探测粒子的探测装置 技术领域 本发明涉及一种用以探测粒子的探测装置、 一种用以探测粒子的探测方法和用以 探测粒子的计算机程序。本发明还涉及用以制造探测粒子的探测装置的方法。
背景技术 作为探测粒子的探测装置的生物传感器我们已经已知了。 生物传感器通过利用例 如所谓的夹心化验而探测粒子。磁珠被涂有特殊抗体， 该特殊抗体附着到存在于流体例如 血液或唾液中的目标分子上。当自由存在于流体内的磁珠已经与可用的目标分子起作用 时， 磁珠被吸引到已经涂有另一抗体的探测表面上， 该另一抗体能够结合到目标分子上。 用 以磁珠和附着的目标分子一起吸引到探测表面上的吸引力是由磁性装置产生的磁力。 在足 够长的反应时间之后， 磁场被转变， 以使没有结合到探测表面上的磁珠从探测表面上离开， 这样， 只有与目标分子特定结合的磁珠保持附着在探测表面上， 目标分子被结合到对应抗 体上。探测表面上的磁珠可以被磁学或光学探测到。
此生物传感器具有磁珠在探测表面的某些位置上聚集的缺点， 这是由磁性装置产 生的磁场的不均匀性确定的。 因此， 在由于磁场的不均匀而使磁珠聚集的位置， 与探测表面 上的其他位置相比， 磁珠被结合到探测表面上的可能性降低了。这降低了探测装置在这些 位置上的灵敏度， 因此降低了探测装置的整体灵敏度。
发明内容
本发明的一个目是提供一种用以探测粒子的探测装置、 探测方法和计算机程序， 其中探测粒子的灵敏度被提高了。 本发明的另一目的是提供一种制造探测粒子的探测装置 的相应方法。
在本发明的第一方面中， 提出了一种用以探测粒子的探测装置， 其中， 探测装置包 括探测表面， 探测表面用以探测该探测表面上的粒子， 且其中， 探测表面包括用以限制粒子 运动的突出部。
本发明是基于磁性粒子在探测表面上的不均匀分布是由粒子沿探测表面的运动 而产生的思想。因为沿探测表面移动粒子的力通常不均匀， 所以沿探测表面的运动造成粒 子在探测表面上的不均匀分布。 在现有技术中， 由于粒子在探测表面上的不均匀分布， 与其 他位置上相比， 在探测表面上粒子聚集的位置处的探测的灵敏度被降低了。因此降低了探 测装置的整体灵敏度。 粒子的这种不均匀分布的影响可以通过在探测表面上设置突出部得 以减小， 突出部限制粒子的运动。 因此， 必须在探测表面上探测到的粒子不能沿探测表面自 由移动并不能在某些位置上聚集， 这是由使粒子运动的不均匀力确定的。 因而， 通过设置用 以限制粒子运动的突出部， 粒子在探测表面上的分布可以更均匀， 因此提高了用以探测粒 子的探测装置的灵敏度。
突出部优选被适于限制粒子沿探测表面的横向运动。 因为在现有技术中粒子的不 均匀分布被认为主要由粒子沿探测表面的横向运动引起， 所以突出部的限制粒子横向运动的适应性将进一步提高粒子在探测表面上分布的均匀度。
探测装置优选是生物传感器， 且粒子优选磁性粒子。
进一步优选地， 突出部将探测表面分为被突出部围绕的区域， 以便如果粒子在探 测表面上横向运动， 位于探测表面上的粒子中的一部分被保持于各自的区域内。因为粒子 不能沿平行于探测表面的任一方向内自由运动， 且因为对粒子的不均匀分布的主要原因被 认为是沿探测表面和平行于探测表面的运动， 所以被围绕的区域进一步提高了粒子在探测 表面上分布的均匀度， 并因此提高了探测装置的灵敏度。
进一步优选地， 探测表面包括用以结合粒子的结合位置。这进一步减少了粒子的 运动， 并因此进一步提高了粒子在探测表面上分布的均匀度。 另外， 因为结合位置在探测表 面上结合粒子， 所以它们被保持于探测表面上用以探测这些粒子， 这进一步提高了探测装 置的灵敏度。
在优选实施例中， 探测表面包括具有不同结合特性的不同类型的结合位置。这允 许用不同的附着元件区分不同的粒子或相同的粒子， 附着元件用以将粒子附着在目标分子 上， 其中， 结合位置的结合特性对粒子的附着元件已经被附着于其上的目标元件来说可以 是特定的。
探测装置优选包括磁性装置， 其中粒子是磁性粒子， 且其中磁性装置被适于产生 磁场， 迫使粒子到探测表面上。 因为粒子被磁场迫使到探测表面上， 所以探测表面上存在了 更多的粒子， 这样， 探测装置的灵敏度被进一步提高了。
