布洛芬精氨酸伪麻黄碱复方制剂 (一)技术领域
本发明涉及含布洛芬精氨酸和伪麻黄碱或其药物上可以接受的盐组合物的复方制剂。
(二)背景技术
伪麻黄碱或其药物上可接受的盐(例如盐酸伪麻黄碱、硫酸伪麻黄碱)被本领域技术人员认作有效地治疗鼻充血的拟交感神经药物。还已知布洛芬(一种非甾体抗炎药)具有解热、消炎、镇痛作用。所以，既含布洛芬又含伪麻黄碱或其药物上可接受的盐的口服组合物适用于治疗表现为由感冒、过敏性鼻炎引起的头痛、发烧、咽喉肿痛、周身关节及四肢肌肉酸痛、鼻塞、流涕、打喷嚏等症状。
但是，该组合物中的布洛芬因为几乎不溶于水，药动学参数Tmax(达到最大血药浓度的时间)值为1.5-2h，和其它口服NSAID(非甾体抗炎药)一样，起效相对较缓慢，而且对胃肠道有一定的刺激作用。而伪麻黄碱起效相对较快，其药物上可接受的盐(如盐酸伪麻黄碱、硫酸伪麻黄碱)在口服后，一般吸收均在1小时内达到高峰。0.5～2小时之间平均血药浓度为274±33μg/ml(以一次口服60mg为例)。如何使药物组合中的各组方同时、尽快发挥其作用，成为该类药主要需要解决的技术难点。
(三)发明内容
本发明即是为了提供一种起效快、药效稳定而持久且易被病人接收的即含布洛芬又含伪麻黄碱或其药物上可接受的盐的复方制剂，该复方制剂是布洛芬精氨酸与伪麻黄碱或其药物上可接受的盐的复方制剂。
本发明为达到发明目的所采用的技术方案是：
一种布洛芬精氨酸伪麻黄碱复方制剂，所述的制剂含有质量比为1～40∶1的布洛芬精氨酸和伪麻黄碱或其药物上可接受的盐。布洛芬因为精氨酸的结合，提高了布洛芬的水溶性，一方面体内吸收速率增加，另一方面也减少了对胃肠道地刺激。
进一步，所述的制剂由质量比为1～40∶1的布洛芬精氨酸和伪麻黄碱或其药物上可接受的盐及药用赋形剂或载体组成。
所述的洛芬精氨酸和伪麻黄碱或其药物上可接受的盐质量比优选3～30∶1，更优选8～15∶1。
所述的布洛芬精氨酸伪麻黄碱复方制剂可制成下列剂型之一：
①片剂 ②胶囊 ③缓释片剂 ④缓释胶囊。
所述的布洛芬精氨酸伪麻黄碱复方片剂的质量配比为：
布洛芬精氨酸 240～600份
盐酸伪麻黄碱 30份
乳糖 37.5份
淀粉 37.5份
微晶纤维素 15份
2％聚维酮水溶液 25份
滑石粉 2.8份
硬脂酸镁 0.9份
所述的布洛芬精氨酸伪麻黄碱复方片剂可按如下方法制备：
(1)将原、辅料分别过80目筛；
(2)取布洛芬精氨酸和盐酸伪麻黄碱处方量与淀粉混匀，再加入乳糖、微晶纤维素混匀；
(3)加入2％聚维酮水溶液制成软材，干燥，16目整粒后加入滑石粉、硬脂酸镁混合均匀，压片。
所述的布洛芬精氨酸伪麻黄碱复方胶囊的内容物质量配比为：
布洛芬精氨酸 240～600份
盐酸伪麻黄碱 30份
低取代羟丙基纤维素 10份
淀粉 5份
微粉硅胶 5份
所述的布洛芬精氨酸伪麻黄碱复方胶囊可按如下方法制备：
(1)取布洛芬精氨酸和伪麻黄碱处方量、低取代羟丙基纤维素、淀粉、微粉硅胶过40目筛，混合均匀。
(2)将步骤(1)所得颗粒装胶囊。
所述的布洛芬精氨酸伪麻黄碱复方缓释片剂由缓释片芯、速释层和着色层组成；
所述的缓释片芯质量配比为：
布洛芬精氨酸 240～600份
乳糖 30份
HPMC 60份
乙基纤维素 20份
硬脂酸镁 8.2份
所述的速释层质量配比为：
布洛芬精氨酸 500份
盐酸伪麻黄碱 30份
所述的着色层为：
欧巴代(Opadry) 45份
所述的布洛芬精氨酸伪麻黄碱复方缓释片剂可按如下步骤制备：
(1)按上述处方，以75％的乙醇为润湿剂，将缓释片芯组分按照处方量混合均匀后制成颗粒，加入硬脂酸镁为润滑剂，压片，得到缓释片芯；
(2)将片芯在包衣锅中按照处方量加入所述速释层组分进行包衣，制成素片；
(3)将以上素片进一步以处方量的的欧巴代包衣，即得所述的布洛芬精氨酸伪麻黄碱复方缓释片剂。
