一种中药组合物在制备抗雄激素药物中的用途.pdf

摘要
申请专利号：	CN201510089100.0	申请日：	2015.02.27
公开号：	CN104739956A	公开日：	2015.07.01
当前法律状态：	实审	有效性：	审中
法律详情：	实质审查的生效IPC(主分类):A61K 36/714申请日:20150227\|\|\|公开
IPC分类号：	A61K36/714; A61P35/00; A61P17/10; A61P17/14; A61K35/24(2015.01)N; A61K35/32(2015.01)N; A61K35/62(2006.01)N	主分类号：	A61K36/714
申请人：	武汉健民药业集团股份有限公司
发明人：	赵刚; 黄志军; 任霞; 吴木琴; 余丽花; 郭小娟
地址：	430052湖北省武汉市汉阳区鹦鹉大道484号
优先权：
专利代理机构：	武汉开元知识产权代理有限公司42104	代理人：	徐绍新
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内容摘要

本发明公开了一种中药组合物在制备抗雄激素药物中的新用途。所述中药组合物由人工麝香、木鳖子、制草乌、枫香脂、乳香、没药、五灵脂、酒当归、地龙、香墨十味中药材组成。动物药效实验结果表明：该中药组合物能明显抑制雄激素受体的表达和前列腺癌的生长，临床实验结果表明：所述中药组合物对痤疮的临床疗效总有效率达95％，对男性脱发的总有效率达90％。

权利要求书

1.  一种中药组合物：
人工麝香30重量份、木鳖子150重量份、制草乌150重量份、枫香脂150重量份、乳香75重量份、没药75重量份、五灵脂150重量份、酒当归75重量份、地龙150重量份、香墨12重量份，
在制备抗雄激素药物中的用途。