在优选实施例中， 探测装置包括用以在探测表面上横向移动粒子的磁性单元。如 此， 运动被突出部所限制， 但在突出部之间粒子沿探测表面横向运动， 因此提高了在结合位 置上结合粒子的可能性， 其可能存在于突出部之间， 且可以将粒子保持于结合位置上， 这 样， 探测装置的灵敏度被进一步提高了。
用以在探测表面上横向移动粒子的磁性单元和用以产生迫使粒子到探测表面上 的磁场的磁性单元可以是同一磁性单元， 或者， 用以在探测表面上横向移动粒子的磁性单 元和用以产生迫使粒子到探测表面上的磁场的磁性单元可以是独立的磁性单元。
进一步优选地， 探测装置包括磁性单元， 用以产生磁场迫使没有结合到探测表面 上的粒子离开探测表面。因为没有结合到探测表面上的粒子被迫从探测表面上离开， 所以 只探测到了结合到探测表面上的粒子， 也就是只探测到了相对于探测表面来说具有某些附 着特性的粒子。这允许探测某一类型的粒子， 也就是可在结合位置上结合到探测表面上的 粒子。迫使粒子离开探测表面可以被认为是清洗步骤。
进一步优选地， 探测装置包括用以供应粒子的粒子供应单元， 其中， 粒子供应单元 适于供应包括附着元件的粒子， 附着元件用以将粒子附着到目标元件上， 其中， 探测表面包 括结合粒子的结合位置， 且其中， 结合位置适于使粒子的颗粒可以结合到结合位置上， 如果 粒子被附着到目标元件上。 特别地， 目标元件可结合到结合位置上， 并且因为目标元件通过 附着元件附着到粒子上， 所以粒子可通过目标元件结合到结合位置上。这允许探测目标元 件， 例如以通过探测粒子确定流体中目标元件的浓度。
在优选实施例中， 探测装置包括探测腔， 包括目标元件的流体和由粒子供应单元 供应的粒子可被引入到其中， 以允许粒子的附着元件附着到流体的目标元件上， 其中， 探测 装置适于将包括附着到粒子上的目标元件的流体暴露在包括结合位置的探测表面上。 特别地， 探测腔的内表面是探测表面。这允许探测附着到流体例如血液或唾液内的粒子上的粒 子和元件。
进一步优选地， 突出部限定区域， 在至少一个区域内具有结合位置， 此结合位置不 同于位于另一至少一个区域内的具有不同结合特性的结合位置， 其中， 探测装置包括不同 的粒子供应单元， 以供应具有不同类型的附着元件的粒子， 其中， 不同类型的附着元件对应 于不同类型的结合位置， 以使具有附着元件的粒子主要结合到对应的结合位置上。 特别地， 不同类型的附着元件可附着到不同的目标元件上， 且粒子附着于其上的不同的目标元件可 结合到对应的结合位置上， 也就是， 包括粒子、 目标元件和结合位置的夹心结构被用于将具 有附着元件的粒子主要结合到对应结合位置上。这允许探测不同的目标元件， 不同的目标 元件通过不同的附着元件附着到粒子上并在不同类型的结合位置上结合到探测表面上。
在优选实施例中， 在探测表面上的区域的同一区域内具有粒子供应单元， 用以供 应具有一种类型的附着元件的粒子， 这种类型的附着元件对应于同一区域内的结合位置。 还优选探测装置包括粒子供应表面， 粒子供应单元位于粒子供应表面上， 粒子供应表面与 探测表面位置相对， 粒子供应单元与对应的结合位置相对布置。粒子供应单元和对应的结 合位置上的这种布置降低了串扰， 也就是包括附着元件的粒子结合到不对应此附着元件的 结合位置上的可能性。因此， 降低了包括已经附着到某一类型的目标元件上的附着元件的 粒子结合到不对应该附着元件的结合位置上并因此结合到附着于附着元件上的目标元件 上的可能性。 进一步优选地， 探测装置包括用以探测探测表面上的粒子的粒子探测单元。粒子 优选是磁性粒子， 且磁性粒子优选通过粒子探测单元磁学或光学进行探测。
应理解， 在某一实施例中， 探测装置只包括粒子探测单元， 且探测装置可以是没有 粒子探测单元的装置， 也就是， 探测装置可以是用以探测粒子的包括探测表面的装置， 探测 表面用以探测该探测表面上的粒子， 其中， 探测表面包括限制粒子运动的突出部， 且其中， 粒子探测单元可以是不属于探测装置的单独的部件。例如， 包括具有突出部的探测表面的 探测装置可以是一次性的， 例如， 可以是包括探测表面的一次性盒体， 盒体可以插入到粒子 探测单元中用以探测探测表面上的粒子。
