光学活性的 1- 氨基 -2- 乙烯基环丙甲酸乙酯的制造方法 技术领域 本发明涉及光学活性的 1- 氨基 -2- 乙烯基环丙甲酸乙酯或者其酸加成盐的制造 方法、 以及用于该制造方法的中间体。
背景技术 光学活性的 1- 氨基 -2- 乙烯基环丙甲酸乙酯的制造方法记载于例如 Journal of Organic Chemistry， 第 70 卷， 5869-5879 页， 2005 年， 已知将 1- 氨基 -2- 乙烯基环丙甲酸 乙酯的外消旋体通过二对甲苯酰基 -D- 酒石酸进行光学离析的方法、 以及通过酶反应进行 光学离析的方法。
但是， 利用二对甲苯酰基 -D- 酒石酸的光学离析中， 所得的光学活性的 1- 氨 基 -2- 乙烯基环丙甲酸乙酯的光学纯度为 50 ～ 55％ ee， 并不高， 另外， 利用酶反应的光学 离析必须将 1- 氨基 -2- 乙烯基环丙甲酸乙酯的氨基用叔丁氧羰基进行保护， 存在工序数增 加这样的问题， 并且直至使酶反应完成需要 9 天时间， 而且还存在这期间内必需向反应混 合物中补充酶这样的问题， 不是一个高效的方法。
发明内容 本发明提供解决上述问题的光学活性的 2- 乙烯基环丙甲酸乙酯的制造方法。
即， 本发明提供下述 〔1〕 ～ 〔6〕 所记载的发明。
〔1〕 式 (3) 所示的光学活性的 1- 氨基 -2- 乙烯基环丙甲酸乙酯或其镜像异构体、 或者它们的酸加成盐的制造方法，
其特征在于， 包括以下工序 ：
使含有式 (1) 所示的 1- 氨基 -2- 乙烯基环丙甲酸乙酯的 (1R， 2S) 异构体和 (1S， 2R) 异构体的混合物与式 (2) 所示的光学活性的苯胺酒石酰胺酸化合物反应而得到非对映 异构体盐的混合物的工序，
( 式 (2) 中， Ar 表示取代或者非取代的苯基， 该取代基是 1 ～ 3 个分别独立的碳原 子数为 1 ～ 12 的烷基、 碳原子数为 3 ～ 12 的环烷基、 碳原子数为 1 ～ 12 的烷氧基、 碳原子 数为 3 ～ 12 的环烷氧基、 卤素原子、 硝基、 氰基或者三氟甲基。＊表示不对称碳原子。)
将其中一个非对映异构体盐从另一个非对映异构体盐中分离的工序，
通过将分离出的非对映异构体盐用酸或者碱进行处理而分解非对映异构体盐的 工序。
〔2〕 根据 〔1〕 所述的制造方法， 其中， Ar 为 2- 氯苯基。
〔3〕 根据 〔1〕 或 〔2〕 所述的制造方法， 其中， 上述光学活性的苯胺酒石酰胺酸化合 物中的 2 个不对称碳原子均为为 S 构型。
〔4〕 1- 氨基 -2- 乙烯基环丙甲酸乙酯的光学离析方法， 其特征在于， 包括使含有式 (1) 所示的 1- 氨基 -2- 乙烯基环丙甲酸乙酯的 (1R， 2S) 异构体和 (1S， 2R) 异构体的混合物 与式 (2) 所示的光学活性的苯胺酒石酰胺酸化合物反应的工序。
( 式 (2) 中， Ar 表示取代或者非取代的苯基， 该取代基是 1 ～ 3 个分别独立的碳原 子数为 1 ～ 12 的烷基、 碳原子数为 3 ～ 12 的环烷基、 碳原子数为 1 ～ 12 的烷氧基、 碳原子 数为 3 ～ 12 的环烷氧基、 卤素原子、 硝基、 氰基或者三氟甲基。＊表示不对称碳原子。)
〔5〕 (1R， 2S)-1- 氨基 -2- 乙烯基环丙甲酸乙酯与式 (2) 所示的光学活性的苯胺酒 石酰胺酸化合物的盐。
( 式 (2) 中， Ar 表示取代或者非取代的苯基， 该取代基是 1 ～ 3 个分别独立的碳原 子数为 1 ～ 12 的烷基、 碳原子数为 3 ～ 12 的环烷基、 碳原子数为 1 ～ 12 的烷氧基、 碳原子 数为 3 ～ 12 的环烷氧基、 卤素原子、 硝基、 氰基或者三氟甲基。＊表示不对称碳原子。) 〔6〕 (1R， 2S)-1- 氨基 -2- 乙烯基环丙甲酸乙酯与 (2S， 3S)-2’ - 氯苯胺酒石酰胺酸
的盐。 具体实施方式
下面， 对本发明进行详细说明。
作为含有式 (1) 所示的 1- 氨基 -2- 乙烯基环丙甲酸乙酯的 (1R， 2S) 异构体和 (1S， 2R) 异构体的混合物， 通常使用作为 (1R， 2S) 异构体和 (1S， 2R) 异构体等量混合物的外消旋 体， 但也可以使用较多地包含其中任一种异构体的混合物。 以下， 将含有式 (1) 所示的 1- 氨基 -2- 乙烯基环丙烷 -1- 甲酸乙酯的 (1R， 2S) 异构体和 (1S， 2R) 异构体的混合物简写为异 构体混合物 (1)。
