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3-羟基-丙胺衍生的神经元重吸收抑制剂
    本发明为一类新的抗抑郁化合物，他们对如血清素(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)的神经递质具有突酶体重吸收抑制作用。本发明是一类在C1和C2位上具有手性中心的3-羟基-丙胺化合物。

    如Prozac(Lilly)、Paxil(SKB)和Zoloft(Pfizer)的SSRI抗抑郁药的特点是能够选择性地阻断5-HT的重吸收。还研制出如托莫西汀(Tomoxetine)(Lilly)和Vivalan(Zeneca)的选择性NE重吸收抑制剂抗抑郁药(示意图1)。

    Effexor和Serzone已被定义为SNRI抗抑郁药，这是因为他们对5-HT和NE的重吸收抑制具有相同的效力。为实现对目前药物不能有效治疗的病人进行有效地治疗，人们希望得到具有与目前已知药物不同的重吸收抑制作用模式的药物。Pinder和Wieringa曾经评述到，同时抑制5-HT、NE和DA之重吸收的药物是最终的重吸收抑制性抗抑郁药(Med.Res.Rev.,13,259-325(1993))。本发明即提供第一例此类药物。

    本发明的化合物是通式Ⅰ之3-羟基丙胺衍生物：其中Ar是以下结构的任意芳香基团：1-萘基，或者2-萘基R1和R2相互独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、二甲基氨基、和三氟甲基；R3是C1-C10烷基、或者如上所定义的Ar；R4是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、或者如上所定义的Ar；以及R5和R6相互独立地是氢或者C1-C6烷基。

    制备本发明化合物的优选方法有利于形成反式非对映体。但是，顺式和反式非对映体都包括在本发明中。

    通过游离碱与任何等量的可形成非毒性盐的酸反应，可常规地形成本发明之碱性化合物的药物学上可接受的酸加成盐。示例性的酸是无机或者有机酸，包括盐酸、氢溴酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、硫酸、磷酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、草酸、以及类似的酸。在非经胃肠道给药时，优选使用水溶性的盐。本发明包括外消旋化合物的应用、或者纯对映体的应用。

    如示意图1所示，在多种单胺重吸收抑制性抗抑郁药中都可发现3-羟基-丙胺亚结构。本发明地化合物在结构上的独特性在于，他们在C-2上有芳基而且在C-2和C-3上都有手性中心。

    本发明的化合物是如下制备的：首先根据Carlier等人(J.Org.Chem.,60,75ll(1995))的反式选择性3-羟基丁醛反应，使醛与合适的锂盐化的芳基乙腈反应，然后催化氢化所得的外消旋反式-2-羟基腈，或者用氯化铝改性之氢化铝锂处理所述腈，产生相应的外消旋反式-3-羟基丙胺(Carlier等人，J.Org.Chem.,60,7511(1995))。这些化合物的纯对映体可使用市售的对映体纯的酸如(+)和(-)酒石酸、(+)和(-)二甲苯甲酰基酒石酸、以及(+)和(-)樟脑磺酸，通过常规的拆分方法来制备。N,N-二甲基衍生物的合成根据经改进的Eschweiler-Clarke法(Kim等人，J.Org.Chem.,50,1927(1985))来进行。N-甲基仲胺衍生物可通过与氯甲酸乙酯反应，然后用氢化铝锂还原氨基甲酸酯中间产物来制备。更高级的N-烷基仲胺衍生物可由类似的酰胺，用合适的烷酰基氯取代氯甲酸乙酯来制备。非对称的叔胺衍生物可通过在二甲基甲酰胺中用氢化钠处理经O-三甲硅烷基保护的上述氨基甲酸酯或者酰胺中间产物的类似物，然后在还原前添加烷基卤来制备。O-烷基胺衍生物可通过在二甲基甲酰胺中用氢化钠处理相应的氨基甲酸酯或者酰胺衍生物，然后在还原前添加烷基卤来制备。O-酰基衍生物的合成可通过Mitsunobu反应，或者在叔胺基醇的情况时，在存有催化性4-二甲基氨基吡啶下通过用合适的烷酰基氯(或者在甲酰基时用甲酸乙酸酐)在二氯甲烷中处理游离碱来进行。O-芳基衍生物的合成可通过相应酚的Mitsunobu反应(Gao等人，J.Org.Chem.,53,4081(1988))，或者通过对合适的芳基氟或者经活化的氯化物的3-羟基-丙胺烷氧化物亲核取代(Koening等人，Tetrahedron Lett.,35,1339(1994))来进行。在鼠脑突酶体中的重吸收抑制作用