所述的布洛芬精氨酸伪麻黄碱复方缓释胶囊的内容物由速释微丸和缓释微丸组成；
所述的速释微丸质量配比为：
布洛芬精氨酸 240～600份
盐酸伪麻黄碱 30份
2％聚维酮水溶液 8份
乙醇 100份
空白丸芯 65份
所述的缓释微丸质量配比为：
布洛芬精氨酸 240～600份
盐酸伪麻黄碱 30份
2％聚维酮水溶液 15份
乙醇 150份
空白丸芯 180份
所述的布洛芬精氨酸伪麻黄碱复方缓释胶囊可按如下方法制备：
(1)按照上述处方量，将空白丸芯置流化床中，通过热空气将空白丸芯悬浮，将布洛芬精氨酸、盐酸伪麻黄碱溶液(含PVP，溶剂为50％乙醇)喷至空白丸芯上干燥，制得所需速释微丸；
(2)将空白丸芯置流化床中，通过热空气将空白丸芯悬浮，将布洛芬精氨酸和盐酸伪麻黄碱溶液(含PVP，溶剂为50％乙醇)按照上述处方量喷至空白丸芯上干燥，制得缓释丸丸芯。再用乙基纤维素、邻苯二甲酸二乙醇、滑石粉的丙酮/异丙醇液喷雾包衣，干燥，即可得缓释微丸。
(3)将缓释微丸和速释微丸混合混合，套胶囊即可得到所述的布洛芬精氨酸伪麻黄碱复方缓释胶囊。
本发明所述的布洛芬精氨酸伪麻黄碱复方制剂的有益效果主要体现在：(1)布洛芬因为精氨酸的结合，提高了布洛芬的水溶性，提高了人体吸收率；(2)制剂起效快、药效稳定而持久。
(四)具体实施方式
实施例1：制备布洛芬精氨酸伪麻黄碱复方片剂
处方(每1000片计)：
布洛芬精氨酸 370g
盐酸伪麻黄碱 30g
乳糖 37.5g
淀粉 37.5g
微晶纤维素 15g
2％聚维酮水溶液 25ml
滑石粉 2.8g
硬脂酸镁 0.9g
工艺：
(1)将原、辅料分别过80目筛；
(2)取布洛芬精氨酸和盐酸伪麻黄碱处方量与淀粉混匀，再加入乳糖、微晶纤维素混匀；
(3)加入2％聚维酮水溶液制成软材，70℃干燥，16目整粒后加入滑石粉、硬脂酸镁混合均匀，测定颗粒含量，压片。
实施例2：制备布洛芬精氨酸伪麻黄碱复方胶囊
处方(每1000粒计)：
布洛芬精氨酸 570g
盐酸伪麻黄碱 30g
羟丙基乙基纤维素 10g
淀粉 5g
微粉硅胶 5g
工艺：
(1)取布洛芬精氨酸和伪麻黄碱处方量、羟丙基乙基纤维素、淀粉、微粉硅胶过40目筛，混合均匀。
(2)装胶囊。
实施例3：制备布洛芬精氨酸伪麻黄碱复方缓释片剂
处方(每1000片计)
缓释片芯：
布洛芬精氨酸 400g
乳糖 30g
HPMC 60g
(羟丙基甲基纤维素)
乙基纤维素 20g
硬脂酸镁 8.2g
速释层：
布洛芬精氨酸 500g
盐酸伪麻黄碱 30g
着色层：
欧巴代(Opadry) 45g
工艺：
(1)按上述处方，以75％的乙醇为润湿剂，将缓释片芯组分按照处方量混合均匀后制成颗粒，加入硬脂酸镁为润滑剂，压片，得到缓释片芯；
(2)将片芯在包衣锅中按照处方量加入所述速释层组分进行包衣，制成素片；
(3)将以上素片进一步以处方量的的欧巴代包衣，即得所述的布洛芬精氨酸伪麻黄碱复方缓释片剂。
实施例4：制备布洛芬精氨酸伪麻黄碱复方缓释胶囊
1)速释微丸的制备
处方(每1000粒计)：
布洛芬精氨酸 500g
盐酸伪麻黄碱 30g
2％聚维酮水溶液 8g
乙醇 100ml
空白丸芯 65g
工艺：
按照上述处方量，将空白丸芯置流化床中，通过热空气将空白丸芯悬浮，将布洛芬精氨酸、盐酸伪麻黄碱溶液(含PVP，溶剂为50％乙醇)，喷至空白丸芯上干燥，制得所述的速释微丸。
2)缓释微丸的制备
处方(每1000粒计)：
布洛芬精氨酸 500g
盐酸伪麻黄碱 30g
2％聚维酮水溶液 15g
乙醇 150ml
空白丸芯 180g
工艺：
将空白丸芯置流化床中，通过热空气将空白丸芯悬浮，将布洛芬精氨酸和盐酸伪麻黄碱溶液(含PVP，溶剂为50％乙醇)按照上述处方量喷至空白丸芯上干燥，制得所需缓释丸丸芯。再用乙基纤维素、邻苯二甲酸二乙醇、滑石粉的丙酮/异丙醇液喷雾包衣，干燥，即可得缓释微丸。
