一种2，2二氟胡椒酸甲酯的制备方法.pdf

本发明涉及有机合成领域，特别是涉及一种2，2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法。本发明提供一种2，2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法，包括如下步骤：将2，2-二氟胡椒酰氟（II）和甲醇作用，通过酯化反应制备得到2，2-二氟胡椒酸甲酯（III），其反应方程式如下所示：。本发明的主要优点如下：本发明所提供的2，2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法的合成路线短，工艺流程易于控制，反应完全，收率高，制备得到的目标产品纯度高，质量稳定，完全符合作为农药或医药中间体的使用要求，此外，本方法所用的原料及试剂便宜，各步反应中所用溶剂量少，产生废液少，不仅降低成本减少环境污染，也非常便于大规模商品化生产。

权利要求书
1.  一种2，2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法，包括如下步骤：将2，2-二氟胡椒酰氟(II)和 甲醇作用，通过酯化反应制备得到2，2-二氟胡椒酸甲酯(III)，其反应方程式如下所示：


2.  如权利要求1所述的一种2，2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述酯化反 应的具体方法为：将甲醇滴加到2，2-二氟胡椒酰氟中，反应完成后将反应液加入到碱性 水溶液中，用有机溶剂萃取，分离获得有机相，脱溶、纯化后即制备得到2，2-二氟胡椒 酸甲酯。

3.  如权利要求2所述的一种2，2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述碱性水 溶液选自碳酸氢钠水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸钠水溶液、氢氧化钠水溶液等中的一种或 多种的组合；
和/或，所述有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯等中的一种或多种的组 合，所述纯化的方法为蒸馏；
和/或，所述酯化反应的温度是在-10-240℃的范围内；
和/或，酯化反应的反应时间为0.1-100小时内；
和/或，甲醇的用量为2，2-二氟胡椒酰氟的1.0-50倍摩尔量。

4.  如权利要求1所述的一种2，2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述2，2- 二氟胡椒酰氟的制备方法为：将2，2-二氯胡椒酰氯(I)与氟化氢进行氟化反应，得到2， 2-二氟胡椒酰氟(II)，反应方程式如下：


5.  如权利要求6所述的一种2，2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述氟化反 应的具体方法为：将2，2-二氯胡椒酰氯置于反应容器中，然后通入氟化氢进行反应。

6.  如权利要求7所述的一种2，2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法，其特征在于，氟化氢的使 用量为2，2-二氯胡椒酰氯的2-20倍摩尔量；
和/或，氟化氢采用分批通入或一次性通入的形式；
和/或，氟化反应的温度优选在30-120℃的范围内；
和/或，反应时间为0.1-100小时。

7.  如权利要求4所述的一种2，2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述2，2- 二氯胡椒酰氯的制备方法为：以胡椒醛为原料，在引发剂或光引发的作用下与氯气氯化反 应制备得到2，2-二氯胡椒酰氯，反应方程式如下：


8.  如权利要求7所述的一种2，2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述氯化反 应的具体方法为：当使用引发剂引发氯化反应，将氯气和溶于反应溶剂的胡椒醛、引发剂 同时加入反应容器中；当使用光引发氯化反应时，将氯气和溶于反应溶剂的胡椒醛同时加 入反应容器中，并对反应体系进行光照；氯化反应结束后，脱气、蒸馏，收集目标馏分。

9.  如权利要求8所述的一种2，2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法，其特征在于，氯气的加入 速度和反应溶剂中胡椒醛的加入速度的比例优选为2-10倍摩尔量；
和/或，氯气和胡椒醛的摩尔比优选为2-10:1；
和/或，当用引发剂引发氯化反应时，所述引发剂选自偶氮二异丁腈、偶氮二异戊腈、偶 氮二异庚腈、偶氮二环己腈、过氧化苯甲酰等中的一种或多种的组合；当用光引发氯化反应， 所述光为紫外光；
和/或，所述氯化反应的温度为60-240℃。

