噻酮)，Ziac(比索洛尔+氢氯噻嗪)，Inderid(普萘洛尔+氢氯噻嗪)，Lopressor HCT(美托心安+氢氯噻嗪)，Corzide(纳多洛尔+苄氟噻嗪)，Timolidedoril(甲基多巴+氢氯噻嗪)，Diupes(利血平+氯噻嗪)，Hydripres(利血平+氢氯噻嗪)，Moduretic(阿米洛利+氢氯噻嗪)，Aldactone(螺内酯+氢氯噻嗪)，二嗪农(Diazide)，Maxzide(氨苯喋定+氢氯噻嗪)等27种剂量固定配比的新型复方降压制剂上市，并已广泛被应用于临床。近来，复方制剂海捷亚(氯沙坦50mg+氢氯噻嗪12.5mg/片)(杭州默沙东制药有限公司生产)已进入我国市场。我国市场上还有福洛必(呋塞米20mg+阿米洛利2.5mg)(民生药业生产)和武都力(氢氯噻嗪25mg+阿米洛利2.5mg)(江苏天禾制药生产)两种制剂。
美国专利4703038公开了将血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和二氢吡啶衍生物(如尼群地平)联合给药用于治疗高血压的方法。其中具体公开了当1-10重量份(较佳地1-3份)的二氢吡啶衍生物与1重量份ACEI联用时有协同效果。而且常规给药时，可以使用2.5-15mg依那普利/天和10-20mg尼群地平/天。该复方制剂的副作用虽然有所降低，但仍然难以令人满意。
美国专利5500434和5721244分别公开了将血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和钙离子拮抗剂联合给药用于治疗高血压的方法和含有上述两种活性成分的药物。其中具体公开了含有诸如雷米普利、奎那普利(quinapril)或群多普利(trandolapril)之类的ACEI与诸如非洛地平的钙离子拮抗剂的药物组合物。该复方制剂的副作用虽然有所降低，但仍然难以令人满意。
美国专利5098910以及同族的日本专利特開平10-182456公开了将血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和钙离子拮抗剂联合给药用于治疗高血压的方法和含有上述两种活性成分的药物。其中两者的比例为1-15重量份的ACEI：15-1钙离子拮抗剂。该复方制剂的副作用虽然有所降低，但仍然难以令人满意。
由于复方降压制剂实际上是联合用药原则和个体化用药原则的一种重要补充和延伸。因此，在本领域迫切需要开发疗效好、成本低、副作用小的新的多种复方降压制剂。
【发明内容】
本发明的目的是提供一种新的复方降压制剂，它具有疗效好、副作用少、并且性价比高的优点。
在本发明的第一方面，提供了一种复方降压制剂，每个制剂含有：
1-40mg血管紧张素转换酶抑制剂，所述血管紧张素转换酶抑制剂选自依那普利、雷米普利、贝那普利、福新普利、来诺普利、培哚普利、奎那普利、西那普利、卡托普利、或其混合物；
1-40mg钙离子拮抗剂，所述的钙离子拮抗剂选自：尼群地平、氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、拉西地平、尼卡地平、或其混合物；
0.05-1mg艾司唑仑；
以及药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述血管紧张素转换酶抑制剂选自依那普利、雷米普利、奎那普利、或其混合物，更佳地选自依那普利、雷米普利或其混合物。
在另一优选例中，所述的钙离子拮抗剂选自：尼群地平、氨氯地平、硝苯地平或其混合物。更佳地选自：尼群地平、氨氯地平或其混合物。
在另一优选例中，所述血管紧张素转换酶抑制剂的含量为1-30mg，所述的钙离子拮抗剂的含量为1-30mg，艾司唑仑的含量为0.1-0.8mg。更佳地，所述血管紧张素转换酶抑制剂的含量为1-20mg，所述的钙离子拮抗剂的含量为2-20mg，艾司唑仑的含量为0.1-0.5mg。