异构体化合物 (1) 可以按照任意公知的方法来制造。例如， 可以采用 Journal of Organic Chemistry， 第 70 卷， 5869-5879 页， 2005 年所记载的方法， 将在碱的存在下、 使 N- 苯基亚甲基甘氨酸乙酯与 1， 4- 二溴 -2- 丁烯反应所得的 1-(N- 苯基亚甲基氨基 )-2- 乙 烯基环丙甲酸乙酯进行酸处理等来制造。在异构体混合物 (1) 与除式 (2) 所示的光学活 性的苯胺酒石酰胺酸化合物 ( 以下简写为光学活性苯胺酒石酰胺酸化合物 (2)) 以外的任 意酸形成盐时， 优选在使其与光学活性苯胺酒石酰胺酸化合物 (2) 反应前对该盐进行碱处 理。
在光学活性苯胺酒石酰胺酸化合物 (2) 中， Ar 所表示的取代或者非取代的苯基的 取代基之中， 作为碳原子数为 1 ～ 12 的烷基， 例如可以举出甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 叔丁基、 戊基、 己基、 庚基、 辛基、 壬基、 癸基、 十一烷基、 十二烷基 ； 作为碳原子数为 3 ～ 12 的环烷基， 例如可以举出环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基、 环辛基 ； 作为碳原 子数为 1 ～ 12 的烷氧基， 例如可以举出甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 异丁氧 基、 叔丁氧基、 戊氧基、 己氧基、 庚氧基、 辛氧基、 壬氧基、 癸氧基、 十一烷氧基、 十二烷氧基 ； 作为碳原子数为 3 ～ 12 的环烷氧基， 例如可以举出环丙氧基、 环丁氧基、 环戊氧基、 环己氧 基、 环庚氧基、 环辛氧基 ； 作为卤素原子， 可以举出氟原子、 氯原子、 溴原子、 碘原子。Ar 优选 为苯基或者氯苯基， 更优选为氯苯基， 进一步优选为 2- 氯苯基。
在光学活性苯胺酒石酰胺酸化合物 (2) 中， ＊所表示的 2 个不对称碳原子优选均 为 S 构型或者均为 R 构型， 更优选均为 S 构型。
光学活性苯胺酒石酰胺酸化合物 (2) 的光学纯度优选在 90％ ee( 以下， ee 表示对 映体过剩率 ) 以上， 更优选在 95％ ee 以上， 进一步优选在 98％ ee 以上， 特别优选在 99％ ee 以上。
光 学 活 性 苯 胺 酒 石 酰 胺 酸 化 合 物 (2) 可 以 使 用 市 售 品， 也可以使用采用 JP2001-89431A 所记载的方法等制成的化合物。
光学活性苯胺酒石酰胺酸化合物 (2) 的用量无限制， 但使用外消旋体作为异构体 混合物 (1) 时， 相对于异构体混合物 (1)， 通常为 0.5 摩尔倍以上， 从收率和经济性的观点考 虑， 优选为 0.5 摩尔倍～ 2 摩尔倍， 更优选为 0.9 摩尔倍～ 1.5 摩尔倍。
异构体混合物 (1) 与光学活性苯胺酒石酰胺酸化合物 (2) 的反应优选在溶剂中 进行。作为所述溶剂， 例如可以举出戊烷、 己烷、 异己烷、 庚烷、 异庚烷、 辛烷、 异辛烷、 壬烷、 异壬烷、 癸烷、 异癸烷、 十一烷、 十二烷、 环戊烷、 环己烷、 甲基环己烷、 叔丁基环己烷、 石油醚 等脂肪族烃溶剂 ； 苯、 甲苯、 乙基苯、 异丙基苯、 叔丁基苯、 二甲苯、 均三甲苯、 单氯苯、 单氟 苯、 α， α， α- 三氟甲基苯、 1， 2- 二氯苯、 1， 3- 二氯苯、 1， 2， 3- 三氯苯， 1， 2， 4- 三氯苯等芳 香族溶剂 ； 四氢呋喃、 甲基四氢呋喃、 1， 4- 二氧六环、 二乙基醚、 二丙基醚、 二异丙基醚、 二 丁基醚、 二戊基醚、 二己基醚、 二庚基醚、 二辛基醚、 叔丁基甲基醚、 环戊基甲基醚、 1， 2- 二 甲氧基乙烷、 二乙二醇二甲基醚、 苯甲醚、 二苯基醚等醚溶剂 ； 甲醇、 乙醇、 1- 丙醇、 2- 丙醇、 1- 丁醇、 异丁醇、 叔丁醇、 1- 戊醇、 2- 戊醇、 异戊醇、 1- 己醇、 2- 己醇、 异己醇、 1- 庚醇、 