说明书一种2,2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，特别是涉及一种2，2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法。
背景技术
2，2-二氟胡椒酸甲酯是一种用途日益广泛的中间体，是常用的合成医药化合物、农 药化合物以及电子化学品的中间体。已有技术中是用5-溴－2,2－二氟胡椒环与一氧化 碳在四三苯基磷钯催化下，进行高压反应，制备得到相应的2，2-二氟胡椒酸甲酯 (WO2005075435)。该方法成本较高，其所使用的原料需经过氯化、氟化、溴化制得， 步骤长，总反应收率较低。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种2，2-二氟胡椒酸甲酯的制 备方法，用于解决现有技术中的问题。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供一种2，2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法， 包括如下步骤：将2，2-二氟胡椒酰氟(II)和甲醇作用，通过酯化反应制备得到2，2-二氟 胡椒酸甲酯(III)，其反应方程式如下所示：

优选的，所述酯化反应的具体方法为：将甲醇滴加到2，2-二氟胡椒酰氟中，反应完成后 将反应液加入到碱性水溶液中，用有机溶剂萃取，分离获得有机相，脱溶、纯化后即制备得 到2，2-二氟胡椒酸甲酯。
更优选的，所述碱性水溶液选自碳酸氢钠水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸钠水溶液、氢氧 化钠水溶液等中的一种或多种的组合，所述有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸 乙酯等中的一种或多种的组合，所述纯化的方法为蒸馏。
更优选的，所述酯化反应的温度优选是在-10-240℃的范围内，更优选为20-70℃，酯化 反应的反应时间为0.1-100小时内，更优选为在2-20个小时内。
更优选的，甲醇的用量为2，2-二氟胡椒酰氟的1.0-50倍摩尔量，更优选是1.0-5倍摩尔 量，进一步优选为2-4倍摩尔量。
优选的，所述2，2-二氟胡椒酰氟的制备方法为：将2，2-二氯胡椒酰氯(I)与氟化氢 进行氟化反应，得到2，2-二氟胡椒酰氟(II)，反应方程式如下：

更优选的，所述氟化反应的具体方法为：将2，2-二氯胡椒酰氯置于反应容器中，然后通 入氟化氢进行反应，氟化氢采用分批通入或一次性通入的形式。
更优选的，氟化氢的使用量为2，2-二氯胡椒酰氯的2-20倍摩尔量，更优选为3.0-5.0倍 摩尔量。
更优选的，氟化反应的温度优选在30-120℃的范围内，更优选是50-70℃，优选的反应 时间为0.1-100小时，更优选为2-20个小时。
优选的，所述2，2-二氯胡椒酰氯的制备方法为：以胡椒醛为原料，在引发剂或光引发的 作用下与氯气氯化反应制备得到2，2-二氯胡椒酰氯(I)，反应方程式如下：

优选的，所述氯化反应的具体方法为：当使用引发剂引发氯化反应，将氯气和溶于反应 溶剂的胡椒醛、引发剂同时加入反应容器中；当使用光引发氯化反应时，将氯气和溶于反应 溶剂的胡椒醛同时加入反应容器中，并对反应体系进行光照；氯化反应结束后，脱气、蒸馏， 收集目标馏分。
更优选的，氯气的加入速度和反应溶剂中胡椒醛的加入速度的比例优选为2-10倍摩尔量， 更优选为2-5:1，最优选为2-4:1。氯气和胡椒醛的摩尔比优选为2-10:1，更优选为2-5:1，进 一步优选为2-4:1。
更优选的，当用引发剂引发氯化反应时，所述引发剂选自偶氮二异丁腈、偶氮二异戊腈、 偶氮二异庚腈、偶氮二环己腈、过氧化苯甲酰等中的一种或多种的组合，所述引发剂与胡椒 醛的重量比为0.01％-5.0％：1。当用光引发氯化反应，所述光优选为紫外光。
更优选的，所述氯化反应的温度为60-240℃，更优选为80-150℃，最优选为120-140℃。 在此温度下可以获得较快反应速度且产生焦油很少。
本发明进一步提供一种2，2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法，包括如下步骤：
1)氯化反应：以胡椒醛为原料，在引发剂或光引发的作用下与氯气反应制备得到2，2- 二氯胡椒酰氯，反应方程式如下：