2.  权利要求1中的中药组合物在制备抗前列腺癌药物中的用途。

3.  权利要求1中的中药组合物在制备治疗痤疮药物中的用途。

4.  权利要求1中的中药组合物在制备治疗男性脱发药物中的用途。

说明书

一种中药组合物在制备抗雄激素药物中的用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种中药组合物在制备抗雄激素药物中的新用途。
背景技术
《中国药典》2010版一部收载了一种具有散结消肿，化瘀止痛之功效的中药，药品名是“小金丸”，由人工麝香、木鳖子、制草乌、枫香脂、乳香、没药、五灵脂、酒当归、地龙、香墨等10味中药制备而成。中医用于痰气凝滞所致的瘰疬、瘿瘤、乳岩、乳癖，症见肌肤或肌肤下肿块一处或数处，推之能动，或骨及骨关节肿大、皮色不变、肿硬作痛等症。西医主要用于甲状腺肿、良性前列腺增生、带状疱疹后遗神经痛、乳腺囊性增生、慢性盆腔炎包块及结节性筋膜炎等症。
《中国药典》2010版一部收载的剂型是丸剂，目前已有片剂、胶囊剂等其它剂型上市。
前列腺癌是老年男性常见的恶性肿瘤之一。在世界范围内，前列腺癌发病率在男性所有恶性肿瘤中位居第二。目前，前列腺癌的治疗方法主要有睾丸切除术和药物治疗，药物治疗主要有雌激素类药物、抗雄激素类药物、抗肾上腺药物等。其中抗雄激素类药物可与内源性雄激素在靶器官上竞争受体结合，在胞质内通过与双氢睾酮受体结合，抑制双氢睾酮进入细胞核，从而阻断雄激素对前列腺细胞的作用，达到治疗目的。与雌激素治疗相比，抗雄激素类药物使用方便、安全、副作用小，并且避免了睾丸切除术后病人的心理变态和雌激素治疗引起的副作用，提高了病人的生活质量。临床上使用的抗雄激素类药物主要有：比卡鲁胺、氟硝丁酰胺、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮等。
研究发现，前列腺癌、多毛症、痤疮、脱发等多种疾病都有可能与体内雄激素水平异常有关。
发明内容
本发明的目的是提供一种中药组合物在制备抗雄激素药物中的新用途。
该中药组合物由以下成分组成：
人工麝香30重量份、木鳖子150重量份、制草乌150重量份、枫香脂150重量份、乳香75重量份、没药75重量份、五灵脂150重量份、酒当归75重量份、地龙150重量份、香墨12重量份。
动物药效实验结果表明：所述中药组合物能明显抑制雄激素受体的表达，能明显抑制前列腺癌的生长，并推测该中药组合物主要是通过抑制雄激素受体的表达而发挥抗雄激素作用。
临床实验结果表明：所述中药组合物对痤疮的临床疗效总有效率达95％，对男性脱发的总有效率达90％。
上述实验表明，该中药组合物具有明显的抗雄激素作用，可用于制备抗雄激素药物，以及用于治疗前列腺癌、痤疮、男性脱发等与人体内雄激素或雄激素受体水平异常相关的各种疾病。
附图说明
图1是小金丸对动物血清睾酮含量的影响。
图2是小金丸对动物血清促黄体生成素含量的影响。
具体实施方式
实施例1 中药组合物对雄激素受体的抑制作用及治疗前列腺癌的功能验证
1.材料与方法
1.1 试验药物：人工麝香30g、木鳖子150g、制草乌150g、枫香脂150g、乳香75g、没药75g、五灵脂150g、酒当归75g、地龙150g、香墨12g，除人工麝香外，其它木鳖子等9味粉碎成细粉，将人工麝香研细，与上述粉末配研，过筛，备用。
1.2 造模及分组：Balb/C雄性裸鼠36只(购于湖北省疾病预防控制中心)，将PC-3细胞悬液(购于武汉大学细胞库)以1×10⁷个/mL的密度接种于Balb/C裸鼠前列腺背侧包膜内，制作前列腺癌模型。在SPF条件下饲养1个月后，超声检查瘤体大小，对瘤体大小一致的裸鼠随机分为4组(模型对照组、试验药物低剂量组、试验药物高剂量组、阳性药己烯雌酚对照组)，并分别给药。
1.3 给药及试验方法：试验组给予试验药物的CMC-Na混悬液0.4g/kg(低剂量组)或1.2g/kg(高剂量组)，进行灌胃给药，灌胃体积为8mL/kg；阳性对照组给予己烯雌酚1mg/kg，皮下注射；模型对照组给予纯净水灌胃，灌胃体积为8mL/kg。所有动物给药均为1个月，治疗结束后，腹腔注射戊巴比妥安乐死，迅速心脏采血，并摘取前列腺及肿瘤，并测量瘤体体积和瘤重，按公式计算抑瘤率：
抑瘤率＝(模型对照组平均瘤重-试验组平均瘤重)/模型对照组平均瘤重×100％
所取前列腺经称重后剪碎，以1∶3的重量体积比加入TED缓冲液(50mM Tris-HCl，0.1mM EDTA，2.5mM二硫苏糖醇，调节pH7.4)，匀浆后，1800g离心10min，取上清液，加入活性炭，混匀后1800g离心10min，取上清液，105000g离心45min，取上清液，即得前列腺胞液，以测定雄激素受体水平。
前列腺胞液中蛋白含量采用经典Lowry法测定，雄激素受体水平采用雄激素特异性结合蛋白测定法。
所采血液经1800g离心后，分离血清，采用放射免疫法分别测定血清睾酮和促黄体生成素的含量。³H-睾酮放射免疫测定盒和¹²⁵I-促黄体生成素放射免疫测定盒均购于古泰生物科技有限公司，测定方法均按测定盒说明书进行。
2.试验结果
经过中药组合物治疗后，裸鼠前列腺雄激素受体水平结果见表1；前列腺癌瘤体体积与瘤重结果见表2；血清睾酮和促黄体生成素的测定结果如图1和2所示。
表1 小金丸治疗后的裸鼠前列腺雄激素受体水平

分组n雄激素受体水平(fmol/mg protein)模型对照组69.31±2.42小金丸低剂量组88.87±2.44小金丸高剂量组77.65±2.27*阳性对照组68.06±2.52*

*P<0.05，相对于模型对照组差异具有统计学意义。
表2 小金丸治疗后的裸鼠前列腺癌体积与瘤重
分组n瘤体体积(cm³)瘤重(g)抑瘤率(％)模型对照组63.01±0.971.42±0.49 小金丸低剂量组82.88±1.021.27±0.4810.6小金丸高剂量组72.54±0.83*1.19±0.35*16.2阳性对照组62.62±0.71*1.20±0.41*15.5