2- 庚 醇、 3- 庚醇、 异庚醇、 乙二醇单甲醚、 乙二醇单乙醚、 乙二醇单丙醚、 乙二醇单异丙基醚、 乙二 醇单丁醚、 乙二醇单异丁基醚、 乙二醇单叔丁基醚、 二乙二醇单甲醚、 二乙二醇单乙醚、 二乙二醇单丙醚、 二乙二醇单异丙基醚、 二乙二醇单丁醚、 二乙二醇单异丁基醚、 二乙二醇单叔 丁基醚等醇溶剂 ； 乙腈、 丙腈、 苯甲腈等腈溶剂 ； 二氯甲烷、 三氯甲烷、 1， 2- 二氯乙烷等氯化 脂肪族烃溶剂 ； 乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸丙酯、 乙酸异丙酯、 乙酸丁酯、 乙酸异丁酯、 乙酸叔 丁酯、 乙酸戊酯、 乙酸异戊酯、 乙酸己酯、 丙酸甲酯、 丙酸乙酯、 丙酸丙酯、 丙酸异丙酯等酯溶 剂； 丙酮、 甲基乙基酮、 甲基丙基酮、 甲基异丙基酮、 甲基丁基酮、 甲基异丁基酮、 二乙基酮、 环戊酮、 环己酮等酮溶剂 ； 二甲基亚砜、 环丁砜、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 N， N- 二甲基丙酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮、 γ- 丁内酯、 碳酸二甲酯、 碳酸二乙酯、 碳酸亚乙酯、 碳 酸亚丙酯、 1， 3- 二甲基 -2- 咪唑啉酮、 1， 3- 二甲基 -3， 4， 5， 6- 四氢 -2(1H)- 吡啶酮等非质 子性极性溶剂 ； 水； 它们的混合物。溶剂优选为芳香族溶剂与选自酮溶剂、 酯溶剂、 醇溶剂 和醚溶剂中的至少一种溶剂的混合溶剂， 更优选是芳香族溶剂与酮溶剂或醇溶剂的混合溶 剂， 进一步优选甲苯与乙醇的混合溶剂、 甲苯与 2- 丙醇的混合溶剂、 甲苯与丙酮的混合溶 剂、 甲苯与甲基乙基酮的混合溶剂， 特别优选为甲苯与 2- 丙醇的混合溶剂。
溶剂的用量也是根据所使用的溶剂和光学活性苯胺酒石酰胺酸化合物 (2) 的结 构而定， 相对于 1kg 的异构体混合物 (1)， 优选为 1 ～ 50L 的比例， 更优选为 3 ～ 30L 的比 例。 异构体混合物 (1) 与光学活性苯胺酒石酰胺酸化合物 (2) 的反应也可以通过例如 将溶剂与异构体混合物 (1) 混合、 向所得的混合物中添加光学活性苯胺酒石酰胺酸化合物 (2) 而进行， 还可以通过将溶剂与光学活性苯胺酒石酰胺酸化合物 (2) 混合、 向所得的混合 物中添加异构体混合物 (1) 而进行。
异构体混合物 (1) 与光学活性苯胺酒石酰胺酸化合物 (2) 的反应温度无限制， 优 选为 0℃～溶剂的沸点。
可以通过在溶剂中使一方非对映异构体盐优先从生成的非对映异构体盐的混合 物中析出， 从而将其从另一非对映异构体盐中分离出来。
没有观察到非对映异构体盐从溶剂中的非对映异构体盐的混合物中析出时， 可以 通过将预先制备的一方非对映异构体盐作为晶种进行添加， 然后冷却非对映异构体盐混合 物的溶液， 从而使一方非对映异构体盐优先析出。
确认析出非对映异构体盐时， 可以将溶液直接冷却， 但为了使析出的非对映异构 体盐的光学纯度提高， 优选通过加热溶液使析出物溶解后进行冷却， 从而使一方非对映异 构体盐优先析出， 在所述非对映异构体盐的析出中， 也可以将预先制备的一方非对映异构 体盐作为晶种使用。晶种的光学纯度越高越好， 优选在 90％ ee 以上， 更优选在 95％ ee 以 上， 进一步优选在 98％ ee 以上， 特别优选在 99％ ee 以上。
对非对映异构体盐混合物的溶液进行加热时， 优选加热至 30℃～溶剂的沸点。作 为冷却处理， 优选冷却至 0 ～ 25℃， 为了使析出的非对映异构体盐的光学纯度提高， 优选缓 慢地进行冷却。
在使一方非对映异构体盐优先析出后， 可以通过实施例如过滤、 倾析等固液分离 处理来取出一方非对映异构体盐。在固液分离处理后， 从使非对映异构体盐的光学纯度提 高这点考虑， 优选实施洗涤处理。对于所述洗涤处理， 可以使用与在异构体混合物 (1) 和光 学活性苯胺酒石酰胺酸化合物 (2) 的反应中提及的上述溶剂相同的溶剂。洗涤处理之后， 优选进行干燥处理。干燥处理可以在常压或者减压条件下、 优选在 20 ～ 80℃的范围进行。
