氯苯甘油氨酯及其制备方法 【技术领域】
本发明涉及氯苯甘油氨酯及其制备方法。背景技术 氯苯甘油氨酯 (Chlorphenesin Carbamate) 作为一种肌松药， 疗效高， 副作用少。 目前氯苯甘油氨酯的合成路线主要是使氯苯甘油醚与碳酸二乙酯反应， 生成环醚， 进一步 与氨水反应， 制备得到氯苯甘油氨酯。
中国专利申请 CN10162435 公开了一种氯苯甘油氨酯的制备方法， 具体为氯苯甘 油醚在少量酯交换催化剂作用下与碳酸二乙酯反应， 然后加入叔丁醇和二甲基甲酰胺以及 氨水， 得氯苯甘油氨酯。
在上述合成路线中由于使用氨水， 而氨水易挥发， 具有强烈的刺激性， 对呼吸道和 皮肤有刺激性， 并损伤中枢神经系统。如果氨水溅入眼睛， 可造成角膜溃疡等。因此， 上述 方法的生产安全性低。
发明内容
为解决现有技术中存在的问题， 本发明提供氯苯甘油氨酯及其制备方法。
本发明所提供的技术方案包括 ：
本发明提供一种氯苯甘油氨酯的制备方法， 包括如下步骤 ： 在水的存在下， 使式 (I)
表示的化合物与铵试剂和碱在有机溶剂中， 于 0 ～ 40℃混合。
所述式 (I) 表示的化合物可以是利用微波辐射使氯苯甘油醚和碳酸二乙酯在酯 交换催化剂的存在下反应而生成。优选氯苯甘油醚和碳酸二乙酯的摩尔比为 1 ∶ 1 ～ 1 ∶ 5。
用于本发明的酯交换催化剂是通常用于酯交换反应的催化剂， 可以是碱性催化 剂， 例如甲醇钠、 氧化铝负载单氧化钠等 ； 也可以是酸性催化剂， 例如甲苯磺酸、 固体超强酸 等。
本发明中所述铵试剂可以为氯化铵、 碳酸铵或含铵离子的水溶液等。其中优选使 用氯化铵。
所述有机溶剂可以为醇或环己烷等。
所述碱可以选自氢氧化钠、 甲醇钠、 乙醇钠、 三乙胺和吡啶中的一种或几种。其中 优选使用乙醇钠。
本发明优选对得到的氯苯甘油氨酯进行至少一次重结晶。 重结晶溶剂可以为醇溶 剂， 例如乙醇、 丙醇或丁醇， 优选使用丁醇 ； 也可以为含水醇溶剂， 例如含水乙醇、 含水丙醇 或含水丁醇， 其中优选使用含水丁醇， 特别优选使用 70％丁醇水溶液。
本发明进一步提供由本发明的制备方法得到的氯苯甘油氨酯。
本发明的制备方法由于使用含铵离子的原料， 从而避免使用具有强刺激性的氨 水， 生产安全性提高， 而且有利于环保。并且由于使用微波辐射进行加热， 从而避免高温反 应， 并且缩短反应时间， 无需抽真空设备， 所以简化了生产工艺， 节约能源。另外， 本发明的 制备方法中使用的原料易得、 成本低。 利用本发明的制备方法制备氯苯甘油氨酯时， 收率和 纯度提高， 并且不含 β- 氯苯甘油氨酯 (β-CPC)。 具体实施方式
以下利用具体实施例详细说明本发明的氯苯甘油氨酯的制备方法， 但本发明的保 护范围并不限于此。 实施例 1
在装有冷凝回流装置、 搅拌装置以及温度计的 500ml 干燥洁净的反应瓶中， 加入 干燥过的氯苯甘油醚 202.6g(1mol)、 碳酸二乙酯 200g(1.69mol)、 氧化铝负载单氧化钠 (JAM-6 型 )4g， 然后将反应瓶放入微波反应器中， 将微波辐射功率设定为 100W， 辐射 150 分 钟。
从微波反应器中取出反应瓶， 在反应产物乙醇存在于反应瓶中的条件下， 向反应 瓶中加入 100ml 水， 冷却至 30 ～ 20℃后加入氯化铵 60g(1.1mol)、 氢氧化钠 44g(1.1mol)， 然后冷却至 15 ～ 5℃， 搅拌 5h 后冷却至 0℃， 停止搅拌， 析出结晶。 然后利用布氏漏斗过滤， 所得滤饼 ( 保留在布氏漏斗上的固体物质 ) 用 500ml 纯净水分三次洗涤， 将滤饼滤干水分 后用重量为滤饼重量 2 倍的丁醇重结晶， 得到 210.3g 结晶。利用高效液相色谱法 (HPLC) 在下述条件下进行检测， 确认结晶为氯苯甘油氨酯， 纯度 99.9％， 收率 85.6％。液相色谱图 中未见 β- 氯苯甘油氨酯的色谱峰。
HPLC 条件 ：仪器 ： SHIMADZU 岛津 2010-A
检测器 ： 50UV/Vis
色谱柱 ： Kromasil-C18(4.6×250mm， 5um)