在另一优选例中，所述血管紧张素转换酶抑制剂、钙离子拮抗剂和艾司唑仑三者的重量含量比为1∶1-20∶0.01-1。更佳地三者的重量含量比为1∶1-10∶0.02-0.5。
在另一优选例中，所述的复方降压制剂的剂型为片剂或胶囊，缓释型或非缓释型。
在本发明的第二方面，提供了用本发明的复方降压制剂治疗高血压的方法，它包括步骤：给需要治疗的对象施用本发明上述的复方降压制剂。
【具体实施方式】
本发明的发明人经过多年来临床实验和实践发现，血管紧张素转换酶抑制剂、钙离子拮抗剂和艾司唑仑联用具有明显的协同降压作用，可提高降压疗效、减少副作用的发生。基于上述发现，本发明提供了一种新的复方降压制剂，它含有有效协同剂量(如1-40mg)血管紧张素转换酶抑制剂、有效协同剂量(如1-40mg)钙离子拮抗剂和有效协同剂量(如0.05-1mg)艾司唑仑。
可用于本发明的血管紧张素转换酶抑制剂没有什么特别的限制。代表性的血管紧张素转换酶抑制剂例子包括(但并不限于)：依那普利、雷米普利、贝那普利、福新普利、来诺普利、培哚普利、奎那普利、西那普利、卡托普利、或其混合物。更佳地，所述血管紧张素转换酶抑制剂选自依那普利、雷米普利或奎那普利。
依那普利、雷米普利、贝那普利、福新普利、来诺普利、培哚普利、奎那普利、西那普利或卡托普利等血管紧张素转换酶抑制剂通过抑制循环和组织内血管紧张素II的生成，尤其抑制缓激肽的降解，增加血内缓激肽水平，扩张小动脉，减轻心脏后负荷，起到有效抗高血压作用。
依那普利或雷米普利等血管紧张素转换酶抑制剂还具有良好的神经内分泌效应，诸如减轻心肌病理性纤维化和血管平滑肌增生，改善心脏和血管的病理性重构，逆转心室肥厚，改善胰岛素敏感性，抗心肌缺血、改善血管内皮细胞功能、阻止血管动脉粥样硬化的形成和发展、防止粥样硬化斑块破裂、保护心肾功能以及保护靶器官和血管等有利作用。
可用于本发明的钙离子拮抗剂(也可称为钙通道阻滞剂)没有特别的限制。代表性的钙离子拮抗剂例子包括(但并不限于)：尼群地平、氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、拉西地平、尼卡地平、或其混合物。更佳地，钙离子拮抗剂例子选自尼群地平、氨氯地平、硝苯地平。
尼群地平、氨氯地平或硝苯地平等二氢吡啶类钙通道阻滞剂阻滞钙离子进入细胞内，能有效地松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，扩张小动脉，减轻心脏后负荷，降低增高了的血压。
尼群地平、氨氯地平或硝苯地平等二氢吡啶类钙通道阻滞剂还具有良好的心脏血管效应，诸如逆转心室肥厚，改善心脏舒张期松弛功能，保护肾功能，轻微利尿，轻微抗血小板，抗心肌缺血，抗心律失常，增加胰岛素敏感性和一定的抗动脉粥样硬化等作用。
本发明的复方降压制剂还含有艾司唑仑。临床上高血压和心力衰竭患者往往有焦虑、紧张和烦躁等情绪，制剂内小剂量艾司唑仑的肌肉松弛和抗焦虑作用有助于消除上述不良情绪，起到协同降压和稳定血压和减少心肌氧耗，改善心功能等作用。
血管紧张素转换酶抑制剂、钙离子拮抗剂可能发生的头痛等副作用可以被小剂量艾司唑仑的肌肉松弛，镇静和抗焦虑作用所消除。
当血管紧张素转换酶抑制剂、钙离子拮抗剂以及艾司唑仑三者联合应用时，从神经内分泌肾素血管紧张素醛固酮系统(RAS)水平、钙离子通道水平以及中枢和植物神经系统水平共同发挥协同降压作用，有利于提高降压疗效，减少副作用，增加安全性。
用于本发明的血管紧张素转换酶抑制剂如依那普利、雷米普利、贝那普利、福新普利、来诺普利、培哚普利、奎那普利、西那普利、卡托普利，钙离子拮抗剂如尼群地平、氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、拉西地平、尼卡地平等都是符合中国高血压防治指南、世界卫生组织/国际高血压学会(WHO/ISH)和美国国立卫生院心肺血液研究所高血压联合委员会于2003年5月14日发表的最新高血压治疗指南(JNC 7)推荐的首选最佳降压药物之一。
在本发明的复方降压制剂中，三种有效成分的含量如下：
