实现经皮器件生物密封的生物活性材料及其制备方法 一、技术领域
本发明涉及生物材料及其制备技术，具体地说，是涉及实现经皮器件生物密封的生物活性材料及其制备方法。
二、背景技术
经皮器件是指一端植入体内，另一端露于体外的植入体，用作体内外进行信息交换的窗口。信息交换包括应力传递、物质交换、电信号输入和输出等。经皮器件由于穿透皮肤，它与皮肤能否形成生物密封是其成功与否的关键。而所用材料与皮肤的生物相容性是决定能否形成生物密封的关键因素。
国内外用于经皮器件的材料有医用陶瓷、医用高分子和医用金属的报道，如日本的青木秀希(Hideki Aoki)将生物活性羟基磷灰石陶瓷用于经皮器件[Hideki Aoki，Science and medical application of hydroxyaptite，JAAS，1991]，成功地实现了生物密封。但是医用陶瓷，包括羟基磷灰石陶瓷的力学性能差，呈脆性，不可弯曲，在外力作用下很容易发生断裂，引起植入体失败，因此它不能用于承力的经皮器件，如不能用于植入式假肢的经皮中间连接体，也不可用于需要临床弯曲的经皮器件，如不能用于经皮植入医用导管。现在应用最广泛的经皮植入材料是医用高分子材料，如聚氨脂甲酸酯(polyurethane)，[G.Heimke，Percutaneous implant，Adv.Mater.，3，108-110，1991]，聚乙烯(polyethylene)，[Y.C.G.J Paquay，J.E.de Ruijter，J.A.Jansen，Tissue reaction to Dacron velour and Tifiber mesh used for anchorage of percutaneous devices，Biomaterials，17，1251-1256，1996]。高分子材料用于经皮器件的主要问题是它们缺乏生物活性，只能在植入部位短期内行使功能，长期植入后，因为不能与皮肤形成生物密封而造成感染，导致植入失败。同时，高分子材料的刚性太差，不能用于承力部位的经皮器件，如植入式假肢的经皮中间连接体。而现在应用于经皮器件的金属材料都是生物惰性材料，如医用钛及其合金[Yang BC，Weng J，Li XD，Yang ZJ，Feng JM，Chen JY，Preliminary study on HA coating percutaneously implantedin bone，Int.J.Artif.Organs，22，713-718，1999]，医用不锈钢[Pfingst BE，Albrektsson T，Tjellstrom A，Miller JM，Zappia J，Xue XL，Weiser F，Chronic skull-anchored percutaneous implants in non-humanprimates.J Neurosci Methods.29，207-16，1989.]。金属材料地优点表现在力学性能优良，但是由于生物惰性金属材料不具有生物活性，植入体内后不能与组织形成有机结合，即不能与皮肤形成生物密封，长期植入后，也会因为感染导致植入失败。
三、发明内容
本发明的目的正是为了克服现有用作经皮器件的生物医用材料所存在的缺陷，并针对各种应用目标，含承力或不承力的经皮器件，弯曲或不弯曲的经皮器件，提出了可实现经皮器件生物密封的生物活性材料及其制备方法。本发明通过赋予经皮植入体材料表面生物活性基团，使其在体内或体外形成钙磷系涂层，从而使得所用经皮器件能够与皮肤形成生物密封。
本发明的目的是通过下述技术方案实现的。
实现经皮器件生物密封的生物活性材料的制备方法，是采用对生物医用陶瓷、生物医用高分子、生物医用金属等生物医用材料表面进行改性，通过赋予用作经皮器件的生物医用材料表面生物活性基团，这些生物活性基团包括含羟基的氧化物、或可降解产生钙磷离子的涂层、或含羟基的凝胶或高分子膜等，生物活性基团在体内生理环境或体外模拟生理环境下吸附钙磷离子，从而在生物材料表面产生钙磷系涂层，所产生的钙磷系涂层能够与皮肤发生生物学反应，使得皮肤在生物材料表面形成紧密贴附，钙磷系涂层与皮肤有良好生物相容性，从而实现经皮植入体与皮肤的生物密封。对生物医用陶瓷、生物医用高分子、生物医用金属材料表面改性的方法包括电化学表面改性、涂层表面改性和化学表面改性方法。