    测定多个本发明化合物之阻断5-HT、NE和DA重吸收进入鼠脑突酶体中的抑制常数(Ki)，以与已知化合物进行比较。所选的结果见表1，其中化合物A-E是以下示意图2中所示的根据通式Ⅰ的3-羟基丙胺衍生物：示意图2 R3 ArR5、R6R4 A t-Bu 2-萘基Me H B Ph 2-萘基Me H C t-Bu 2-萘基H H D Ph 2-萘基H H E环-C6H11 4-MeOPhMe H

    表1：鼠脑突酶体重吸收实验中得到的Ki值化合物a或者药物5-HT重吸收Ki(nM)bNE重吸收Ki(nM)cDA重吸收Ki(nM)d A    2.6±0.3    10±1     60±10 B    4.1±0.6    15±2     12±1 C     14±2    44±8    120±10 D     27±3  77.0±0.2    6.2±0.2 E     30±5   220±10    640±60 5-HT   18.5±0.5       -       - NE        -   119±11.5       - DA        -       -   65.1±5.5 Effexor   37.2±2.0   138±7.5    360±53.2 Prozac     14±3   143±6   3050±70 Paxil   0.73±0.04    33±2   1700±300 Zoloft    3.4±0.4   220±40    260±4托莫西汀     43±2     0.7   1400±200 Serzone    137±4   570±50   2380±80a化合物A-E是外消旋的。Prozac-Serzone的Ki值取自于C.Bolden-Watson和E.Richelson,Life Sciences,52,1023-1029(1993)。b得自于鼠脑突酶体中的[3H]5-HT研究。c得自于鼠脑突酶体中的[3H]NE研究。d得自于鼠脑突酶体中的[3H]DA研究。

    选用Effexor作为对照，这是因为该药物的结构与本发明描述的化合物最为接近。表1中所列的其他已知抗抑郁药的鼠脑突酶体吸收数据取自于C.Bolden-Watson和E.Richelson(Life Sciences,52,1023-1029(1993))。由表1中可以看出，化合物A、B和D可明显地阻断所有三种神经递质(5-HT、NE和DA)的吸收，他们的Ki值在1纳摩尔-10纳摩尔范围内。化合物A、B和D表现出的最高Ki值是60nM，其是化合物A对多巴胺重吸收的抑制作用。可以看出，表1所列的已知抗抑郁药中没有一个在所有三种测试中都表现出如此低的Ki值。

    为限定用于测定化合物是否同时对所有三种神经递质的重吸收都具有强效抑制作用的定量基础，将天然底物(5-HT、NE或者DA)的重吸收Ki值除以测试药物或化合物(表2)的重吸收Ki值，由此计算重吸收抑制作用效力值。

    表2：鼠脑突酶体重吸收实验中得到的重吸收抑制作用效力值化合物a或者药物5-HT(鼠)重吸收抑制作用效力bNE(鼠)重吸收抑制作用效力cDA(鼠)重吸收抑制作用效力d同时的重吸收抑制作用效力eA    7.23    12.0    1.11    是B    4.48    7.88    5.38    是C    1.37    2.74    0.57    否D    0.68    15.5    10.5    否E    0.62    0.54    0.10    否5-HT    1.0     -     -NE     -    1.0     -DA     -     -    1.0Effexor    0.50    0.86    0.18    否Prozac    1.32    0.83    0.02    否Paxil    25.3    3.61    0.04    否Zoloft    5.44    0.54    0.25    否托莫西汀    0.43    170    0.05    否Serzone    0.14    0.21    0.03    否a化合物A-E是外消旋的。Prozac-Serzone的重吸收抑制作用效力值取自于C.Bolden-Watson和E.Richelson,Life Sciences,52,1023-1029(1993)中的Ki值。b定义为5-HT重吸收抑制作用测试中的Ki(5-HT)/Ki(化合物或药物)。c定义为NE重吸收抑制作用测试中的Ki(NE)/Ki(化合物或药物)。d定义为DA重吸收抑制作用测试中的Ki(DA)/Ki(化合物或药物)。e如果各效力值都大于1.0，则认为该化合物或药物具有同时的重吸收抑制作用效力。