进行了上述固液分离处理而得的液体含有另一非对映异构体盐， 可以采用常规方 法从液相中将另一非对映异构体盐取出。
也可以通过对非对映异构体盐进行精制处理来使其光学纯度进一步提高。
作为精制处理， 优选重结晶法。例如， 可以采用以下方法进行精制处理 ： 将非对映 异构体盐溶解在溶剂中， 进行冷却使精制好的非对映异构体盐析出的方法 ； 使非对映异构 体盐溶解在溶剂中后， 滴加不良溶剂使精制好的非对映异构体盐析出的方法 ； 使非对映异 构体盐溶解在溶剂中后， 蒸馏除去溶剂使精制好的非对映异构体盐析出的方法 ； 或者它们 的组合。在精制处理时， 也可以将预先制备的一方非对映异构体盐作为晶种进行添加。作 为用于精制处理的溶剂， 例如可以举出甲醇、 乙醇、 1- 丙醇、 2- 丙醇、 1- 丁醇、 异丁醇、 叔丁 醇、 1- 戊醇、 2- 戊醇、 异戊醇、 1- 己醇、 2- 己醇、 异己醇、 1- 庚醇、 2- 庚醇、 3- 庚醇、 异庚醇、 乙 二醇单甲醚、 乙二醇单乙醚、 乙二醇单丙醚、 乙二醇单异丙基醚、 乙二醇单丁醚、 乙二醇单异 丁基醚、 乙二醇单叔丁基醚、 二乙二醇单甲醚、 二乙二醇单乙醚、 二乙二醇单丙醚、 二乙二醇 单异丙基醚、 二乙二醇单丁醚、 二乙二醇单异丁基醚、 二乙二醇单叔丁基醚等醇溶剂 ； 四氢 呋喃、 甲基四氢呋喃、 1， 4- 二氧六环等环状的醚溶剂 ； 水， 优选醇溶剂或者环状的醚溶剂， 更优选乙醇、 2- 丙醇或者四氢呋喃。溶剂的用量可以根据所使用的溶剂进行适当调节， 相 对于 1kg 的非对映异构体盐， 优选为 1 ～ 10L 的比例。使非对映异构体盐溶解的温度优选 为 0 ～ 80℃。 作为不良溶剂， 例如可以举出戊烷、 己烷、 异己烷、 庚烷、 异庚烷、 辛烷、 异辛烷、 壬烷、 异壬烷、 癸烷、 异癸烷、 十一烷、 十二烷、 环戊烷、 环己烷、 甲基环己烷、 叔丁基环己烷、 石油醚等脂肪族烃溶剂 ； 苯、 甲苯、 乙基苯、 异丙基苯、 叔丁基苯、 二甲苯、 均三甲苯、 单氯苯、 单氟苯、 α， α， α- 三氟甲基苯、 1， 2- 二氯苯、 1， 3- 二氯苯、 1， 2， 3- 三氯苯， 1， 2， 4- 三氯苯 等芳香族溶剂， 优选脂肪族烃溶剂， 更优选庚烷。 不良溶剂的用量可以根据精制非对映异构 体盐的析出程度进行适当调节。通过冷却处理使精制非对映异构体盐析出时， 优选冷却至 0 ～ 25℃， 每 1 小时的冷却温度优选为 3 ～ 10℃。
由此所得的非对映异构体盐是新型化合物， 优选为 (1R， 2S)-1- 氨基 -2- 乙烯基 环丙甲酸乙酯与具有 (2S， 3S) 绝对构型的光学活性苯胺酒石酰胺酸化合物 (2) 的盐、 或者 (1S， 2R)-1- 氨基 -2- 乙烯基环丙甲酸乙酯与具有 (2R， 3R) 绝对构型的光学活性苯胺酒石 酰胺酸化合物 (2) 的盐， 更优选为 (1R， 2S)-1- 氨基 -2- 乙烯基环丙甲酸乙酯与具有 (2S， 3S) 绝对构型的光学活性苯胺酒石酰胺酸化合物 (2) 的盐， 进一步优选为 (1R， 2S)-1- 氨 基 -2- 乙烯基环丙甲酸乙酯与 (2S， 3S)-2’ - 氯苯胺酒石酰胺酸的盐。
可以通过将所得的非对映异构体盐用酸或者碱进行处理来获得式 (3) 所示的光 学活性的 1- 氨基 -2- 乙烯基环丙甲酸乙酯或其镜像异构体、 或者它们的酸加成盐。以下， 将式 (3) 所示的光学活性的 1- 氨基 -2- 乙烯基环丙甲酸乙酯或其镜像异构体、 或者它们的 酸加成盐简写成光学活性氨基化合物 (3)。
处理非对映异构体盐的酸的酸度一般比光学活性苯胺酒石酰胺酸化合物 (2) 高， 作为所述酸， 例如可以举出盐酸、 磷酸、 硫酸等无机酸 ； 对甲苯磺酸、 苯磺酸、 樟脑磺酸等有 机酸。酸优选是盐酸或者硫酸。这些酸可以单独使用， 也可以与后述的溶剂混合使用。
相对于非对映异构体盐， 酸的用量通常为 1 摩尔倍以上。