对生物医用材料表面改性方法中的电化学表面改性方法，是将具有导电性的生物金属作为阳极和阴极材料，在酸性电解质、或在碱性电解质、或在中性电解质内进行电化学处理，处理后的阳极和阴极因为表面产生了含羟基的氧化物，氧化物在体内生理环境或体外模拟生理环境下吸附钙磷离子，进而在生物金属材料表面形成钙磷系涂层，该钙磷系涂层与皮肤有良好生物相容性，从而使表面改性后的生物金属材料用作经皮器件能够与皮肤形成生物密封。
对生物医用材料表面改性方法中的涂层表面改性方法，是将生物材料作为基底材料，采用常规等离子喷涂法、或溶液沉积法或电泳沉积法将生物陶瓷涂在基底材料表面形成涂层，该表面涂层在体内生理环境或体外模拟生理环境下吸附钙磷离子，进而在生物材料表面形成钙磷系涂层，该钙磷系涂层与皮肤有良好生物相容性，从而使表面改性后的生物材料用作经皮器件能够与皮肤形成生物密封。
对生物医用材料表面改性方法中的化学表面改性方法，是将生物材料在酸性溶液、或碱性溶液、或中性溶液中的一种溶液或者它们的混合溶液中处理，处理后的生物材料表面产生凝胶或高分子膜，凝胶或高分子膜在体内生理环境或体外模拟生理环境下吸附钙磷离子，并在生物材料表面形成钙磷系涂层，该钙磷系涂层与皮肤有良好生物相容性，从而使表面改性后的生物材料用作经皮器件能够与皮肤形成生物密封。
本发明与现有技术相比具有如下优点：
1.通过对生物医用陶瓷、生物医用高分子和生物医用金属材料表面进行改性，使之赋予生物材料表面生物活性基团，从而使表面改性后的生物材料制作的经皮器件植入体内能够与皮肤形成生物密封。
2.通过对生物医用材料表面改性后，克服了原有生物材料力学性能差、脆性、加工性能差等缺点。
3.表面改性后的生物材料具有生物活性，制作的经皮器件能长期植入体内，不会造成感染，具有稳定性、安全性，从而使植入获得成功。
四、附图说明
图1为本发明电化学表面改性钛金属获得的生物活性材料结构示意图。
图2为本发明电化学表面改性钽金属获得的生物活性材料结构示意图。
图3为本发明电化学表面改性铝金属获得的生物活性材料结构示意图。
图4为本发明涂层表面改性钛金属获得的生物活性材料结构示意图。
图5为本发明涂层表面改性超高分子量聚乙烯获得的生物活性材料结构示意图。
图6为本发明涂层表面改性氧化铝陶瓷获得的生物活性材料结构示意图。
图7为本发明化学表面改性钛合金获得的生物活性材料结构示意图。
图8为本发明化学表面改性氧化钛陶瓷获得的生物活性材料结构示意图。
图9为本发明化学表面改性超高分子量聚乙烯获得的生物活性材料结构示意图。
五、具体实施方式
下面结合附图并用实施例对本发明作进一步的说明。但本发明的内容不仅限于本实施例中所涉及的内容。
用电化学表面改性金属材料的方法及步骤表述如下：
a)、将生物医用钛金属1作为阳极和阴极材料，在0.01～10摩尔/升的硫酸(H2SO4)溶液中，在1～300V直流电压下，环境温度-50℃～100℃条件下处理0.1～600秒后，再用去离子水、或生理盐水、或蒸馏水等清洁水清洗后，在钛金属材料表面生成了含有羟基3的氧化钛2，这些覆盖有氧化钛的钛金属材料或者直接用作经皮植入体，经皮植入体在植入部位吸附生理环境中的钙磷，在钛金属材料表面产生钙磷系涂层，从而材料能与皮肤形成生物密封；钛金属材料或者在体外含钙磷的溶液中，如模拟体液、或加速钙化溶液、或含蛋白质的钙磷溶液中，在0～50℃条件下浸泡0.1～720小时，在材料表面产生钙磷系涂层，钙磷系涂层与皮肤有良好生物相容性，故表面改性后的钛金属材料制作经皮植入体能与皮肤形成生物密封；
b)、同样可将生物医用钽金属4为阳极和阴极材料，在0.01～10摩尔/升的硫酸钠(Na2SO4)溶液中，所加电压、使用温度、处理时间及所用清洁水等条件与生物钛金属相同，在钽金属表面生成含有羟基3的氧化钽5，处理后的钽金属材料用作经皮植入体能够与皮肤形成生物密封；