3)将缓释微丸和速释微丸混合套0号胶囊即可得到布洛芬精氨酸伪麻黄碱复方缓释胶囊。
实施例5：制剂稳定性考察
对实施例1所得片剂进行光照、高温试验和加速试验，考察其稳定性。
1)光照试验
取实施例1所得片剂，在光强度4000Lx下照射，分别放置0、5、10天后取样品观察测定，结果见表1。
表1.布洛芬精氨酶伪麻黄碱片剂光照试验结果
结果表明，本品在光照条件下各项指标基本稳定。
2)高温试验
将实施例1所得片剂放置在60℃电热恒温箱中，分别放置5、10天后取样观察及测定，结果与0天比较，见表2。
表2.布洛芬精氨酸伪麻黄碱片剂高温试验结果
结果表明：本品在60℃高温条件下有关物质略有增加，但均小于1.0％，其余指标基本稳定。
3)加速试验
取实施例1所得片剂，在温度为40℃±2℃；相对湿度为75％±5％条件下进行加速试验，结果见表3。
表3.布洛芬精氨酸伪麻黄碱片剂加速试验结果
000822 白色片 0.16 109 103.5 3月 000818 白色片 0.13 106 101.6 000821 白色片 0.12 102 103.0 000822 白色片 0.12 111 102.8 6月 000818 白色片 0.31 105 100.8 000821 白色片 0.29 105 100.7 000822 白色片 0.36 101 102.8
结果表明，本品加速考察六个月，各项指标与0月比较均无明显变化。由以上试验可以得到，布洛芬精氨酸伪麻黄碱片剂稳定性良好。
实施例6：抗炎试验
取体重140～160g大鼠，雌雄各半，随机分组，每组8只。阴性对照组(生理盐水25ml/kg)、阳性对照组(布洛芬伪麻黄碱34.5mg/kg，其中含布洛芬30mg，伪麻黄碱含有4.5mg，由湖北百科亨迪药业股份有限公司生产)、实施例制备得布洛芬精氨酸伪麻黄碱片剂低剂量组(5.4mg/kg)、中剂量组(54mg/kg)、高剂量组(270mg/kg)。按上述各组剂量灌胃给药(ig)，1h后，无菌操作，于每只大鼠左足跖腱膜下注射致炎物(1％角叉菜胶0.1ml)。致炎后1h，3h用特制软皮尺测量左右踝关节周长。以左右踝关节周长之差作为肿胀度，进行组间对照，比较差异性)。结果见表4。
表4.布洛芬精氨酸伪麻黄碱对角叉菜胶致炎的抗炎作用组别给药剂量(mg/kg) 动物数 (只) 肿胀度(mm)r±s P值 致炎后1h 致炎后3h 与盐水比较与布洛芬伪麻黄碱比较生理盐水 8 6.00±1.25 6.81±0.90布洛芬伪麻黄碱34.5 8 2.75±0.65 2.72±0.92 ＜0.01布洛芬精氨酸伪麻黄碱 5.4 8 3.18±1.16 2.50±0.59 ＜0.01 ＞0.05 54 8 1.50±1.20 2.52±0.62 ＜0.01 ＞0.05 270 8 1.23±0.82 1.20±0.67 ＜0.01 ＜0.05
由上表结果可以看出：布洛芬精氨酸伪麻黄碱的抗炎作用在1h左右并给予中高剂量组时，作用明显强于布洛芬伪麻黄碱。
实施例7：镇痛试验
取体重17～22g小鼠60只，雌雄各半，随机分组，每组12只。设组情况及各组灌胃给药剂量同实施例6。30min后ip0.6％醋酸(0.2ml/只)致痛，以小鼠扭体(腹部内陷、躯干与后肢伸张)臀部抬高为致痛反应指标。观察记录自给醋酸后15min内的扭体次数。结果见表5。
表5.布洛芬精氨酸伪麻黄碱对小鼠的镇痛作用 组别 给药剂量 (mg/kg) 动物数 (只) 肿胀度(g) x±S P值 与盐水比较 与布洛芬伪麻黄 碱比较 生理盐水 12 20.60±5.23 布洛芬伪麻黄碱 34.5 12 5.76±1.52 ＜0.05 布洛芬精氨酸伪 麻黄碱 5.4 12 6.23±2.30 ＜0.01 ＞0.05 54 12 5.12±2.19 ＜0.01 ＞0.05 270 12 2.85±0.47 ＜0.01 ＜0.05
