雷马曲班固体分散体、制备方法及口服组合物 【技术领域】
本发明涉及雷马曲班(ramatroban)固体分散体，及该分散体以及含有所述分散体的口服组合物的制备方法，所述固体分散体工艺简单，并可以改善雷马曲班的生物利用度和稳定性。
背景技术
(R)-3-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}-1，2，3，4-四氢-9H-咔唑-9-丙酸(雷马曲班)是血栓烷A2受体拮抗剂，能够抑制毛细血管的渗透性和鼻粘膜嗜酸性细胞的浸润。
作为血栓烷A2受体拮抗剂的雷马曲班的制备和用途已经在EP242518中公开。
在其中描述的制备方法中，得到结晶形式的雷马曲班，具有137℃的熔点，此结晶型具有X-射线衍射图，但在试验的过程中，我们可以发现此结晶态是亚稳定的，在固体和半固体制剂例如胶囊、片剂、悬浮剂和膏剂中使用时，会发现结块、生物利用度变化等伴随的现象，对于实际应用和工业化生产都十分不利。
【发明内容】
本发明的目的是提供一种改善生物利用度和稳定性的雷马曲班固体分散体。
本发明的另一个目的是提供用于制备所述固体分散体的方法。
本发明还有一个目的是提供含有所述固体分散体的口服组合物。
本发明的目的可以通过以下措施来达到：
本发明雷马曲班固体分散体包括活性成分雷马曲班、载体、表面活性剂和溶剂。
本发明所用的载体在制备雷马曲班固体分散体系中起到关键的作用。载体的代表性示例包括：
三硬脂酸甘油酯、十八醇、山萮酸、单硬脂酸甘油酯、甘油山萮酸酯、胆甾醇棕榈酸酯、胆甾醇硬脂酸酯、硬脂酸、巴西棕榈蜡、三棕榈酸甘油酯、三油酸甘油酯、甘油二乙酸酯、十六醇酯蜡、十六醇、棕榈酸、聚乙二醇、二十二醇、微晶蜡、硬脂酰胺、胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、氢化棉籽油及其混合物。
上述载体中，优选采用三硬脂酸甘油酯、十八醇、硬脂酸、山萮酸，更优选为三硬脂酸甘油酯。
本发明采用的表面活性剂代表性示例包括：十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、卵磷脂及其混合物，其中优选为十二烷基硫酸钠。
基于100重量份的雷马曲班，本发明固体分散体载体包括150～800重量份、优选200～400重量份；和1～50重量份、优选5～20重量份的表面活性剂。
除了雷马曲班活性成分、载体和表面活性剂，本发明固体分散体还包括相应的溶剂，代表性示例包括：乙醇、丙酮、石油醚、二氯甲烷、甲醇及其混合物。其中优选为乙醇和丙酮。基于100重量份地雷马曲班，溶剂的用量为100～500重量份。
本发明固体分散体使雷马曲班具有提高的溶解性和高生物利用度。另外，在潮湿的条件下，本发明固体分散体系中的雷马曲班也是热力学稳定的。
可采用以下步骤制备发明固体分散体：1)将载体熔融，加入表面活性剂和相应溶剂至完全溶解；2)将雷马曲班溶于相应的溶剂中，加入到载体溶液中，搅拌，使其澄清，倒出后迅速冷却；3)采用30～50℃真空干燥，制得固体分散体。
本发明固体分散体可经过口服给药。因此本发明药用组合物包括与药用载体组合的雷马曲班固体分散体。药用组合物可采用常规方法配制成各种口服给药的药用制剂如胶囊、片剂、散剂和包衣制剂。例如，胶囊剂，可向本发明雷马曲班固体分散体中加入药用添加剂，微粉化后填入胶囊中制得，上述微粉化粒度在0.5～300um；片剂，可以向雷马曲班固体分散体中加入适宜的添加剂制成混合物，然后压片制得。
本发明使有效成分均匀分散于载体中形成固体分散体系，解决上述所说存在的一系列问题，开发出具有高稳定性和生物利用度以及工艺简单的口服制剂，并适合工业化生产。
【附图说明】
图1为本发明雷马曲班原料X-射线衍射图谱。
图2为本发明载体为三硬脂酸甘油酯的固体分散体系X-射线衍射图谱。
图3为本发明载体为十八醇的固体分散体系X-射线衍射图谱。
图4为本发明载体为单硬脂酸甘油酯的固体分散体系X-射线衍射图谱。
图5为本发明载体为聚乙二醇的固体分散体系X-射线衍射图谱。
图6为本发明载体为硬脂酸的固体分散体系X-射线衍射图谱。
【具体实施方式】
下面的实施例对本发明作详细说明，但对本发明没有限制。
实施例1：制备固体分散体
将300份的三硬脂酸甘油脂酯熔融，加入8份十二烷基硫酸钠乙醇液至完全溶解，将100份的雷马曲班溶于300份的丙酮中，加入到载体溶液中，混匀，使其澄清，倒出后迅速冷却，采用40℃真空干燥，制得固体分散体。
实施例2：制备固体分散体
重复实施例1的步骤，但所用的三硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠分别为150和3重量份，制得干燥的固体分散体。
实施例3：制备固体分散体