c)、同样还可将生物医用铝金属6为阳极和阴极材料，在0.01～10摩尔/升的氢氧化钠(NaOH)溶液中，在所加电压、使用温度、处理时间及所用清洁水等条件与生物钛金属相同；在铝金属表面生成含有羟基3的氧化铝7，处理后的铝金属材料用作经皮植入体能够与皮肤形成生物密封。
用涂层表面改性生物陶瓷、或生物高分子、或生物金属材料方法及步骤表述如下：
d)、以生物医用钛金属1为基底材料，其表面粗糙度Ra 0～10微米，在含有0.01～1摩尔/升的硝酸钙(Ca(NO3)2)和0.01～1摩尔/升的磷酸二氢氨(NH4H2PO4)的溶液中，以钛金属基底材料为阳极和阴极，在1～150mA的直流电流条件下电泳沉积钙磷涂层8于基底材料表面，将覆盖有钙磷涂层的钛金属材料或者直接用作经皮植入体，经皮植入体在植入部位吸附生理环境中的钙磷，在材料表面产生新的钙磷系涂层，从而材料能与皮肤形成生物密封；或者在体外含钙磷的溶液中，如模拟体液、加速钙化溶液、含蛋白质的钙磷溶液中，在0～50℃条件下浸泡0.1～720小时，在材料表面产生新的钙磷系涂层，钙磷系涂层与皮肤有良好生物相容性，故钛金属材料用作经皮植入体能够与皮肤形成生物密封；
e)、以生物医用超高分子量聚乙烯9为基底材料，在含有0.01～1摩尔/升的硝酸钙(Ca(NO3)2)和0.01～1摩尔/升的磷酸二氢氨(NH4H2PO4)的溶液中浸泡1～30天，在基底材料表面产生钙磷涂层8，将覆盖有钙磷涂层的材料或者直接用作经皮植入体，经皮植入体在植入部位吸附生理环境中的钙磷，在材料表面产生新的钙磷系涂层，从而材料与皮肤形成生物密封；或者在体外含钙磷的溶液中，如模拟体液、加速钙化溶液、含蛋白质的钙磷溶液中，在0～50℃条件下浸泡0.1～720小时，在材料表面产生新的钙磷系涂层，钙磷系涂层与皮肤有良好生物相容性，故超高分子量聚乙烯材料用作经皮植入体能与皮肤形成生物密封；
f)、以生物医用氧化铝陶瓷10为基底材料，表面粗糙度Ra 0～10微米，以钙磷系粉体11为原料，以氮气为钙磷系等离子体发生气体，在300～500A强电流条件下加热发生电离产生等离子体，钙磷系粉体原料在等离子体作用下表面发生熔融，并被气体高速地喷射到氧化铝陶瓷基底材料表面形成钙磷涂层，将覆盖有钙磷涂层的材料或者直接用作经皮植入体，经皮植入体在植入部位吸附生理环境中的钙磷，在材料表面产生新的钙磷系涂层，从而材料与皮肤形成生物密封；或者在体外含钙磷的溶液中，在0～50℃温度下浸泡0.1～720小时，在材料表面产生新的钙磷系涂层，钙磷系涂层与皮肤有良好生物相容性，故该氧化铝陶瓷材料用作经皮植入体能与皮肤形成生物密封。
用化学表面改性生物陶瓷、或生物高分子、或生物金属材料方法及步骤表述如下：
g)、将生物医用钛合金12用作基底材料，在0.1～10摩尔/升氢氧化钠(NaOH)溶液中，在温度0℃～100℃条件下浸泡1～72小时，然后在常温至800℃条件下加热处理0～72小时，从而在钛合金表面产生钛凝胶13，覆盖有钛凝胶的钛合金或者直接用作经皮植入体，经皮植入体在植入部位吸附生理环境中的钙磷，在金属材料表面产生钙磷系涂层，从而材料与皮肤形成生物密封，或者在体外含钙磷的溶液中，如模拟体液、加速钙化溶液、含蛋白质的钙磷溶液中，在0～50℃条件下浸泡0.1～720小时，在材料表面产生钙磷系涂层，钙磷系涂层与皮肤有良好生物相容性，故该钛合金材料用作经皮植入体能与皮肤形成生物密封；
h)、将氧化钛陶瓷14用作基底材料，在0.1～10摩尔/升硫酸(H2SO4)溶液中，在0℃～100℃条件下浸泡1～72小时，再在0.1～10摩尔/升氢氧化钠(NaOH)溶液中在0℃～100℃条件下浸泡1～72小时，然后在常温至800℃条件下热处理0～72小时，从而在氧化钛陶瓷表面产生钛凝胶13，覆盖有钛凝胶的材料或者直接用作经皮植入体，经皮植入体在植入部位吸附生理环境中的钙磷，在材料表面产生钙磷系涂层，从而材料与皮肤形成生物密封；或者在体外含钙磷的溶液中，如模拟体液、加速钙化溶液、含蛋白质的钙磷溶液中，在0～50℃条件下浸泡0.1～720小时，在材料表面产生钙磷系涂层，钙磷系涂层与皮肤有良好生物相容性，故该氧化钛陶瓷用作经皮植入体能与皮肤形成生物密封；