*P<0.05，相对于模型对照组差异具有统计学意义。
结论：
从表1可以看出，小金丸能明显抑制雄激素受体的表达；从表2可以看出，高剂量的小金丸能明显抑制前列腺癌的生长，低剂量组与模型对照组之间的瘤体体积和瘤重差异虽无统计学意义，但通过结果数据可见，低剂量组也有一定的抑瘤作用；而根据动物血清睾酮和促黄体生成素的测定结果可见，小金丸虽然能降低雄激素水平，但与模型对照组相比差异无统计学意义。因此，推测小金丸主要是通过抑制雄激素受体的表达而发挥抗雄激素作用。
实施例2 中药组合物对痤疮的临床疗效观察
痤疮俗称青春痘，是一种毛囊、皮脂腺的慢性炎症性皮肤病，以青春期男女多发。青春期后，体内雄激素分泌增加，导致体内雄激素、雌激素水平失衡。雄激素水平升高可使皮脂腺增大及皮脂分泌增加。皮脂分泌过多则为毛囊内寄生菌的生长提供物质基础，寄生菌尤其是痤疮丙酸杆菌可水解皮脂中的甘油三酯产生的游离脂肪酸，诱发炎症反应和免疫应答，从而刺激毛囊皮脂腺开口处上皮增生及角化过度，使皮脂排泄不畅，毛孔皮脂导管开口阻塞，出现粉刺和丘疹的损害。
目前，西医治疗痤疮多采用雌激素或抗雄性激素、抗生素、维A酸等，疗效尚可，但会带来不同程度的副作用。而祖国传统医学治疗痤疮疗显著，方法独特，正日渐推广。
1 临床资料
1.1 一般资料本组60例痤疮患者均为门诊病例，其中男38例，女22例；年龄最小17岁，最大35岁；病程最短者3个月，最长者8年。
1.2 诊断标准参照《中医皮肤性病学》、《中医外科学》中有关痤疮的诊断标准拟定。(1)常见于青年男女；(2)多发于上胸、颜面、背部等皮脂腺丰富的部位；(3)初起多为细小皮色丘疹，白头或黑头粉刺，接着出现脓疱，严重可有结节、囊肿。反复发作或挑刺后，留下凹凸不平的瘢痕及色素沉着；(4)一般无明显全身症状，可有轻微瘙痒或疼痛。
2 治疗方法
采用小金丸治疗。方药组成：人工麝香30g、木鳖子150g、制草乌150g、枫香脂150g、乳香75g、没药75g、五灵脂150g、酒当归75g、地龙150g、香墨12g。口服，一次3g，每日2次。
3 疗效观察
3.1 疗效标准依据《中药新药临床研究指导原则》中有关痤疮的疗效标准评定。痊愈：皮损完全消退率≥95％；显效：70％≤皮损消退率<95％；有效：50％≤皮损消退率<70％；无效：皮损加重，无变化，或皮损消退率<50％。
3.2 治疗结果60例中，痊愈24例，占40％；显效19例，占31.7％；有效14例，占23.3％；无效3例，占5％；总有效率为95％。
实施例3 中药组合物对男性脱发的临床疗效观察
男性脱发多见于20-3O岁的青壮年男性，以头部及顶部毛发进行性减少为特征，大多在青春期出现，有研究表明，男性脱发是一种雄激素依赖的多基因遗传病，雄激素及雄激素受体的表达在此病的发生中起着关键作用。
1 临床资料
1.1 一般资料全部30例均为门诊男性患者，年龄18-43岁，平均26岁；病程1-10年，平均3.6年。
1.2 诊断标准诊断标准参照《临床皮肤病学》及《皮肤性病学》中的诊断标准。排除标准6个月内曾服用过治疗本病的中西药物或可能干扰毛发生长的药物，如抗高血压药物、皮质类固醇药物、细胞毒性制剂等；曾手术进行植发治疗者；合并肝肾功能不全及其它重大系统疾病者；患有银屑病或严重头皮感染者；其他原因导致脱发，如斑秃等。
2 治疗方法
采用小金丸治疗。口服，一次3g，每日2次。
3 疗效观察
3.1 疗效标准观察比较治疗前后临床症状(头皮屑、油腻程度、掉发情况及瘙痒情况)评分的变化，并统计疗效。临床症状评分参照《中药新药临床研究指导原则》，分别按无、轻、中、重计为0、2、4、6分。
痊愈：头皮瘙痒消失，无头屑及脱发，毛发粗细色泽正常，头油分泌适中，积分为0；显效：毛发生长较多，黑白相间，粗细不匀，头皮瘙痒、皮屑及头油明显减少，积分下降>70％；有效：有较多毳毛生长，瘙痒、皮屑及头油分泌有所减少，积分下降在30-70％之间；无效：无毛发生长或有少许毳毛长后又脱落，积分下降<30％。
3.2 治疗结果30例中，痊愈3例，占10％；显效10例，占33.3％；有效14例，占46.7％；无效3例，占10％；总有效率为90％。