    如果各重吸收抑制作用效力值都大于1.0，则认为该化合物或药物具有“同时的重吸收抑制作用效力”。根据该标准，化合物A和B具有“同时的重吸收抑制作用效力”性质。相反地，表2中所列的已知抗抑郁药中没有一个具有此等性质。因此，这些数据支持本发明提供了一类完全新型的抗抑郁药这一观点。与分子克隆的人运载体蛋白的结合

    为进一步证实本发明抗抑郁药的独特性质，得到在人脑中具有同时的重吸收抑制作用效力的证据是非常有用的。为此，研究了本发明的化合物与分子克隆的5-HT、NE和DA的人运载体(分别是hSERT、hNET和hDAT)的结合。这些运载体与神经递质的神经元重吸收有关。化合物具有低的平衡离解常数Kd表明与运载体强烈结合，而且化合物的重吸收抑制作用优异(表3)。

    表3：与分子克隆的5-HT、NE和DA的人运载体蛋白结合的平衡离解常数Kd化合物a或者药物    hSERT    Kd(nM)b    hNET    Kd(nM)c    hDAT    Kd(nM)d A     1.2±0.9  29.9±0.4    340±10 B    5.59±0.02    44±2     70±8 C     6.1±0.3    55±1  27000±2000 D     6.2±0.3    21±2    140±20 E    30.0±0.9  1800±10   3500±200 5-HT    2100±100       -        - NE        -  2200±30        - DA        -       -   2400±100 Effexor      89±0.3  1060±40   9300±60 Prozac    0.81±0.015   240±10   3600±100 Paxil   0.125±0.009    40±2    500±20 Zoloft   0.293±0.008   420±20     25±2丙咪嗪    0.90±0.08      -       -愈苯丙胺        -   1.8±0.1       -WIN35428        -      -   21.6±0.8a化合物A-E是外消旋的。b从分子克隆的hSERT中置换[3H]丙咪嗪。c从分子克隆的hNET中置换[3H]愈苯丙胺。d从分子克隆的hDAT中置换[3H]WIN35428。

    可以看出，化合物A-D与hSERT和hNET紧密地结合，Kd值在1纳摩尔至10纳摩尔的范围内。还可看出化合物B明显地与所有三种运载体都具有高亲和力，在1纳摩尔至10纳摩尔范围内。为测试化合物A-E的总体性能，可将这些数据表示为相对于天然底物的效力值的形式(表4)。

    表4：运载体结合效力值化合物a或者药物hSERT结合效力bhNET结合效力chDAT结合效力d同时的运载体结合效力eA    1750    73.6    7.16    是B    376    50.6    34.3    是fC    347    39.9    0.09    否D    340    103    16.8    是E    70    1.24    0.69    否5-HT    1.0    -     - NE    -    1.0     - DA    -    -    1.0Effexor    235    2.08    0.26    否Prozac    2590    9.17    0.67    否Paxil    16800    55    4.80    否Zoloft    7170    5.24    96.0    否a化合物A-E是外消旋的。b定义为hSERT结合测试中的Kd(5-HT)/Kd(化合物或药物)。c定义为hNET结合测试中的Kd(NE)/Kd(化合物或药物)。d定义为hDAT结合测试中的Kd(DA)/Kd(化合物或药物)。e如果各效力值都大于7.0，则认为该化合物或药物具有“同时的运载体结合效力”。f如果上述标准提高至所有效力值都必须大于30，仍保持“同时的运载体结合效力”。

    如表4所示，天然底物相对于他们各自的运载体具有较低的亲和力，导致在人模型(表4)中比在鼠模型(表2)中显著更高的效力值。因此可将“同时的运载体结合效力”定义为5-HT、NE和DA的各运载体结合效力值都必须≥7.0。使用该标准，化合物A、B和D都符合具有“同时的运载体结合效力”，而已知抗抑郁药物中没有一个符合此标准。应注意的是，如果将“同时的运载体结合效力”的标准提高至所有效力值都必须大于30，化合物B仍然符合标准，而且该化合物与已知抗抑郁药之间的对比则更为明显。总结

    在鼠和人模型中，化合物A和B都强效地抑制所有三种神经递质的重吸收。化合物D在人模型中符合具有同时的运载体结合效力的标准，但是在鼠模型中与具有同时的重吸收抑制作用效力的标准略有误差。(表5)

    表5：鼠和人模型的对比化合物或者药物同时的重吸收抑制作用效力(鼠)同时的运载体结合效力(人)A    是    是B    是    是C    否    否D    否a    是E    否    否Effexor    否    否Prozac    否    否Paxil    否    否Zoloft    否    否a符合NE和DA的重吸收抑制作用效力的标准；5-HT的重吸收抑制作用效力为0.68。