非对映异构体盐的酸处理通常在溶剂中进行。作为所述溶剂， 例如可以举出戊 烷、 己烷、 异己烷、 庚烷、 异庚烷、 辛烷、 异辛烷、 壬烷、 异壬烷、 癸烷、 异癸烷、 十一烷、 十二烷、环戊烷、 环己烷、 甲基环己烷、 叔丁基环己烷、 石油醚等脂肪族烃溶剂 ； 苯、 甲苯、 乙基苯、 异 丙基苯、 叔丁基苯、 二甲苯、 均三甲苯、 单氯苯、 单氟苯、 α， α， α- 三氟甲基苯、 1， 2- 二氯 苯、 1， 3- 二氯苯、 1， 2， 3- 三氯苯， 1， 2， 4- 三氯苯等芳香族溶剂 ； 四氢呋喃、 甲基四氢呋喃、 1， 4- 二氧六环、 二乙基醚、 二丙基醚、 二异丙基醚、 二丁基醚、 二戊基醚、 二己基醚、 二庚基醚、 二辛基醚、 叔丁基甲基醚、 环戊基甲基醚、 1， 2- 二甲氧基乙烷、 二乙二醇二甲基醚、 苯甲醚、 二苯基醚等醚溶剂 ； 甲醇、 乙醇、 1- 丙醇、 2- 丙醇、 1- 丁醇、 异丁醇、 叔丁醇、 1- 戊醇、 2- 戊 醇、 异戊醇、 1- 己醇、 2- 己醇、 异己醇、 1- 庚醇、 2- 庚醇、 3- 庚醇、 异庚醇、 乙二醇单甲醚、 乙 二醇单乙醚、 乙二醇单丙醚、 乙二醇单异丙基醚、 乙二醇单丁醚、 乙二醇单异丁基醚、 乙二醇 单叔丁基醚、 二乙二醇单甲醚、 二乙二醇单乙醚、 二乙二醇单丙醚、 二乙二醇单异丙基醚、 二 乙二醇单丁醚、 二乙二醇单异丁基醚、 二乙二醇单叔丁基醚等醇溶剂 ； 乙腈、 丙腈、 苯甲腈等 腈溶剂 ； 乙酸乙酯、 乙酸丙酯、 乙酸异丙酯、 乙酸丁酯、 乙酸异丁酯、 乙酸叔丁酯、 乙酸戊酯、 乙酸异戊酯等酯溶剂 ； 丙酮、 甲基乙基酮、 甲基异丙基酮、 甲基异丁基酮、 环戊酮、 环己酮等 酮溶剂 ； 二氯甲烷、 三氯甲烷、 1， 2- 二氯乙烷等氯化脂肪族烃溶剂 ； 甲酸、 乙酸、 丙酸等羧酸 溶剂 ； 水； 它们的混合物。溶剂优选为芳香族溶剂与酮溶剂或醇溶剂的混合溶剂， 更优选为 芳香族溶剂与醇溶剂的混合溶剂。相对于 1kg 的非对映异构体盐， 溶剂的用量优选为 1 ～ 50L 的比例， 更优选为 3 ～ 30L 的比例。 非对映异构体盐的酸处理可以通过例如将非对映异构体盐与溶剂混合向其中添 加酸来进行。处理温度优选为 0 ～ 40℃， 更优选为 0 ～ 30℃。处理时间无限制， 优选为 1 分钟～ 24 小时。
在非对映异构体盐通过酸处理而得的混合物中， 光学活性氨基化合物 (3) 作为酸 加成盐析出时， 可以通过对该酸加成盐施加例如过滤、 倾析等固液分离处理来取出该酸加 成盐。 酸加成盐的析出不充分时、 酸加成盐不析出时， 可以通过对所得的混合物施加例如浓 缩处理、 与难以溶解该盐的溶剂的混合处理、 或者冷却处理来使酸加成盐析出， 并可以通过 对析出的酸加成盐施加例如过滤、 倾析等固液分离处理来取出该酸加成盐。取出来的酸加 成盐也可以通过例如重结晶等进行精制， 也可以与后述的非对映异构体盐的碱处理同样地 将光学活性氨基化合物 (3) 作为游离碱取出。
作为酸加成盐的具体例子， 可以举出盐酸、 磷酸、 硫酸、 对甲苯磺酸、 苯磺酸及樟脑 磺酸的加成盐。
通过上述的固液分离处理而得的滤液含有光学活性苯胺酒石酰胺酸化合物 (2)， 可以采用常规方法从该滤液中取出光学活性苯胺酒石酰胺酸化合物 (2)， 再用于本发明。
作为处理非对映异构体盐所使用的碱， 例如可以举出氢氧化钾、 氢氧化钠等碱金 属氢氧化物 ； 碳酸钠、 碳酸钾等碱金属碳酸盐 ； 甲醇钠、 乙醇钠、 甲醇钾、 乙醇钾等碱金属醇 盐； 三乙胺、 二乙胺等胺化合物。碱优选碱金属氢氧化物， 更优选氢氧化钠。碱可以单独使 用， 也可以与后述的溶剂混合使用。
相对于非对映异构体盐， 碱的用量通常为 1 摩尔倍以上。
非对映异构体盐的碱处理优选在溶剂中进行。作为所述溶剂， 例如可以举出甲 醇、 乙醇、 2- 丙醇、 1- 丙醇、 1- 丁醇等醇溶剂 ； 二乙基醚、 叔丁基甲基醚、 甲基异丁基醚、 二异 丙基醚、 甲基环戊基醚、 1， 2- 二甲氧基甲烷等醚溶剂 ； 甲苯、 二甲苯、 氯苯等芳香族溶剂 ； 己 烷、 环己烷等脂肪族烃溶剂 ； 甲基乙基酮、 甲基异丁基酮等酮溶剂 ； 乙酸乙酯、 乙酸叔丁酯
等酯溶剂 ； 二氯甲烷等卤化脂肪族烃溶剂 ； 水； 它们的混合物。溶剂优选为芳香族溶剂、 醇 溶剂或水、 或者它们的混合溶剂， 更优选为甲苯或水、 或者它们的混合溶剂。使用碱金属氢 氧化物、 碱金属碳酸盐等无机碱作为碱时， 更优选单独使用水或将与水相溶性低的有机溶 剂 ( 例如上述的醚溶剂、 芳香族溶剂、 脂肪族烃溶剂、 酮溶剂、 酯溶剂、 卤化烃溶剂 ) 与水混 合使用。