流动相 ： 正己烷∶异丙醇∶醋酸＝ 70 ∶ 30 ∶ 0.1
流速 ： 1.2ml/min
检测波长 ： 281nm
在上述色谱条件下氯苯甘油氨酯的保留时间为 9.09min， β-CPC 的保留时间为 9.74min。
实施例 2
在装有冷凝回流装置、 搅拌装置以及温度计的 500ml 干燥洁净的反应瓶中， 加入 干燥过的氯苯甘油醚 202.6g(1mol)、 碳酸二乙酯 200g(1.69mol)、 氧化铝负载单氧化钠 (JAM-6 型 )4g， 然后将反应瓶放入微波反应器中， 将微波辐射功率设定为 100W， 辐射 150 分 钟。
从微波反应器中取出反应瓶， 在反应产物乙醇存在于反应瓶中的条件下， 向 反 应 瓶 中 加 入 100ml 水， 冷 却 至 30 ～ 20 ℃ 后 加 入 碳 酸 铵 100g(1.04mol)、 氢氧化钠 44g(1.1mol)， 然后冷却至 15 ～ 5℃， 搅拌 5h 后冷却至 0℃， 停止搅拌， 析出结晶。然后利用 布氏漏斗过滤， 滤饼用 500ml 纯净水分三次洗涤， 将滤饼滤干水分后用重量为滤饼重量 2 倍 的丁醇重结晶， 得到 203.1g 结晶。利用与实施例 1 相同的方法进行检测， 结果确认结晶为 氯苯甘油氨酯， 纯度 99.7％， 收率 82.7％。并且液相色谱图中未见 β- 氯苯甘油氨酯的色 谱峰。
实施例 3
在装有冷凝回流装置、 搅拌装置以及温度计的 500ml 干燥洁净的反应瓶中， 加入 干燥过的氯苯甘油醚 202.6g(1mol)、 碳酸二乙酯 200g(1.69mol)、 氧化铝负载单氧化钠 (JAM-6 型 )4g， 然后将反应瓶放入微波反应器中， 将微波辐射功率设定为 100W， 辐射 150 分 钟。
从微波反应器中取出反应瓶， 在反应产物乙醇存在于反应瓶中的条件下， 向反应 瓶中加入 100ml 水， 冷却至 30 ～ 20℃后加入氯化铵 60g(1.1mol)、 甲醇钠 59g(1.1mol)， 然 后冷却至 15 ～ 5℃， 搅拌 5h 后冷却至 0℃， 停止搅拌， 析出结晶。然后利用布氏漏斗过滤， 滤饼用 500ml 纯净水分三次洗涤， 将滤饼滤干水分后用重量为滤饼重量 2 倍的丁醇重结晶， 得到 201.9g 结晶。利用与实施例 1 相同的方法进行检测， 结果确认结晶为氯苯甘油氨酯， 纯度 99.6％， 收率 82.2％。并且液相色谱图中未见 β- 氯苯甘油氨酯的色谱峰。
实施例 4
在装有冷凝回流装置、 搅拌装置以及温度计的 500ml 干燥洁净的反应瓶中， 加入 干燥过的氯苯甘油醚 202.6g(1mol)、 碳酸二乙酯 200g(1.69mol)、 氧化铝负载单氧化钠 (JAM-6 型 )4g， 然后将反应瓶放入微波反应器中， 将微波辐射功率设定为 100W， 辐射 150 分 钟。
从微波反应器中取出反应瓶， 在反应产物乙醇存在于反应瓶中的条件下， 向反应 瓶中加入 100ml 水， 冷却至 30 ～ 20℃后加入氯化铵 60g(1.1mol)、 三乙胺 101g(1mol)， 然后 冷却至 15 ～ 5℃， 搅拌 5h 后冷却至 0℃， 停止搅拌， 析出结晶。然后利用布氏漏斗过滤， 滤饼用 500ml 纯净水分三次洗涤， 将滤饼滤干水分后用重量为滤饼重量 2 倍的丁醇重结晶， 得 到 196.4g 结晶。利用与实施例 1 相同的方法进行检测， 结果确认结晶为氯苯甘油氨酯， 纯 度 99.2％， 收率 79.9％。并且液相色谱图中未见 β- 氯苯甘油氨酯的色谱峰。
实施例 5
在装有冷凝回流装置、 搅拌装置以及温度计的 500ml 干燥洁净的反应瓶中， 加入 干燥过的氯苯甘油醚 202.6g(1mol)、 碳酸二乙酯 200g(1.69mol)、 氧化铝负载单氧化钠 (JAM-6 型 )4g， 然后将反应瓶放入微波反应器中， 将微波辐射功率设定为 100W， 辐射 150 分 钟。