    目前市售的抗抑郁药中没有一个既在鼠中具有同时的重吸收抑制作用效力又在人中具有同时的运载体结合效力。因此，这表明本发明中描述的化合物是新的“超级抗抑郁药”类型中的第一员，他们活性作用起始更快而且可用于治疗难治病人。

    所列数据表明本发明化合物的药理活性可与已知抗抑郁药相媲美或甚至超过他们的活性。根据本发明，其中还包括通式Ⅰ之化合物在治疗抑郁、焦虑性疾病(包括恐慌症、强迫症、常规的焦虑性疾病)、以及相关的受脑血清素能中枢系统影响的疾病中的应用。因此，通式Ⅰ的化合物可用于治疗部分由于通常称为抑郁的精神疾病引发的睡眠疾病、性功能障碍、以及食欲疾病。

    使用本发明之具有通式Ⅰ的化合物治疗抑郁时，可将其成型为适于口服或非经胃肠道给药的药物组合物，以足以缓解抑郁症状的剂量来进行。在此方面，通式Ⅰ的化合物包括其药物学上可接受的盐，他们可与可接受的填料、成片剂、溶剂、乳化剂、载体、调味剂等混合，所有这些物质对于本领域技术人员来说是显而易见的。本发明的药物组合物优选以单元剂量形式提供。鼠脑测试法

    根据文献方法(C.Bolden-Watson和E.Richelson,Life Sciences,52,1023-1029(1993))进行鼠脑突酶体中的神经递质重吸收抑制作用的实验。突酶体的制备

    将从Harlan Sprague-Dawley(Indianapolis,IN，美国)得到的雄性Sprague-Dawley鼠(125-250g)断头，然后迅速解剖皮层组织([3H]5-HT)、纹状体组织([3H]DA)和海马组织([3H]NE)。如其他文献(Gray等人，J.Anat.,96,79-88(1962))所述制备粗突酶体(P2)部分。简而言之，在玻璃制Potter-Elvehjem均化器中，在20倍体积的包含11mM葡萄糖的冰冷0.32M蔗糖溶液(pH7.4)中，用聚四氟乙烯杵(8冲程，900rpm)将组织均化。匀浆在1000g下离心10分钟。所得上清液再于20000g下离心20分钟，然后弃掉上清液。将沉淀物(P2)轻柔地重新悬浮在加氧孵育缓冲液(pH7.4)中用于测试，该缓冲液包含10mM葡萄糖、20mM HEPES、145mM氯化钠、4.5mM氯化钾、1.2mM氯化镁、和1.5mM氯化钙。吸收测试

    用Richelson等人的方法(Eur.J.Pharmacol.,104,277-286(1984))以及Baker等人的方法(J.Neurochem.,50,1044-1052(1988))的改进法进行吸收测试。从New England Nuclear(Boston,MA，美国)得到左旋-[环-2,5,6-3H]NE(43.7 Ci/mmol)和5-[1,2-3H(N)]羟基色胺二草酸盐(23.4 Ci/mmol)，并从Amersham(Arlington Heights,IL)得到[7,8-3H]DA(47 Ci/mmol)。简而言之，将突酶体蛋白(1.0-2.5mg)悬浮在总体积为1mL的加氧孵育缓冲液、10μM用于抑制单胺氧化酶活性的帕吉林(pargytin)、0.2mg/mL抗坏血酸钠和各种浓度的本文中所述的化合物或药物中。测试试管包含8nM[3H]NE和50nM NE、4nM[3H]5-HT或者2nM[3H]DA。在振摇(每分钟晃动80次)的37℃水浴中预孵育5分钟后，添加突酶体蛋白，由此开始吸收测试。5分钟后通过添加4mL冰冷0.9％(w/v)氯化钠使反应终止，然后立即通过Whatman GF/B玻璃纤维过滤器过滤至48孔Brandel细胞收集器中。并用另外的8mL冲洗缓冲液洗涤过滤器，放置在包含5mL Redi-Safe(Beckman Instruments,Fullerton,CA)的闪烁管中，然后计数。计算特异性吸收，其为总吸收(零个未标记配体)和非特异性吸收(过量未标记配体)之间的差。用于表达人神经递质蛋白的细胞培养