相对于 1kg 的非对映异构体盐， 溶剂的用量优选为 1 ～ 50L 的比例， 更优选为 3 ～ 30L 的比例。
非对映异构体盐的碱处理可以通过例如将非对映异构体盐与溶剂混合、 向其中添 加碱来进行。处理温度优选为 0 ～ 60℃， 更优选为 10 ～ 30℃。处理时间无限制， 优选为 1 分钟～ 24 小时。
非对映异构体盐的碱处理具体而言可以采用例如下述的方法来进行。
向水与非对映异构体盐的混合物中加入碱， 使混合物的水层为碱性 ( 优选在 pH8.5 以上 )， 向所得的混合物中加入与水相溶性低的有机溶剂， 进行分液处理， 由此可以 获得含有光学活性氨基化合物 (3) 的有机层。根据需要对有机层进行水洗处理后， 浓缩即 可将光学活性氨基化合物 (3) 作为游离碱离析出来。采用碱金属醇盐作为碱、 采用醇溶剂 作为溶剂时， 可以使光学活性苯胺酒石酰胺酸化合物 (2) 的碱金属盐析出， 过滤该析出物， 对所得的溶液进行浓缩处理， 由此可以将光学活性氨基化合物 (3) 作为游离碱离析出来。 所得的光学活性氨基化合物 (3) 可以通过实施精馏、 柱层析法等精制处理来进行精制。光 学活性氨基化合物 (3) 也可以作为与任意酸的酸加成盐取出。
通过上述分液处理而得的水层含有光学活性苯胺酒石酰胺酸化合物 (2)， 可以采 用常规方法从该水层中取出光学活性苯胺酒石酰胺酸化合物 (2)， 再用于本发明。另外， 也 可以采用常规方法从上述所滤出的光学活性苯胺酒石酰胺酸化合物 (2) 的碱金属盐中取 出光学活性苯胺酒石酰胺酸化合物 (2)， 再用于本发明。
由此得到的光学活性氨基化合物 (3) 的光学纯度也取决于所使用的光学活性苯 胺酒石酰胺酸化合物 (2) 的光学纯度， 其优选在 80％ ee 以上， 更优选在 95％ ee 以上， 进一 步优选在 98％ ee 以上， 特别优选在 99％ ee 以上。
实施例
下面， 通过实施例进一步详细地说明本发明， 但本发明并不限于这些实施例。
参考例 1
(E)-N- 苯基亚甲基甘氨酸乙酯的制造
将 41.4g(297mmol) 甘氨酸乙酯盐酸盐与 129g 甲苯混合， 在室温下加入 19.5g 的 N- 甲 基 吡 咯 烷 酮。 向 所 得 的 混 合 物 中 滴 加 30.0g(283mmol) 苯 甲 醛， 接 着， 滴加 31.5g(297mmol) 原甲酸三甲酯。滴加完成后， 将所得的混合物调整至 15℃， 用 40 分钟向其 中滴加 31.5g(311mmol) 三乙胺和 15.9g 甲苯的混合溶液。滴加完成后， 于 15℃搅拌 4 小 时。将反应混合物冷却至 8℃， 滴加 84g 的水。滴加完成后， 搅拌 20 分钟后， 进行分液， 用 20％食盐水 57g 来洗涤所得的有机层。用硫酸镁干燥有机层后， 减压蒸馏除去溶剂， 从而得 到了 127g 的 (E)-N- 苯基亚甲基甘氨酸乙酯的甲苯溶液 ((E)-N- 苯基亚甲基甘氨酸乙酯纯 品 51.1g， 267mmol)。收率为 95％。
参考例 21- 氨基 -2- 乙烯基环丙甲酸乙酯外消旋体的制造
向 50.0g(234mmol) 的 1， 4- 二溴 -2- 丁烯、 44.4g( 纯度 97％， 538mmol) 的叔丁醇 锂、 0.041g(0.47mmol) 的溴化锂的混合物中加入 294g 的叔丁基甲基醚， 边搅拌边冷却至 10℃。用 4 小时向所得的混合物中滴加参考例 1 中所得的 123g 的 (E)-N- 苯基亚甲基甘氨 酸乙酯的甲苯溶液 ((E)-N- 苯基亚甲基甘氨酸乙酯纯品 49.1g， 257mmol)， 于 10℃使其反应 14 小时。反应后， 在 10℃向混合物中滴加 100g 的 10％氯化铵水溶液。滴加完成后， 搅拌 20 分钟后， 进行分液， 用 100g 的 10％氯化铵水溶液洗涤所得的有机层。于室温向有机层中 流入 67.5g 的水后， 用 1 小时滴加 24.4g 的 35％盐酸水溶液， 于室温搅拌 3 小时后， 进行分 液， 分取水层。另一方面， 向有机层中加入 42.6g 的 0.5％盐酸水溶液， 进行再萃取。合并所 得的水层， 从而得到了含有 1- 氨基 -2- 乙烯基环丙甲酸乙酯外消旋体的水溶液 196g(1- 氨 基 -2- 乙烯基环丙甲酸乙酯纯品 27.3g， 194mmol)。由 1， 4- 二溴 -2- 丁烯而得的收率为 83％。