血管紧张素转换酶抑制剂的含量通常为1-40mg，较佳地为1-30mg，更佳地为1-20mg。
钙离子拮抗剂的含量通常为1-40mg，较佳地为1-30mg，更佳地为1-20mg。
艾司唑仑的含量通常为0.05-1mg，较佳地为0.1-0.8mg，更佳地为0.1-0.5mg。
在本发明的复方制剂中，所述血管紧张素转换酶抑制剂、钙离子拮抗剂以及艾司唑仑的重量含量比优选为1∶1-20∶0.01-1，较佳地为1∶1-10∶0.02-0.5，更佳地为1∶1-5∶0.03-0.2。
本发明的复方降压制剂的剂型和制备方法没有特别限制，可用本领域常规通用的制法制成片剂、胶囊、颗粒剂、缓释剂、注射剂等各种剂型。
本发明复方降压制剂所含血管紧张素转换酶抑制剂、钙离子拮抗剂以及艾司唑仑成分的剂量均小于常规治疗剂量，互相之间又可抵消各自的不利作用，有利于减少副作用，增加安全性；互相之间具有的协同降压作用，有利于改善疗效。本发明制剂可以每天服用一次或两次，或者以缓释方式隔日服用一次。优选的方式是每天服药一次，因为这样便于病人坚持，从而显著提高病人服药的顺应性。每日两次服用时，一般，极大多数病例每天应用的总剂量应低于各个单药的每天常用剂量，即血管紧张素转换酶抑制剂每天少于(或等于、或稍高于)20mg、钙离子拮抗剂每天少于30mg，艾司唑仑每天小于3mg。
本发明的制剂适用于各种高血压，尤其适用于老年高血压、收缩期高血压以及合并肥胖、糖尿病、冠心病、心肌缺血、血管重建术史、糖耐量异常、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、心室肥厚、舒张期或和收缩期心功能不全(心力衰竭)、微量蛋白尿、轻度肾功能损害、动脉粥样硬化、动脉瘤、心肌梗死史、脑血管意外史、低钾血症、急嗓\易怒、情绪焦虑或不稳定、血压易波动等高血压患者。
本发明的制剂也适用于血压正常的各种慢性心力衰竭患者。
本发明的制剂也可以以减少剂量方式适用于经积极改变不良生活方式等非药物措施6个月以上仍未能满意地控制血压至理想值的高血压前期患者，即收缩压持续在120-139毫米汞柱或/及舒张压持续在80-89毫米汞柱的患者。
本发明采用前瞻性、设对照组、单盲、多中心临床试验对160例高血压患者随机分为意依那普利组、硝苯地平组、依那普利联合硝苯地平复方制剂组、以及依那普利联合硝苯地平和艾司唑仑复方制剂组，为期平均6个月的观察治疗。结果证实了在各成分的剂量均小于常规治疗剂量下，血管紧张素转换酶抑制剂、钙离子拮抗剂以及艾司唑仑三者互相之间具有的协同降压作用，有利于改善疗效。又可抵消各自的不利作用，从而减少副作用，增加安全性。
高血压是一种多因素疾病，往往需要一种以上降压药物才能降压达标，而且一般都需要终生监测，长期服药。本发明新型复方降压制剂利用了药物之间的协同作用，提高降压效果，减少了副作用，具有优良的价格性能比，便于在大量人群中普及推广使用。
下面结合实施例详细说明本发明，这些实施例只是用于举例说明的目的，并没有限制本发明的范围。
实施例1-7
复方降压制剂的制备
使用的依那普利为马来酸依那普利片，扬子江制药生产；雷米普利为瑞泰，安万特制药厂生产；奎那普利为盐酸奎那普利，哈药总厂生产。钙离子拮抗剂硝苯地平为心痛定，常州制药厂生产；氨氯地平为络活喜，辉瑞制药生产；尼群地平为南通第三制药厂生产。艾司唑仑为北京益民药业生产。
使用制药工业中的常规方法按下表1的配方制备成胶囊，共21种。
表1 实施例 血管紧张素转换酶 抑制剂 (mg/胶囊) 钙离子拮抗剂 (mg/胶囊) 艾司唑仑 (mg/胶囊) 1 依那普利2.5 硝苯地平5 0.25 雷米普利2.5 氨氯地平2 0.25 奎那普利4 尼群地平5 0.25 2 依那普利3 硝苯地平7.5 0.25 雷米普利3 氨氯地平2.5 0.25 奎那普利5 尼群地平7.5 0.25 3 依那普利4 硝苯地平10 0.25 雷米普利4 氨氯地平3 0.25 奎那普利6 尼群地平10 0.25 4 依那普利5 硝苯地平12.5 0.25 雷米普利5 氨氯地平3.5 0.25 奎那普利7 尼群地平12.5 0.25 5 依那普利6 硝苯地平15 0.3 雷米普利6 氨氯地平4 0.3 奎那普利8 尼群地平15 0.3 6 依那普利7 硝苯地平17.5 0.3 雷米普利7 氨氯地平4.5 0.3 奎那普利9 尼群地平17.5 0.3 7 依那普利8 硝苯地平20 0.3 雷米普利8 氨氯地平5 0.3 奎那普利10 尼群地平20 0.3