    表达人去甲肾上腺素运载体(hNET)(Pacholczyk等人,Nature,350,350-354,(1991))、人多巴胺运载体(hDAT)(Pistupa等人，Mol.Pharmacol.,45,125-135,(1994))、以及人血清素运载体(hSERT)(Ramamoorthy等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,90,2542-2546,(1993))的细胞在150mm的petri培养皿中于17.5ml Dulbecco改良之Eagle培养基(Mediatech Inc.)中培养并传代，所述培养基包含0.1mM用于MEM的非必须氨基酸溶液(MediatechInc.)、5％(v/v)胎牛血清克隆产品(Hyclone Laboratories,Logan,UT)、以及1U/μL青霉素和链霉素溶液(Mediatech Inc.)。细胞在10％二氧化碳、90％空气、37℃和100％湿度条件下孵育。只在hNET的细胞培养期间使用选择性抗生素geneticin硫酸盐(250μg/ml)。用于人运载体结合研究的细胞膜的制备

    在制备匀浆时，通过抽吸除去培养基。用4mL改良Puck’s Dl溶液(溶液1)(Richelson等人，“神经递质受体分析中的方法(Methods inNeurotransmitter Receptor Analysis)”,Yamamura,H.I.；Enna,S.J.；Kuhar,M.J.编辑，纽约，Raven Press,1990,147-175页)洗涤细胞，然后再于包含100mM乙二醇-二N,N,N′,N′-四乙酸(EGTA)的10mL溶液1中于37℃培养5分钟。然后用橡胶棒由表明刮集细胞并放入离心试管中，再于4℃、1000g下离心5分钟收集。倾去上清液，将沉淀物重新悬浮在合适的结合缓冲液中，并用Polytron在6档均化10秒。在约36000g下离心该溶液10分钟(4℃)。将沉淀物悬浮在相同体积的缓冲液中，并重复离心。倾去上清液，最终沉淀物悬浮在合适缓冲液中，并于-80℃下储存至使用。最终蛋白浓度使用牛血清白蛋白作为标准用Lowry测试法确定(Lowry等人，J.Biol,Chem.193,265-275(1951))。人运载体蛋白的放射配体结合测试[3H]丙咪嗪与克隆人SERT的结合

    该结合测试用O’Riordan等人方法(J.Neurochem.,54,1275-80,(1990))的改进法进行。在制备膜时，在含有120mM氯化钠和5mM氯化钾的50mM Tris-HCl中(pH7.4)将细胞均化。在测试时，膜制剂中约15μg蛋白与约1.0nM[3H]丙咪嗪(丙咪嗪盐酸盐，苯环-3H，特异活性46.5 Ci/mmol,Dupont New England Nuclear,Boston，美国)和各种浓度的未标记的丙咪嗪或其他待测试药物一起使用。用1μM最终浓度的未标记丙咪嗪在测试试管中测定非特异性结合。反应混合物在22℃下孵育30分钟。将各试管中的内含物通过GF/B过滤条用48孔Brandel细胞收集器进行快速过滤，由此终止测试，所述过滤器用0.2％聚哌嗪进行预浸渍。过滤条用冰冷的0.9％氯化钠洗涤5次。然后将每个过滤器切成条状，并放入包含6.5mL Redi-Safe(Beckman Instruments,Fullerton,CA)的闪烁管中。用Beckman液体闪烁计数器(LS 5000TD)测定放射活性。[3H]愈苯丙胺与克隆人NET的结合

    该结合测试用Jayanthi等人方法(Biochemistry,32,12178-85,(1993))的改进法进行。在制备膜时，在含有300mM氯化钠和5mM氯化钾的50mM Tris-HCl中(pH7.4)将细胞均化。在测试时，膜制剂中约25μg蛋白与约0.5nM[3H]愈苯丙胺(愈苯丙胺盐酸盐，[N-甲基-3H]，特异活性85.0 Ci/mmol,Amersham,Arlington Hts.,IL)和各种浓度的未标记的愈苯丙胺或其他待测试药物一起使用。用1μM最终浓度的未标记愈苯丙胺测定非特异性结合。反应混合物在22℃下孵育60分钟。其余方法与上述hSERT中描述的完全相同。[3H]WIN35428与克隆人DAT的结合