2)氟化反应：将2，2-二氯胡椒酰氯(中间体I)与氟化氢进行氟化反应，得到2，2-二 氟胡椒酰氟(中间体II)，反应方程式如下：

3)酯化反应：将2，2-二氟胡椒酰氟和甲醇作用，制备得到2，2-二氟胡椒酸甲酯，其 反应方程式如下所示：

本发明的主要优点如下：
(1)本发明所提供的2，2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法的合成路线短，工艺流程易于控 制，反应完全,收率高，制备得到的目标产品纯度高，质量稳定，完全符合作为农药或医药中 间体的使用要求。
(2)本发明所提供的2，2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法所用的原料及试剂便宜，具体来 说，原料胡椒醛价格便宜，氯气和氟化氢都是价格便宜的基本化工原料。
(3)本发明所提供的2，2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法的各步反应中所用溶剂量少，产 生废液少，不仅降低成本减少环境污染，也非常便于大规模商品化生产。
具体实施方式
本发明发明人以间胡椒醛为原料，依次经过氯化反应、氟化反应、酯化反应三步反应制 得获得2，2-二氟胡椒酸甲酯，从而提供了一种工艺简单、反应条件温和、中间体无需纯 化、产品质量高的适合工业上大规模生产的2，2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法，在此基础 上完成了本发明。
本发明提供一种2，2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法，包括如下步骤：
1)氯化反应：以胡椒醛为原料，在引发剂或光引发的作用下与氯气反应制备得到2，2- 二氯胡椒酰氯，反应方程式如下：

优选的，所述氯化反应的具体方法为：当使用引发剂引发氯化反应，将氯气和溶于反应 溶剂的胡椒醛、引发剂同时加入反应容器中；当使用光引发氯化反应时，将氯气和溶于反应 溶剂的胡椒醛同时加入反应容器中，并对反应体系进行光照；氯气的加入速度和反应溶剂中 胡椒醛的加入速度的比例优选为2-10倍摩尔量，更优选为2-5:1，最优选为2-4:1，本领域技 术人员可根据反应进程(反应体系中氯气和胡椒醛的转化情况)监测结果来控制氯气和含有 胡椒醛的反应溶剂的加入速度。
所述步骤1中，可使用的反应溶剂包括但不限于苯、氯苯、二氯苯、氟苯、三氟甲苯、 对氯三氟甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氟三氯甲烷、1，1，2－三氯乙烷、 1，1-二氟四氯乙烷、1，2-二氟四氯乙烷、七氟-2，3，3-三氯丁烷、1，1，1，3，-四氯四 氟丙烷、1，1，1-三氯五氟丙烷、1，1，1-三氯三氟乙烷中的一种或多种的组合，对于反应 溶剂的用量没有特殊限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可，优选的，反应溶剂的 使用量为胡椒醛0-20倍重量，更优选为1-5倍重量，在本发明一优选实施例中，所述反应溶 剂为对氯三氟甲苯。本领域技术人员可根据反应进程(反应体系中原料的消耗情况)控制氟 化反应的反应时间，氯化反应结束后，脱气、蒸馏，收集目标馏分。在本发明一优选实施例 中，目标馏分为134-136℃/1.4KPa(文献：145℃/15mmHg，Yagupol'skii,L.M.；Zhurnal  Obshchei Khimii 1960,V30,P3129-32)。氯化反应结束后，也可以不作任何处理，直接投入 下步氟化反应。
所述步骤(1)的氯化反应中，氯气和胡椒醛的摩尔比优选为2-10:1，更优选为2-5:1， 进一步优选为2-4:1，在本发明一优选实施例中，氯气和胡椒醛的摩尔比为3:1。氯气和胡椒 醛的摩尔比一般与氯气和胡椒醛的加入速度的比例相对应，即当氯气和胡椒醛的摩尔比确定 后，其加入的速度比亦为此比例。
所述步骤(1)中，可用引发剂引发氯化反应，也可用光引发氯化反应。当用引发剂引发 氯化反应时，所述引发剂可选用本领域各种氯化反应可适用的引发剂，具体可选用的引发剂 包括但不限于：偶氮二异丁腈、偶氮二异戊腈、偶氮二异庚腈、偶氮二环己腈、过氧化苯甲 酰等中的一种或多种的组合，在本发明一优选实施例中，所述引发剂选自偶氮二异丁腈。当 用光引发氯化反应，优选为用紫外光引发氯化反应。所述引发剂与胡椒醛的重量比为 0.01％-5.0％：1，在本发明一优选实施例中，引发剂与胡椒醛的摩尔比为0.1:1。
所述步骤(1)中。氯化反应的温度为60-240℃，更优选为80-150℃，最优选为120-140℃。 在此温度下可以获得较快反应速度且产生焦油很少。
2)氟化反应：将2，2-二氯胡椒酰氯(中间体I)与氟化氢进行氟化反应，得到2，2-二 氟胡椒酰氟(中间体II)，反应方程式如下：