实施例8
血管紧张素转换酶抑制剂、钙离子拮抗剂以及艾司唑仑的联合给药
本发明采用前瞻性、设对照组、单盲、多中心临床试验对160例高血压患者随机分为那普利组、硝苯地平组、依那普利联合硝苯地平复方制剂组、以及依那普利联合硝苯地平和艾司唑仑复方制剂组，为期平均6个月的观察治疗。
表2依那普利组、硝苯地平组、依那普利联合硝苯地平复方制剂组、以
及依那普利联合硝苯地平和艾司唑仑复方制剂组抗高血压治疗比较组别 平均剂量 mg 平均血压mmHg 治疗结果 治疗前 治疗后 平均降压 幅度％ 达标率 ％ 有效率 ％1依那普利组n＝39 15.4±8.2 159.7±17.7/ 91.1±7.6 141.2±16.8/ 84.6±6.8 11.6/7.1 40.8 65.82硝苯地平组n＝40 28.2±10.1 159.3±17.7/ 90.9±7.1 139.2±18.5/ 85.1±5.9 12.6/6.4 43.1 67.83依那普利联合硝苯地平组n＝40 6.2±1.8 12.4±3.6 160.1±18.2/ 90.8±7.5 129.3±17.5/ 83.6±7.1 19.2/7.9 67.2 79.84依那普利联合硝苯地平和艾司唑仑组n＝41 6.3±2.2 12.6±4.4 0.6±0.2 159.9±16.2/ 91.2±7.8 127.2±17.4/ 82.4±5.7 20.4/9.6 68.9 81.2P值 1：2：3：4 ＞0.05 1：2＞0.05 1：3＜0.01 1：4＜0.01 2：3＜0.01 2：4＜0.01 3：4＜0.065 1：2＞0.05 1：3＜0.01 1：4＜0.01 2：3＜0.01 2：4＜0.01 3：4＜0.06 1：2＞0.05 1：3＜0.01 1：4＜0.01 2：3＜0.01 2：4＜0.01 3：4＜0.07 1：2＞0.05 1：3＜0.01 1：4＜0.01 2：3＜0.01 2：4＜0.01 3：4＜0.07
注：
(1)、给药剂量：
依那普利组治疗剂量：每次10～30毫克，每日一次；?
硝苯地平组治疗剂量：每次10～30mg，每日1-2次；
依那普利联合硝苯地平复方制剂治疗组治疗剂量：每个胶囊含依那普利2.5毫克，硝苯地平5毫克，每次1个胶囊，每日1-2次；
依那普利联合硝苯地平和艾司唑仑复方制剂组治疗剂量：每个胶囊含依那普利2.5毫克，硝苯地平5毫克，艾司唑仑0.25毫克，每次1个胶囊，每日1-2次。
(2)血压达标：
指治疗后血压降低至≤135/85mmHg。
(3)降压有效：
指治疗后收缩压比治疗前降低≥20mmHg或/及舒张压降低≥10mmHg；或收缩压降低≥10mmHg同时舒张压降低≥5mmHg。
(4)P值：
指两组之间t检验值。
降压结果如上表2所示。
依那普利组血压自治疗前的平均159.7±17.7/91.1±7.6mmHg降至141.2±16.8/84.6±6.8mmHg(P＜0.01)。
硝苯地平组血压自治疗前的平均159.3±17.7/90.9±7.1mmHg降至139.2±18.5/85.1±5.9mmHg(P＜0.01)。
依那普利联合硝苯地平复方制剂组的血压自治疗前的平均160.1±18.2/90.8±7.5mmHg降至129.3±17.5/83.6±7.1mmHg(P＜0.001)。
依那普利联合硝苯地平和艾司唑仑复方制剂组血压自治疗前的平均159.9±16.2/91.2±7.8mmHg降至127.2±17.4/82.4±5.7mmHg(P＜0.001)。