    该结合测试用Pristupa等人方法(Mol.Pharmacol.,45,125-135,(1994))的改进法进行。在制备膜时，在含有120mM氯化钠的50mMTris-HCl中(pH7.4)将细胞均化。在测试时，膜制剂中约30μg蛋白与约1nM[3H]WIN35428(WIN35428,[N-甲基-3H]，特异活性83.5Ci/mmol,Dupont New England Nuclear,Boston，美国)和各种浓度的未标记的WIN35428或其他待测试药物一起使用。用10μM最终浓度的未标记WIN35428测定非特异性结合。反应混合物在4℃下孵育2小时。其余方法与上述hSERT中描述的完全相同。数据分析

    使用LIGAND程序(P.Munson和D.Rodbard,Analyt.Biochem.,107,220-239,(1980))进行数据分析，以得到平衡离解常数(Kd)值。本发明者对程序进行了改进，以计算Hill系数(nH)。数据以至少3次独立实验的几何平均值±S.E.M.来表示(De Lean等人，Mol.Pharmacol.,21,5-16,1982；以及Fleming等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.,181,339-345,1972)。使用各拟合的根均方差和F检验比较单组分模型和双组分模型。合成步骤

    实施例1(2RS,3RS)-3-羟基-4,4-二甲基-2-(2′-萘基)戊腈

    在装有磁力搅拌棒和隔膜的250mL圆底烧瓶中注入四氢呋喃(80mL)、2-萘基乙腈(5.095g,30.5mmol)，然后充入氮气，并冷却至-78℃。加入二异丙基酰胺锂溶液(2.0M,16.5mL,33.0mmol)，并搅拌30分钟。加入新戊醛(3.4mL,31.4mmol)，30分钟之后，通过加入饱和的氯化铵水溶液(25mL)使反应骤停。在温度回升至室温后，用50mL1N盐酸稀释反应混合物，然后用乙醚(4×25mL)萃取。合并有机萃取液，用饱和盐水(20mL)洗涤，然后干燥(硫酸镁)。最后，真空浓缩，得到粗3-羟基丁醛。用甲苯/己烷重结晶，得到51.4g(70％)所需要的反式3-羟基丁醛产物，mp:90.4-91.7。NMR(1H,13C)、IR和质谱与排布的结构相符。分析：C17H19NO计算：C,80.60；H,7.56；N,5.53。实测：C,80.63；H,7.56；N,5.48。实施例2(2RS,3RS)-3-羟基-4,4-二甲基-2-(2′-萘基)戊胺盐酸盐(化合物C)

    在氮气氛、室温条件下，通过导管将氯化铝(1.437g,10.7mmol)之乙醚(20mL)溶液转移至250mL圆底烧瓶中的氢化铝锂(390.7mg,10.3mmol)之乙醚(20mL)悬浮液中。在5分钟的时间内通过导管将(2RS,3RS)-3-羟基-4,4-二甲基-2-(2′-萘基)戊腈(1.03g,4.08mmol)之乙醚(20mL)溶液加至上述混合物中。在室温下搅拌21小时后，通过顺序添加乙酸乙酯(5mL)和10％硫酸(80mL)使反应骤停。强烈搅拌混合物，以取保铝盐沉淀完全溶解。水相分离，并用乙醚(40mL)洗涤，然后用过量氢氧化钠片于0℃下碱化。水层用乙醚(4×100mL)萃取，然后用饱和盐水洗涤乙醚萃取液，再干燥(碳酸钾)，真空浓缩，得到0.919g(88％)所希望的伯胺游离碱(油状)。溶解在乙醚中，用干燥的氯化氢气体处理，然后真空浓缩，得到相应的盐酸盐，mp:247℃(分解)。NMR(1H,13C)、IR和质谱与排布的结构相符。分析(单-3,5二硝基苯甲酸盐)：C24H25N3O6计算：C,63.85；H,5.58；N,9.31。实测：C,63.71；H,5.67；N,9.19。实施例3(2RS,3RS)-3-羟基-4,4-二甲基-2-(2′-萘基)-N,N-二甲基戊胺盐酸盐(化合物A)

    在(2RS,3RS)-3-羟基-4,4-二甲基-2-(2′-萘基)戊胺盐酸盐(1.11mmol)之甲醇溶液中添加甲醛溶液(0.28mL,3.4mmol)、以及氰基硼氢化钠(189.7mg,3.02mmol)和氯化锌(161.7mg,1.19mmol)在甲醇中的溶液。反应混合物搅拌6小时，然后用50mL 2M氢氧化钠碱化。接着用3×50mL乙醚萃取，乙醚萃取液用饱和盐水洗涤，然后干燥(碳酸钾)。用干燥氯化氢气体处理，真空浓缩，得到0.351g(98％)纯的N,N-二甲基-3-羟基-丙胺盐酸盐，mp:185.3-189.0℃。NMR(1H,13C)、IR和质谱与排布的结构相符。分析：C19H28ClNO计算：C,70.90；H,8.77；N,4.35。实测：C,70.85；H,8.68；N,4.63。实施例4(2RS,3RS)-3-羟基-2-(2′-萘基)-3-苯基-丙腈