由上表结果可以看出：布洛芬精氨酸伪麻黄碱复方片剂在中剂量时，其镇痛作用与布洛芬伪麻黄碱相当，当给予高剂量时，镇痛作用明显强于布洛芬伪麻黄碱。
实施例8：解热试验
取体重1.6～2.0kg家兔40只，雌雄各半，随机分组，每组8只。阴性对照组(生理盐水1ml/kg)、阳性对照组(布洛芬伪麻黄碱17.5mg/kg)、实施例1制备的布洛芬精氨酸伪麻黄碱片剂低剂量组(3.5mg/kg)、中剂量组(16.8mg/kg)、高剂量组(78.5mg/kg)。测量家兔正常体温后，注射灭活大肠杆菌液(约1012/kg个细菌，比浊度计算)致热。3～4h后测量体温作为发烧指标。以灌胃给药后每个时间点体温降低数作为解热指标。与升温后给药前的体温比较，结果见表6。
表6布洛芬精氨酸伪麻黄碱对家兔体温的影响 组别 剂量 (mg/kg) 给菌后给药 前升高温度 ℃ 给药后不同时间体温降低值(℃)x±S 60min 90min 120min 150min 生理盐水 1.53±0.13 0.11±0.10 0.15±0.10 0.075±0.10 0.35±0.20 布洛芬伪麻黄碱 17.5 1.23±0.07 0.13±0.10 0.61±0.10 0.92±0.10 1.03±0.20 布洛芬精氨酸伪 麻黄碱 3.5 1.55±0.18 0.26±0.10 0.47±0.20 0.80±0.20 0.89±0.20 16.8 1.29±0.08 0.72±0.10 0.84±0.20 0.99±0.10 1.09±0.20 78.5 1.69±0.14 0.92±0.10 1.08±0.20 1.25±0.29 1.39±0.10
由上表结果可以看出：当给予布洛芬精氨酸伪麻黄碱复方片剂中剂量时，其对于家兔的降体温作用明显快于布洛芬伪麻黄碱。但两个小时后的降体温作用基本一致。
实施例9：临床疗效
随机选取有鼻塞、流鼻涕、喷嚏、肌痛、鼻粘膜充血等症状的感冒志愿者病人60名，分成两组，各30名分别给予布洛芬伪麻黄碱和实施例1制备的布洛芬精氨酸伪麻黄碱复方片剂，分别观察其在0.5h，1.5h及5h时的疗效，结果见表7。
表7.布洛芬精氨酸伪麻黄碱黄碱和布洛芬伪麻黄碱临床疗效比较 组别 症状 显效(％) 有效率(％) 总有效率(％)0.5h1.5h5h0.5h1.5h5h0.5h1.5h5h 布洛芬伪麻黄碱 鼻塞5.212.935.910.215.361.215.428.297.1 布洛芬精氨酸伪麻黄碱33.636.236.560.260.862.893.897.099.3 布洛芬伪麻黄碱 鼻涕5.07.630.59.315.968.514.323.599.0 布洛芬精氨酸伪麻黄碱32.733.233.962.265.265.294.998.499.1 布洛芬伪麻黄碱 喷嚏6.27.130.85.610.365.811.817.496.6 布洛芬精氨酸伪麻黄碱32.632.933.461.365.266.293.998.199.6 布洛芬伪麻黄碱 肌痛2.03.540.84.812.559.26.816.0100.0 布洛芬精氨酸伪麻黄碱44.749.749.746.848.248.991.597.998.6 布洛芬伪麻黄碱 鼻粘膜充 血30.231.544.65.321.347.635.552.892.2 布洛芬精氨酸伪麻黄碱44.744.844.946.847.647.791.592.492.6
由上表结果可以看出，布洛芬精氨酸伪麻黄碱复方片剂发挥药效作用明显快于布洛芬伪麻黄碱。