从所得的 196g 水溶液中分取出 131g(1- 氨基 -2- 乙烯基环丙甲酸乙酯的纯品 18.2g， 129mmol)， 向分取出的水溶液中加入 73.3g 的甲苯。边搅拌该混合物边冷却至 15℃ 后， 滴加 48％氢氧化钠水溶液 13.6g( 氢氧化钠 164mmol)。滴加完成后， 搅拌 30 分钟， 进行 分液， 在分取出有机层后， 向所得的水层中流入 73.3g 的甲苯进行再萃取。合并所得的有机 层， 用硫酸镁进行干燥， 从而得到了含有 1- 氨基 -2- 乙烯基环丙甲酸乙酯外消旋体的甲苯 溶液 187g(1- 氨基 -2- 乙烯基环丙甲酸乙酯的纯品 19.9g， 128mmol)。由 1， 4- 二溴 -2- 丁 烯而得的收率为 82％。
实施例 1 (1R， 2S)-1- 氨基 -2- 乙烯基环丙甲酸乙酯· (2S， 3S)-2’ - 氯苯胺酒石酰胺酸盐的制造 于室温向参考例 2 中所得的 187g 的甲苯溶液 (1- 氨基 -2- 乙烯基环丙甲酸乙酯的 纯品 19.9g， 128mmol) 中流入 8.0g 的 2- 丙醇， 进行搅拌。于室温向所得混合物中加入 (2S， 3S)-2’ - 氯苯胺酒石酰胺酸 17.5g(67.3mmol， 相对于 1- 氨基 -2- 乙烯基环丙甲酸乙酯为 0.52 摩尔倍 )， 在添加 0.01g 光学纯度在 99％ ee 以上的 (1R， 2S)-1- 氨基 -2- 乙烯基环丙 甲酸乙酯· (2S， 3S)-2’ - 氯苯胺酒石酰胺酸盐作为晶种后， 搅拌 30 分钟。于室温向所得的 浆中添加 (2S， 3S)-2’ - 氯苯胺酒石酰胺酸 17.5g(67.3mmol， 相对于 1- 氨基 -2- 乙烯基环 丙甲酸乙酯为 0.52 摩尔倍 )， 于室温搅拌 20 小时。于室温过滤所得的混合物， 用 10g 的甲 苯与 0.50g 的 2- 丙醇的混合溶剂洗涤滤出的晶体。对洗涤好的晶体进行减压干燥， 从而得 到了 24.2g(58.3mmol) 的 (1R， 2S)-1- 氨基 -2- 乙烯基环丙甲酸乙酯·(2S， 3S)-2’ - 氯苯 胺酒石酰胺酸盐。收率为 46％。
将所得的 (1R， 2S)-1- 氨基 -2- 乙烯基环丙甲酸乙酯·(2S， 3S)-2’ - 氯苯胺酒石 酰胺酸盐的一部分在下述的光学纯度分析条件下用二乙胺进行处理， 确定了得到的 (1R， 2S)-1- 氨基 -2- 乙烯基环丙甲酸乙酯的光学纯度。光学纯度为 88％ ee。对作为非对映异 构体盐的 (1R， 2S)-1- 氨基 -2- 乙烯基环丙甲酸乙酯·(2S， 3S)-2’ - 氯苯胺酒石酰胺酸盐 进行二乙胺处理， 由此得到 (1R， 2S)-1- 氨基 -2- 乙烯基环丙甲酸乙酯。
从所得的 24.2g(1R， 2S)-1- 氨基 -2- 乙烯基环丙甲酸乙酯· (2S， 3S)-2’ - 氯苯胺 酒石酰胺酸盐之中分取出 17.3g(41.7mmol)， 于室温向分取出来的晶体中流入 34.6g 乙醇
后， 加热至 62℃使晶体溶解。将所得的溶液冷却至 58℃后， 在将光学纯度为 99％ ee 以上 的 (1R， 2S)-1- 氨基 -2- 乙烯基环丙甲酸乙酯·(2S， 3S)-2’ - 氯苯胺酒石酰胺酸盐 ( 光学 纯度＞ 99％ ee) 作为晶种接种 0.01g 后， 搅拌 20 分钟使其成浆状。于 57℃用 2 小时向该 浆中滴加 34.6g 的庚烷。滴加完成后， 用 4.5 小时以 10℃ / 小时的冷却速度冷却至 15℃， 于 15℃搅拌 12 小时。于 15℃对所得的浆进行过滤， 用 8.6g 乙醇和 8.6g 庚烷的混合溶剂 洗涤滤出的晶体。对所得的晶体进行减压干燥， 由此得到了 (1R， 2S)-1- 氨基 -2- 乙烯基环 丙甲酸乙酯·(2S， 3S)-2’ - 氯苯胺酒石酰胺酸盐 14.0g(33.8mmol)。重结晶收率为 81％。 由 1- 氨基 -2- 乙烯基环丙甲酸乙酯而得的总收率为 37％。 通过与上述相同的操作， 确定了 (1R， 2S)-1- 氨基 -2- 乙烯基环丙甲酸乙酯的光学纯度。光学纯度＞ 99％ ee。