依那普利联合硝苯地平复方制剂组和单药组依那普利组硝苯地平组组间降压幅度差别显著(P均＜0.01)，依那普利联合硝苯地平和艾司唑仑复方制剂组治疗后血压下降的幅度又优于依那普利联合硝苯地平复方制剂组(P＜0.065)。依那普利联合硝苯地平和艾司唑仑复方制剂组的达标率、有效率为68.9％、81.2％；依那普利联合硝苯地平复方制剂组的血压达标率、有效率为67.2％、79.8％。依那普利联合硝苯地平和艾司唑仑复方制剂组的达标率、有效率优于依那普利联合硝苯地平复方制剂组(P均＜0.07)。
各组之间副作用发生率，复方制剂组低于单药组(P＜0.05-0.075)，依那普利联合硝苯地平和艾司唑仑复方制剂组低于依那普利联合硝苯地平复方制剂组(P＜0.065)(见表3)
表3依那普利组、硝苯地平组、依那普利联合硝苯地平复方制剂组、依那普利
联合硝苯地平和艾司唑仑复方制剂组抗高血压治疗副作用比较 组别 头痛 头晕 脸红 踝部 水肿 干咳 乏力 血管 水肿 高钾 血 总发生率 1依那普利组 n＝39 2 0 0 1 3 1 1 1 10.3 2硝苯地平组 n＝40 6 1 5 4 0 1 0 0 15 3依那普利联合 硝苯地平组n＝40 2 0 2 2 1 0 0 0 7.5 4依那普利联合 硝苯地平和艾司 唑仑组n＝41 2 0 1 1 0 1 0 0 4.9 P值 1：2＜0.05 1：3＜0.075 1：4＜0.05 2：3＜0.05 2：4＜0.01 3：4＞0.065
实施例9
血管紧张素转换酶抑制剂、钙离子拮抗剂以及艾司唑仑的联合给药
本发明采用前瞻性、设对照组、单盲对122例原发性高血压患者随机分为雷米普利组、氨氯地平组、雷米普利联合氨氯地平复方制剂组、以及雷米普利联合氨氯地平和艾司唑仑复方制剂组，为期平均8周的观察治疗。
表4雷米普利组、氨氯地平组、雷米普利联合氨氯苯地平复方制剂组、以及
雷米普利联合氨氯地平和艾司唑仑复方制剂组抗高血压治疗比较组别 平均剂量 mg 平均血压mmHg 治疗结果 治疗前 治疗后 平均降压 幅度％ 达标率 ％ 有效率 ％1雷米普利组n＝30 10.8±7.4 157.8±16.9/9 0.5±6.8 140.7±15.7 / 85.1±5.9 10.8/6.1 39.8 66.72氨氯地平组n＝30 7.2±1.1 158.1±17.1/ 90.3±7.3 139.2±17.6 / 85.2±6.2 11.9/6.4 45.2 68.83雷米普利联合氨氯地平复方制剂组n＝30 5.2±0.5 4.3±0.3 159.6±17.3/ 90.7±7.2 130.1±16.6 / 83.2±6.4 18.5/8.3 65.1 78.54雷米普利联合氨氯地平和艾司唑仑复方制剂组n＝32 5.3±0.4 4.4±0.3 0.44±0.03 159.7±16.8/ 91.1±6.9 128.1±16.5 / 82.1±6.3 19.8/9.9 68.9 82.1P值 1：2：3：4 ＞0.05 1：2＞0.05 1：3＜0.01 1：4＜0.01 2：3＜0.01 2：4＜0.01 3：4＜0.07 1：2＞0.05 1：3＜0.01 1：4＜0.01 2：3＜0.01 2：4＜0.01 3：4＜0.065 1：2＞0.05 1：3＜0.01 1：4＜0.01 2：3＜0.01 2：4＜0.01 3：4＜0.075 1：2＞0.05 1：3＜0.01 1：4＜0.01 2：3＜0.01 2：4＜0.01 3：4＜0.07
注：
(1)、给药剂量：
雷米普利组治疗剂量：每次5～20毫克，每日1次；
氨氯地平组治疗剂量：每次5～10mg，每日1次；
雷米普利联合氨氯地平复方制剂治疗组治疗剂量：每个胶囊含雷米普利3毫克，氨氯地平2.5毫克，每次1-2个胶囊，每日1次；
雷米普利联合氨氯地平和艾司唑仑复方制剂组治疗剂量：每个胶囊含雷米普利3毫克，氨氯地平2.5毫克，艾司唑仑0.25毫克，每次1-2个胶囊，每日1次。
(2)血压达标：
指治疗后血压降低至≤135/85mmHg。
(3)降压有效：