所述步骤(2)中所使用的2，2-二氯胡椒酰氯可以为步骤(1)所得产物，所述产物可以 为蒸馏纯化后所得2，2-二氯胡椒酰氯，也可以为胡椒醛与氯气进行氯化反应后不作任何处理 所得的产物，可直接投入步骤(2)的氟化反应中。
所述步骤(2)中，氟化反应的具体方法为：将2，2-二氯胡椒酰氯置于反应容器中，然 后通入氟化氢进行反应，氟化氢可以是分批通入的，也可以一次性通入。
所述步骤(2)中，氟化氢的使用量优选为2，2-二氯胡椒酰氯的2-20倍摩尔量，更优选 为3.0-5.0倍摩尔量。
所述步骤(2)中，氟化反应的温度优选在30-120℃的范围内，更优选是50-70℃，本领 域技术人员可根据反应进程控制氟化反应的反应时间，优选的反应时间为0.1-100小时，更优 选为2-20个小时。
氟化反应结束后，可以不作任何处理，直接投入下步酯化反应。
3)酯化反应：将2，2-二氟胡椒酰氟和甲醇作用，制备得到2，2-二氟胡椒酸甲酯，其 反应方程式如下所示：

所述步骤(3)中所使用的2，2-二氟胡椒酰氟可以为步骤(2)所得产物，所述产物为2， 2-二氯胡椒酰氯与氟化氢进行氟化反应后不作任何处理所得的产物，可直接投入步骤(3)的 酯化反应中。
所述步骤(3)中，酯化反应的具体方法为：将甲醇滴加到2，2-二氟胡椒酰氟中，反应 完成后将反应液加入到碱性水溶液中，用有机溶剂萃取，分离获得有机相，脱溶、纯化后即 制备得到2，2-二氟胡椒酸甲酯。所述碱性水溶液优选为碳酸氢钠水溶液、碳酸钾水溶液、碳 酸钠水溶液、氢氧化钠水溶液等中的一种或多种的组合，更优选为饱和碳酸氢钠水溶液，在 本发明一优选实施例中，所述碱性水溶液为5wt％碳酸氢钠水溶液。本领域技术人员可根据实 际情况选用合适的有机溶剂进行萃取，可选用的有机溶剂包括但不限于：氯仿、二氯甲烷、 二氯乙烷、乙酸乙酯等中的一种或多种的组合。所述纯化可选用本领域各种纯化方法，优选 为蒸馏，本领域技术人员可判断目标产物的馏分，在本发明一优选实施例中，蒸馏时收集沸 点为118-120℃/6KPa的馏分。
所述步骤(3)中，酯化反应的温度优选是在-10-240℃的范围内，更优选为20-100℃， 所述酯化反应在室温下亦可进行，在本发明一优选实施例中，反应温度为70℃。
所述步骤(3)中，本领域技术人员可根据反应进程控制酯化反应的反应时间，酯化反应 的反应时间为0.1-100小时内，更优选的，反应时间在2-20个小时内。
所述步骤(3)中，甲醇的用量为2，2-二氟胡椒酰氟的1.0-50倍摩尔量，更优选是1.0-5 倍摩尔量，进一步优选为2-4倍摩尔量。所述步骤(3)可以不加入溶剂，也可在反应溶剂中 进行反应。所述反应溶剂选自戊烷、已烷、庚烷、环已烷、石油醚等脂肪族溶剂，二氯甲烷、 二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙腈、苯、甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、 二氯苯、氟苯、三氟甲苯、硝基苯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二 乙二醇二甲醚等中的一种或多种的组合。所述步骤(3)中对于反应溶剂的用量没有特殊限制， 只要不对本发明的发明目的产生限制即可，优选的，反应溶剂的使用量为胡椒醛的0-20倍重 量，更优选为0-2倍重量。
此外，由于2，2-二氯胡椒酰氯(中间体I，CAS：72769-07-4)和2，2-二氟胡椒酰氟(中间 体II，CAS：656-44-0)均为已知化合物，因此，也可以分别以这两种中间体作为原料开始制 备，获得2，2-二氟胡椒酸甲酯产物。
本发明还提供所述2，2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法在2，2-二氟胡椒酸甲酯的制备领 域的用途。