< 光学纯度分析条件 >
色谱柱 ： CHIRALCEL( 注册商标 )AD-RH(4.6×150mm， 5μm)
流动相 ： A ＝ 0.1％二乙胺 - 水， B ＝ 0.1％二乙胺 - 甲醇， A/B ＝ 60/40
流量 ： 0.7mL/ 分钟
检测器 ： UV215nm
保留时间 ： (1R， 2S) 型＝ 6.7 分钟， (1S， 2R) 型＝ 10.8 分钟 (1R， 2S)-1- 氨基 -2- 乙烯基环丙甲酸乙酯·(2S， 3S)-2’ - 氯苯胺酒石酰胺酸盐 1
H-NMR(DMSO-d6， 400MHz)δppm ； 9.42(1H， S)， 8.36(1H， dd， J ＝ 1.5， 7.8Hz)， 7.52(1H， dd， J ＝ 1.5， 8.3Hz)， 7.39-7.30(1H， m)， 7.16-7.08(1H， m)， 5.64-5.53(1H， m)， 5.22(1H，dd， J ＝ 2.0， 17.1Hz)， 5.02(1H， dd， J ＝ 2， 0， 10.3Hz)， 4.46(1H， d， J ＝ 2， 0Hz)， 436(1H， d， J ＝ 2.0Hz)， 4.13-4.04(2H， m )， 2.03-1.95(1H， m)， 1.43(1H， dd， J ＝ 4.9， 7.3Hz)， 1.32(1H， dd， J ＝ 4.9， 9.3Hz)， 1.20(3H， t， J ＝ 6.8Hz) 13
C-NMR (DMSO -d6， 100MHz)δppm ： 173.4， 172.0， 170.6， 134.9， 134.1， 129.2， 127.8， 124.8， 122.2， 120.6， 116.4， 73.5， 71.8， 60.6， 42.0， 34.0， 21.8， 14.2
熔点 ： 123， 1℃
(1R， 2S)-1- 氨基 -2- 乙烯基环丙甲酸乙酯·半硫酸盐的制造
将由重结晶所得的 12.7g(30.7mmol) 的 (1R， 2S)-1- 氨基 -2- 乙烯基环丙甲酸乙 酯· (2S， 3S)-2’ - 氯苯胺酒石酰胺酸盐与 31.8g 的甲苯混合， 冷却该混合物至 14℃后， 滴加 使 1.29g 的氢氧化钠溶解在 50.9g 水中而得的水溶液。滴加完成后， 向所得的混合物中补 加 6.4g 水， 于 13℃搅拌 30 分钟后， 进行分液， 分取出有机层。向所得的水层中加入 25.5g 的甲苯， 进行再萃取。合并所得的有机层， 用 12.7g 的 10％碳酸钠水溶液洗涤该有机层， 用 硫酸镁对洗涤好的有机层进行干燥。将有机层冷却至 11℃进行搅拌， 用 3.5 小时向该有机 层中滴加 1.45g(14.2mmol) 硫酸和 12.7g 环戊基甲基醚的混合液。于 10℃搅拌混合物 11 小时后， 将所得的浆冷却至 3℃， 进一步搅拌 3.5 小时。于 3℃过滤浆， 用 6.4g 甲苯和 1.3g 环戊基甲基醚的混合溶剂洗涤滤出的晶体。对所得的晶体进行减压干燥， 由此得到了 (1R， 2S)-1- 氨基 -2- 乙烯基环丙甲酸乙酯·半硫酸盐。收率为 92％。通过与上述相同的操作 确定了 (1R， 2S)-1- 氨基 -2- 乙烯基环丙甲酸乙酯的光学纯度。光学纯度＞ 99％。 1
H-NMR (CD3OD， 400MHz)δppm ； 5.88-5.75(1H， m)， 5.38(1H， dd， J ＝ 1.5， 17.1Hz)， 517(1H， dd， J ＝ 1.5， 10.3Hz).4.32-4.22(2H.q.J ＝ 6.8Hz)， 2.56-2.47(1H.m).1.86(1H， dd.J ＝ 6.4， 10.2Hz)， 1.70(1H， dd， J ＝ 6， 4， 8.3Hz).1.30(3H， t， J ＝ 6， 8Hz)
12CN 102482200 A
13说明书10/10 页C-NMR(CD3OD， 100MHz)δppm， 169.0， 133.3， 119.6， 63.5， 41.2， 31.6， 20.0， 14.5
产业上的可利用性
根据本发明， 能够以高光学纯度且高效地制造作为抗病毒药的合成中间体等有用 的光学活性 1- 氨基 -2- 乙烯基环丙甲酸乙酯。13