指治疗后收缩压比治疗前降低≥20mmHg或/及舒张压降低≥10mmHg；或收缩压降低≥10mmHg同时舒张压降低≥5mmHg。
(4)P值：
指两组之间t检验值。
降压结果如表4所示。
雷米普利组血压自治疗前的平均157.8±16.9/90.5±6.8mmHg降至140.7±15.7/85.1±5.9mmHg(P＜0.01)。
氨氯地平组血压自治疗前的平均158.1±17.1/90.3±7.3mmHg降至139.2±17.6/85.2±6.2mmHg(P＜0.01)。
雷米普利联合氨氯地平复方制剂组的血压自治疗前的平均159.6±17.3/90.7±7.2mmHg降至130.1±16.6/83.2±6.4mmHg(P＜0.001)。
雷米普利联合氨氯地平和艾司唑仑复方制剂组血压自治疗前的平均159.7±16.8/91.1±6.9mmHg降至128.1±16.5/82.1±6.3mmHg(P＜0.001)。
雷米普利联合氨氯地平复方制剂组和单药组雷米普利组和氨氯地平组组间降压幅度差别显著(P均＜0.01)，雷米普利联合氨氯地平和艾司唑仑复方制剂组治疗后血压下降的幅度又优于雷米普利联合氨氯地平复方制剂组(P＜0.07)。雷米普利联合氨氯地平和艾司唑仑复方制剂组的达标率、有效率为68.9％、82.1％；雷米普利联合氨氯地平复方制剂组的血压达标率、有效率为65.1％、78.5％。雷米普利联合氨氯地平和艾司唑仑复方制剂组的达标率、有效率优于雷米普利联合氨氯地平复方制剂组(P均＜0.07)。
各组之间副作用发生率，单药组之间无差别(P＞0.05)。复方制剂组副作用低于单药组(P均＜0.05)，雷米普利联合氨氯地平和艾司唑仑复方制剂组低于雷米普利联合氨氯地平复方制剂组(P均＜0.05)(见表5)。
表5雷米普利组、氨氯地平组、雷米普利联合氨氯苯地平复方制剂组和雷米普利联合氨氯地平和艾司唑仑复方制剂组抗高血压治疗副作用比较组别 头痛 头晕 脸红 踝部 水肿 干咳 乏力 血管 水肿 高钾 血 总发生率1雷米普利组n＝30 2 1 0 0 2 0 0 0 10.32氨氯地平组n＝30 4 0 3 2 0 0 0 0 13.33雷米普利联合氨氯地平组n＝30 1 0 2 2 1 0 0 0 6.74雷米普利联合氨氯地平和艾司唑仑组n＝320 0 0 1 1 0 1 0 0 3.3P值 1：2＞0.05 1：3＜0.06 1：4＜0.05 2：3＜0.05 2：4＜0.01 3：4＜0.05注意事项
1、本制剂降压效果和改善心脏功能效果确切，为了避免血管紧张素转换酶抑制剂首剂低血压反应(收缩压低于90mmHg)和避免血压骤降、达到稳步缓慢降压目的，建议在轻度高血压病例、尤其在高血压前期病例中，以小剂量开始，根据需要，可以逐渐增加剂量。对于收缩低于100mmHg的各类心脏病患者应在严格观察下从小剂量开始。
2、轻中度高血压患者采用本制剂后，约有70-90％的患者的血压可以降至目标血压值，其余10-30％患者，未能降至目标血压患者可以酌情增加剂量或加用噻嗪类利尿剂、β阻滞剂、α阻滞剂、血管紧张素II受体拮抗剂等其他降压药或其他新型复方降压制剂。
3、尽管本制剂所含单个成分的剂量小于常用治疗剂量，一般，副作用已明显减少，但建议降压治疗开始后直至降压达标的最大剂量的起初几个月内仍应常规定期检查白血球计数和分类，肝肾功能、血脂、血糖、尿酸和血电解质等指标，以后每半年至一年复查一次。如有异常，应予追踪观察，必要时应及时纠正，或减少剂量，或改用其他种类降压药物。
4、本制剂禁用或慎用于对于本制剂成分过敏、肾动脉狭窄(尤其双侧肾动脉狭窄)、妊娠、喂乳妇女、血肌酐大于3毫克/分升(大于265毫摩尔/升)的肾功能不全、严重肝病、急性心肌梗死、高钾血症等患者。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的以上描述的内容之后，本领域的技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。