i)、将生物医用超高分子量聚乙烯9用作基底材料，浸入0.01～10％胶原溶液中0.1～100秒，然后在0.01～1.0％的戊二醛溶液中交联0.1～100分钟后，在超高分子量聚乙烯基底材料表面产生一层胶原膜即高分子膜15，覆盖有高分子膜的材料或者直接用作经皮植入体，经皮植入体在植入部位吸附生理环境中的钙磷，在材料表面产生钙磷系涂层，从而材料与皮肤形成生物密封，或者在体外含钙磷的溶液中，如模拟体液、加速钙化溶液、含蛋白质的钙磷溶液中，在0～50℃条件下浸泡0.1～720小时，在材料表面产生钙磷系涂层，钙磷系涂层与皮肤有良好生物相容性，故该超高分子量聚乙烯制作经皮植入体能与皮肤形成生物密封。
实施例1：
将生物医用钛金属1作为阳极和阴极材料，在1摩尔/升的硫酸(H2SO4)溶液中，在155V直流电压、环境温度28℃条件下处理60秒后，再用去离子水、或生理盐水、或蒸馏水等清洁水清洗后，在钛金属1材料表面生成了含羟基3的氧化钛2，覆盖有氧化钛的钛金属材料或者直接用作经皮植入体，经皮植入体在植入部位吸附生理环境中的钙磷，在钛金属材料表面产生钙磷系涂层，从而该材料能与皮肤形成生物密封；钛金属材料或者在体外含钙磷的溶液中，如模拟体液、或加速钙化溶液、或含蛋白质的钙磷溶液中，在37.4℃条件下浸泡240小时，在材料表面产生钙磷系涂层，钙磷系涂层与皮肤有良好生物相容性，故表面改性后的钛金属材料用作经皮植入体能与皮肤形成生物密封；
实施例2：
以生物医用氧化铝陶瓷10为基底材料，表面粗糙度Ra5微米，以钙磷系粉体11为原料，以氮气为钙磷系等离子体发生气体，在400A强电流条件下加热发生电离产生等离子体，钙磷系粉体原料在等离子体作用下表面发生熔融，并被气体高速地喷射到氧化铝陶瓷基底材料表面形成钙磷涂层，将覆盖有钙磷涂层的材料或者直接用作经皮植入体，经皮植入体在植入部位吸附生理环境中的钙磷，在材料表面产生新的钙磷系涂层，从而材料与皮肤形成生物密封；或者在体外含钙磷的溶液中，在温度37.4℃条件下浸泡240小时，在材料表面产生新的钙磷系涂层，钙磷系涂层与皮肤有良好生物相容性，故该氧化铝陶瓷材料制作经皮植入体能与皮肤形成生物密封。
实施例3：
将生物医用钛合金12用作基底材料，在10摩尔/升氢氧化钠(NaOH)溶液中，在温度60℃条件下浸泡24小时，然后在600℃条件下加热处理24小时，从而在钛金属表面产生钛凝胶13，覆盖有钛凝胶的钛合金或者直接用作经皮植入体，经皮植入体在植入部位吸附生理环境中的钙磷，在钛合金材料表面产生钙磷系涂层，从而材料与皮肤形成生物密封，或者在体外含钙磷的溶液中，如模拟体液、或加速钙化溶液、或含蛋白质的钙磷溶液中，在37.4℃温度下浸泡240小时，在材料表面产生钙磷系涂层，钙磷系涂层与皮肤有良好生物相容性，故该钛合金材料用作经皮植入体能与皮肤形成生物密封。
用作经皮器件的生物医用陶瓷、生物医用高分子、生物医用金属等医用材料，其特点是经表面改性后的生物医用材料表面具有生物活性基团，这些生物活性基团包括含羟基的氧化物、或可降解产生钙磷离子的涂层、或含羟基的凝胶或高分子膜，该生物活性材料用作经皮器件能够与皮肤形成生物密封，并具有在体内或体外诱导在其表面产生钙磷系涂层的能力，钙磷系涂层与皮肤有良好的生物相容性，因而可与皮肤形成生物密封。
下面以本发明表面改性后具有生物活性的生物医用钛金属材料用于穿皮植入截肢后的人体股骨内为例作一介绍。由于钛金属表面生成了含羟基的氧化钛，这些覆盖有氧化钛的材料穿皮植入截肢后的人体股骨内，一端与股骨紧密结合，另一端露于体外，皮肤与材料紧密接触。植入0～120天后，皮肤与材料形成生物密封，皮肤沿材料表面移行生长深度小于2mm。形成生物密封后，在体外端安装体外假肢。在这里，材料用作植入式假肢的中间连接体，以传递假肢与股骨间的应力。由于所制备的生物活性钛金属在体内诱导产生钙磷系涂层于其表面，钙磷系涂层将和皮肤形成生物密封。因而该植入具有长期性、稳定性，安全性。
本发明还将具有生物活性胶原高分子表面层的超高分子量聚乙烯管穿皮植入人体内，皮下端与切除了直肠的消化道连接，皮外端与瘘袋连接。植入0-120天后，皮肤与材料形成生物密封。在这里，具有活性的生物材料用作经皮植入的瘘管，进行体内外物质的交换。上面所述经皮植入体还可用于动物体内。