    根据实施例1的步骤，使2-萘基乙腈和苯甲醛在15mmol的规模上反应，用二氯甲烷/己烷进行连续两次重结晶，得到2.57g(63％)所需反式3-羟基丁醛产物，mp:151.8-153.1℃。NMR(1H,13C)、IR和质谱与排布的结构相符。分析：C19H15NO计算：C,83.49；H,5.53；N,5.12。实测：C,83.47；H,5.44；N,4.94。实施例5(2RS,3RS)-3-羟基-2-(2′-萘基)-3-苯基-丙胺盐酸盐(化合物D)

    根据实施例2中描述的步骤，还原4.4mmol(2RS,3RS)-3-羟基-2-(2′-萘基)-3-苯基-丙腈，得到0.902g(65％)所需伯胺盐酸盐，mp:215℃(分解)。NMR(1H,13C)、IR和质谱与排布的结构相符。分析：C19H20ClNO计算：C,72.72；H,6.42；N,4.46。实测：C,72.62；H,6.44；N,4.50。实施例6(2RS,3RS)-3-羟基-2-(2′-萘基)-3-苯基-N,N-二甲基丙胺盐酸盐(化合物B)

    根据实施例3中描述的步骤，使0.99mmol(2RS,3RS)-3-羟基-2-(2′-萘基)-3-苯基-丙胺盐酸盐还原性甲基化，得到0.333g(98％)所需叔胺盐酸盐，mp:212.8-215.3℃。NMR(1H,13C)、IR和质谱与排布的结构相符。HRMS(CI+):C21H24NO(M-Cl)计算：306.18579。实测：306.18508。实施例7(2RS,3RS)-3-环己基-3-羟基-2-(4′-甲氧基苯基)-丙腈

    根据实施例1的步骤，使对甲氧基苯基乙腈和环己烷羧乙醛在20mmol的规模上反应，用氯仿/己烷进行连续两次重结晶，得到3.51g(68％)所需反式3-羟基丁醛产物，mp:112.0-113.2℃。NMR(1H,13C)、IR和质谱与排布的结构相符。分析：C16H21NO2计算：C,74.10；H,8.16；N,5.40。实测：C,74.25；H,8.15；N,5。实施例8(2RS,3RS)-3-环己基-3-羟基-2-(4′-甲氧基苯基)-丙胺盐酸盐

    根据实施例2中描述的步骤，还原2.06mmol(2RS,3RS)-3-环己基-3-羟基-2-(4′-甲氧基苯基)-丙腈，得到0.574g(93％)所需伯胺盐酸盐，mp:207.2-208.5℃。NMR(1H,13C)、IR和质谱与排布的结构相符。分析：C16H26ClNO2计算：C,64.09；H,8.74；N,4.67。实测：C,63.88；H,8.72；N,4.63。实施例9(2RS,3RS)-3-环己基-3-羟基-2-(4′-甲氧基苯基)-N,N-二甲基丙胺盐酸盐(化合物E)

    根据实施例3中描述的步骤，使0.6mmol(2RS,3RS)-3-环己基-3-羟基-2-(4′-甲氧基苯基)-丙胺盐酸盐还原性甲基化，得到0.188g(96％)所需叔胺盐酸盐(油状)。NMR(1H,13C)、IR和质谱与排布的结构相符。分析：C18H30ClNO2计算：C,65.94；H,9.22；N,4.27。实测：C,65.67；H,9.45；N,5.14。HRMS(CI+):C18H30NO2(M-Cl)计算：292.22765。实测：292.22793。实施例10(2RS,3RS)-3-羟基-2,3-二苯基-丙腈

    根据实施例1的步骤，使苯基乙腈和苯甲醛在15mmol的规模上反应，用甲苯/己烷进行重结晶，得到1.81g(53％)所需反式3-羟基丁醛产物。NMR(1H,13C)、IR和质谱与以前公开(J.Org.Chem.,52,2973-2977(1987))的排布结构相符。实施例11(2RS,3RS)-3-羟基-2,3-二苯基-丙胺盐酸盐