重复实施例1的步骤，但所用的三硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠分别为800和50重量份，制得干燥的固体分散体。
实施例4：制备固体分散体
将400份的十八醇熔融，加入10份十二烷基硫酸钠乙醇液至完全溶解，将100份的雷马曲班溶于200份的乙醇中，加入到载体溶液中，混匀，使其澄清，倒出后迅速冷却，采用30℃真空干燥，制得固体分散体。
实施例5：制备固体分散体
将350份的硬脂酸熔融，加入15份十六烷基硫酸钠丙酮液至完全溶解，将100份的雷马曲班溶于250份的丙酮中，加入到载体溶液中，混匀，使其澄清，倒出后迅速冷却，采用45℃真空干燥，制得固体分散体。
实施例6：制备具备所述固体分散体的胶囊
将300份的三硬脂酸甘油脂酯熔融，加入8份十二烷基硫酸钠丙酮液至完全溶解，将100份的雷马曲班溶于250份的丙酮中，加入到载体溶液中，混匀，使其澄清，倒出后迅速冷却，采用40℃真空干燥，加入120重量份的微粉硅胶，微粉化，微粉化粒度控制在2～20um，加入40重量份的崩解剂，混匀，套囊制得胶囊。
实施例7：制备具备所述固体分散体的胶囊
将400份的单硬脂酸甘油酯熔融，加入8份十六烷基硫酸钠乙醇液至完全溶解，将100份的雷马曲班溶于300份的丙酮中，加入到载体溶液中，混匀，使其澄清，倒出后迅速冷却，采用40℃真空干燥，加入200重量份的微粉硅胶，微粉化，微粉化粒度控制在20～50um，加入80重量份的崩解剂，混匀，套囊制得胶囊。
实施例8：制备具备所述固体分散体的胶囊
将350份的硬脂酸熔融，加入20份十六烷基硫酸钠至完全溶解，将100份的雷马曲班溶于250份的乙醇中，加入到载体溶液中，混匀，使其澄清，倒出后迅速冷却，采用40℃真空干燥，加入180重量份的微粉硅胶，微粉化，微粉化粒度控制在1～25um，加入60重量份的崩解剂，混匀，套囊制得胶囊。
实施例9：热力学稳定性实验
将实施例1、4和5制备的固体分散体，在40℃和75％相对湿度条件下贮存一个月、两个月和三个月，检查其有关物质，见表1。
表1
40℃实验 有关物质(％) 0月 1月 2月 3月 实施例1 0.60 0.79 0.88 1.02 实施例2 0.68 0.87 0.98 1.13 实施例3 0.71 0.84 0.92 1.07
如表1所示，本发明固体分散体在上述贮存条件下，其相关物质增加小于2％，表明本发明固体分散体在40℃加速试验条件下稳定。
实施例10：溶出度试验
将实施例6、7的胶囊，以0.2％的十二烷基硫酸钠为溶出度测定溶剂，转速75r/min，经5，10，20，30，45，60min时取样过滤，测定溶出量。结果见表2、表3。
表2(实施例6)
表3(实施例7)
如表2、表3所示，实施例6、7胶囊的溶出度在60分钟时达到90％以上。因此，本发明具有良好的溶出度。
表4为结合图谱的雷马曲班原料和雷马曲班在不同载体固体分散体中的X-射线衍射数据
表4X-射线衍射法 峰最大值 【2θ】 不同载体固体分散体(峰最大值【2θ】) 雷马曲班原料 三硬脂酸 甘油脂 十八醇 单硬脂酸 甘油酯 PEG 硬脂酸 7.8 6 4.4 3.6 3.9 4.4 8.7 16.5 6.5 5.3 5.7 6.6 10.9 17 10.7 6.1 13.5 8.8 12.5 18.4 12.9 6.4 14.6 11.0 13.8 19.3 15 7.1 15 15.5 14.1 20.5 17.2 10.7 15.8 21.5 15.3 21.1 19.8 17.4 16.7 23.9 15.6 21.6 20.7 19.5 18.6 26.7 16 21.9 21.8 20.7 19.2 30.0 16.6 23 22.3 21.5 21 31.2 17.2 24 23.7 22.4 21.2 40.6 17.3 24.7 23.4 21.5 45.2 17.8 25.9 38.2 22 18.7 27.5 39.4 22.4 19.5 28 49 22.6 20.5 30.3 23.3 20.7 32.5 23.5 21.3 34.7 26.2 21.8 36.3 26.9 22.1 39.3 27.9 22.6 40.2 29.8 23 41.6 31.2 23.6 43.8 32.6 23.8 44.5 34.2 24.3 46.7 35.3 24.7 48.8 35.6 25.7 37.8 25.9 39.8 26.1 40.3 26.5 43 26.8 44.9 27.1 45.3 28.0 45.6 28.4 46.6 29.0 47.3 29.6 48.3 29.9 48.9 30.4 30.7 31.2 32.2 33.0 33.4 33.6 34.3 34.7 35.5 35.7