从微波反应器中取出反应瓶， 在反应产物乙醇存在于反应瓶中的条件下， 向反应 瓶中加入 100ml 水， 冷却至 30 ～ 20℃后加入氯化铵 60g(1.1mol)、 乙醇钠 70g(1mol)， 然后 冷却至 15 ～ 5℃， 搅拌 5h 后冷却至 0℃， 停止搅拌， 析出结晶。然后利用布氏漏斗过滤， 滤 饼用 500ml 纯净水分三次洗涤， 将滤饼滤干水分后用重量为滤饼重量 2 倍的丁醇重结晶， 得 到 219.8 g 结晶。利用与实施例 1 相同的方法进行检测， 结果确认结晶为氯苯甘油氨酯， 纯 度 99.9％， 收率 89.5％。并且液相色谱图中未见 β- 氯苯甘油氨酯的色谱峰。
实施例 6 在装有冷凝回流装置、 搅拌装置以及温度计的 500ml 干燥洁净的反应瓶中， 加入 干燥过的氯苯甘油醚 202.6g(1mol)、 碳酸二乙酯 200g(1.69mol)、 氧化铝负载单氧化钠 (JAM-6 型 )4g， 然后将反应瓶放入微波反应器中， 将微波辐射功率设定为 100W， 辐射 150 分 钟。
从微波反应器中取出反应瓶， 在反应产物乙醇存在于反应瓶中的条件下， 向反应 瓶中加入 100ml 水， 冷却至 30 ～ 20℃后加入氯化铵 60g(1.1mol)、 吡啶 87g(1.1mol)， 然后 冷却至 15 ～ 5℃， 搅拌 5h 后冷却至 0℃， 停止搅拌， 析出结晶。然后利用布氏漏斗过滤， 滤 饼用 500ml 纯净水分三次洗涤， 将滤饼滤干水分后用重量为滤饼重量 2 倍的丁醇重结晶， 得 到 189.3g 结晶。利用与实施例 1 相同的方法进行检测， 结果确认结晶为氯苯甘油氨酯， 纯 度 99.1％， 收率 76.9％。并且液相色谱图中未见 β- 氯苯甘油氨酯的色谱峰。
实施例 7
在装有冷凝回流装置、 搅拌装置以及温度计的 500ml 干燥洁净的反应瓶中， 加入 干燥过的氯苯甘油醚 202.6g(1mol)、 碳酸二乙酯 590g(5mol)， 甲醇钠 64.8g(1.2mol)， 然后 将反应瓶放入微波反应器中， 将微波辐射功率设定为 150W， 辐射 100min。
从微波反应器中取出反应瓶， 在反应产物乙醇存在于反应瓶中的条件下， 向反应 瓶中加入 100ml 水， 冷却至 30 ～ 20℃， 加入氯化铵 60g(1.1mol)， 继续降温至 15 ～ 5℃， 搅 拌 5h 后冷却至 0℃， 停止搅拌， 析出结晶。 然后利用布氏漏斗过滤， 滤饼用 500ml 纯净水分三 次洗涤， 将滤饼滤干水分后用重量为滤饼重量 2 倍的 70％丁醇水溶液重结晶， 得到 230.2g 结晶。利用与实施例 1 相同的方法进行检测， 结果确认结晶为氯苯甘油氨酯， 纯度 99.5％， 收率 93.7％。并且液相色谱图中未见 β- 氯苯甘油氨酯的色谱峰。
实施例 8
在装有冷凝回流装置、 搅拌装置以及温度计的 500ml 干燥洁净的反应瓶中， 加入 干燥过的氯苯甘油醚 202.6g(1mol)、 碳酸二乙酯 295g(2.5mol)， 对甲苯磺酸 5g， 然后将反 应瓶放入微波反应器中， 将微波辐射功率设定为 300W， 辐射 60min。
从微波反应器中取出反应瓶， 在反应产物乙醇存在于反应瓶中的条件下， 向 反 应 瓶 中 加 入 100ml 水， 冷 却 至 30 ～ 20 ℃， 加 入 固 体 氯 化 铵 60g(1.1mol)， 氢氧化钠 45g(1.2mol)， 继续降温至 15 ～ 5℃， 搅拌 5h 后冷却至 0℃， 停止搅拌， 析出结晶。然后利用 布氏漏斗过滤， 滤饼用 500ml 纯净水分三次洗涤， 将滤饼滤干水分后用重量为滤饼重量 2 倍 的 60％丙醇水溶液重结晶， 得到 213.4g 结晶。利用与实施例 1 相同的方法进行检测， 结果 确认结晶为氯苯甘油氨酯， 纯度 99.8％， 收率 86.7％。并且液相色谱图中未见 β- 氯苯甘 油氨酯的色谱峰。
显然， 本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的构 思和范围。如果本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内， 则本发明也意图包含这些改动和变型在内。7