    根据实施例2中描述的步骤，还原2.60mmol(2RS,3RS)-3-羟基-2,3-二苯基-丙腈，得到0.572g(84％)所需伯胺盐酸盐，mp:236℃(分解)。NMR(1H,13C)、IR和质谱与排布的结构相符。分析：C15H18ClNO计算：C,68.30；H,6.88；N,5.31。实测：C,68.30；H,6.86；N,5.21。实施例12(2RS,3RS)-3-羟基-2,3-二苯基-N,N-二甲基丙胺盐酸盐

    根据实施例3中描述的步骤，使1.38mmol(2RS,3RS)-3-羟基-2,3-二苯基-丙胺盐酸盐还原性甲基化，得到0.385g(96％)所需叔胺盐酸盐，mp:59.3-63.8℃。NMR(1H,13C)、IR和质谱与排布的结构相符。HRMS(EI+):C17H21NO2(M-HCl)计算：255.16231。实测：255.16278。实施例13(2RS,3RS)-3-羟基-2-苯基-3-(2′,4′,6′-三甲基-苯基)-丙腈

    根据实施例1的步骤，使苯基乙腈和2,4,6-三甲基苯甲醛在8mmol的规模上反应，用甲苯/己烷进行重结晶，得到1.32g(62％)所需反式3-羟基丁醛产物，mp:131.5-132.4℃。NMR(1H,13C)、IR和质谱与排布的结构相符。分析：C18H19NO计算：C,81.48；H,7.21；N,5.28。实测：C,81.54；H,7.23；N,5.27。实施例14(2RS,3RS)-3-羟基-3-(2′,4′,6′-三甲基-苯基)-2-苯基-丙胺盐酸盐

    根据实施例2中描述的步骤，还原1.5mmol(2RS,3RS)-3-羟基-2-苯基-3-(2′,4′,6′-三甲基-苯基)-丙腈，得到0.376g(82％)所需伯胺盐酸盐，mp:230℃(分解)。NMR(1H,13C)、IR和质谱与排布的结构相符。分析：C22H27NO3计算：C,74.76；H,7.70；N,3.96。实测：C,74.63；H,7.78；N,3.72。实施例15(2RS,3RS)-3-羟基-3-(2′,4′,6′-三甲基-苯基)-2-苯基-N,N-二甲基丙胺盐酸盐

    根据实施例3中描述的步骤，使1.0mmol(2RS,3RS)-3-羟基-3-(2′,4′,6′-三甲基-苯基)-2-苯基-丙胺盐酸盐还原性甲基化，得到0.291g(87％)所需叔胺盐酸盐，mp:84.2-86.9℃。NMR(1H,13C)、IR和质谱与排布的结构相符。HRMS(CI+):C20H28NO(M-Cl)计算：298.21709。实测：298.21777。实施例16(2RS,3RS)-3-羟基-4,4-二甲基-2-苯基戊腈

    根据实施例1的步骤，使苯基乙腈和新戊醛在30mmol的规模上反应，用甲苯/己烷进行重结晶，得到5.34g(89％)所需反式3-羟基丁醛产物，mp:70.7-71.2℃。NMR(1H,13C)、IR和质谱与排布的结构相符。分析：C13H17NO计算：C,76.81；H,8.42；N,6.89。实测：C,76.80；H,8.43；N,6.83。实施例17(2RS,3RS)-3-羟基-4,4-二甲基-2-苯基戊胺盐酸盐

    根据实施例2中描述的步骤，还原1.34mmol(2RS,3RS)-3-羟基-4,4-二甲基-2-苯基戊腈，得到0.252g(77％)所需伯胺盐酸盐，mp:232.0-233.2℃。NMR(1H,13C)、IR和质谱与排布的结构相符。分析：C14H22ClNO计算：C,64.05；H,9.10；N,5.75。实测：C,64.27；H,9.17；N,5.68。实施例18(2RS,3RS)-3-羟基-4,4-二甲基-2-苯基-N,N-二甲基戊胺盐酸盐

    根据实施例3中描述的步骤，使1.03mmol(2RS,3RS)-3-羟基-4,4-二甲基-2-苯基戊胺盐酸盐还原性甲基化，得到0.242g(87％)所需叔胺盐酸盐，mp:175.2-178.8℃。NMR(1H,13C)、IR和质谱与排布的结构相符。HRMS(CI+):C15H26NO(M-Cl)计算：236.20144。实测：236.20167。