本发明所提供的2，2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法合成路线短，成本低廉，工艺流程易 于控制，反应完全，收率高，制备得到的目标产品纯度高，质量稳定，且环境污染少，非常 适合大规模工业化生产。
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露 的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加 以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精 神下进行各种修饰或改变。
须知，下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置； 所有压力值和范围都是指绝对压力。除非另外说明，否则所有的份数为摩尔份，所有的百分 比为重量百分比。
此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还可以 存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤，除非另有说明； 还应理解，本发明中提到的一个或多个设备/装置之间的组合连接关系并不排斥在所述组合设 备/装置前后还可以存在其他设备/装置或在这些明确提到的两个设备/装置之间还可以插入其 他设备/装置，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤 的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的 改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。
实施例1
2，2-二氯胡椒酰氯的制备
将300g胡椒醛、0.3g偶氮二异丁腈混合后和600g对氯三氟甲苯混合溶解后，滴加入反 应器中，同时以71g/小时的速度通入氯气(总量426g)，并保持内温120-140℃。胡椒醛溶液 约6小时滴加完毕，反应结束。减压脱气，然后减压脱除对氯三氟甲苯，再进行减压蒸馏， 收集134-136℃/1.4kPa的馏分，得2，2-二氯胡椒酰氯479g，氯化反应的产率为94.4％。
实施例2
2，2-二氟胡椒酰氟的制备
将479g 2，2-二氯胡椒酰氯放入聚四氟反应釜内，将反应釜内温升至40℃，搅拌下通入 120g氟化氢，通完后在50-70℃下搅拌半小时，反应结束。通过GC-MS方法测得，反应产物 为2，2-二氟胡椒酰氟。此反应液直接用作下步反应。
实施例3
2，2-二氟胡椒酸甲酯的制备
将上述反应液升至70℃，然后滴加128g甲醇，滴加完后继续回流反应1小时，反应结 束。冷却至室温后，将反应液转移至含500g 5％重量的碳酸氢钠溶液中，搅拌半小时后分液， 有机相用无水硫酸镁干燥后过滤后转移至精馏釜中。收集118-120℃/6KPa的馏分，得到2， 2-二氟胡椒酸甲酯337g，氟化酯化两步反应的产率为82.7％，2，2-二氟胡椒酸甲酯的纯度为 99.8％。
1H-NMR(CDCl3)δ7.86(d,1H,J＝8.3Hz)；7.70(m,1H)；7.10(d,1H,J＝8.3Hz)；3.93(s,3H)。
19F-NMR(CDCl3)δ-49.7。
m/z：216(M+)，185，157，119，91，63。
综上所述，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技 术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡 所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等 效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。