在本发明的另一方面中， 提供了一种用以探测粒子的探测方法， 其中， 探测方法包 括探测探测表面上的粒子的步骤， 探测表面包括限制粒子运动的突出部。
在本发明的另一方面中， 提供了一种用以制造探测粒子的探测装置的方法， 该方 法包括一下步骤 ：
- 提供用以制造探测表面的探测表面材料， 探测表面用以探测该探测表面上的粒 子；
- 用提供的探测表面材料制造探测表面， 以使探测表面包括限制粒子运动的突出 部。
在本发明的另一方面中， 提供了一种探测粒子的计算机程序， 其中， 计算机程序包 括程序编码装置， 用以当计算机程序在控制如权利要求 1 限定的探测装置的计算机上运行 时， 使该探测装置执行如权利要求 13 限定的探测方法的步骤。
应理解， 权利要求 1 的探测装置、 权利要求 13 的探测方法、 权利要求 14 的用以制 造探测装置的方法和权利要求 15 的计算机程序具有和从属权利要求中限定的类似 / 或相
同的优选实施例。
应理解， 本发明的优选实施例还可以是从属权利要求和各自独立权利要求的任一 组合。 附图说明
本发明的这些和其他方面在下面关于实施例的描述中是很明显的。附图中 ： 图 1 示意性和示例性示出了用以探测粒子的探测装置的实施例 ； 图 2 示意性和示例性示出了用以探测粒子的探测装置的实施例的盒体的剖视图 ； 图 3 示意性和示例性示出了盒体的双侧胶带 ； 图 4 示意性和示例性示出了盒体的俯视图 ； 图 5 示意性和示例性示出了盒体的分离元件的俯视图 ； 图 6 示意性和示例性示出了用以探测粒子的探测装置的盒体的剖视图 ； 图 7 示意性和示例性示出了包括探测表面的探测腔的一部分的剖视图 ； 图 8 示意性和示例性示出了包括探测表面的探测腔的一部分的剖视图 ； 图 9 示意性和示例性示出了图 8 中示出的探测表面的俯视图 ； 图 10 示意性和示例性示出了通过包括图 8 和 9 中示出的探测表面的探测腔的剖 图 11 示意性和示例性示出了包括探测表面的探测腔的一部分的剖视图 ； 图 12 示意性和示例性示出了通过图 11 中示出的包括探测表面的腔的剖视图 ； 图 13 示意性和示例性示出了图 11 和 12 中示出的探测表面的俯视图 ； 图 14 示出了示意用以探测粒子的探测方法的实施例的流程图 ； 和 图 15 示出了示意用以制造探测粒子的探测装置的方法的流程图。视图 ；
具体实施方式
图 1 示意性和示例性地示出了用以探测粒子 25 的探测装置 1。探测装置 1 包括探 测表面 30， 用以探测在该探测表面 30 上的粒子。探测装置 1 还包括探测腔 14， 其中， 粒子 25 存在于其中的流体 3 可以被引入探测腔 14。流体 3 优选是血液或唾液， 且在本实施例中 粒子 25 是磁性粒子。
在本实施例中， 探测腔 14 由双面胶带 5 形成， 也就是， 双面胶带 5 在两个相对侧 ( 基础元件 16 和覆盖元件 15) 具有粘性特性。其中， 双面胶带 5 位于覆盖元件 15 和基础元 件 16 之间。双面胶带 5 包括探测腔 14 形成于其中的间隙。基础元件 16、 覆盖元件 15 和面 向基础元件 16 和覆盖元件 15 的两侧带有粘性的双面胶带 5 形成包括探测表面 30 的盒体。
盒体是探测装置的一部分， 其在图 2 中被示意性和示例性示出了。盒体包括用以 过滤流体 3 的过滤器元件 2 和粘性双面胶带 5， 在其中形成有毛细管结构以产生毛细管力。 通过利用双面胶带的粘性特性， 双面胶带 5 被附着于过滤器元件 2 上。
盒体还包括过滤器元件所处的过滤位置 6 和探测腔 14 所处的探测位置 7， 其中， 双 面胶带 5 被形成为使过滤后的流体 3 被从过滤位置 6 引导至探测位置 7。
双面胶带 5 包括连接过滤位置 6 和探测位置 7 的连接通道 8， 其中， 双面胶带 5 还 包括位于过滤位置 6 处的导引通道 9， 其中， 导引通道 9 从连接通道 8 的一端 10 延伸。在本实施例中， 导引通道 9 从连接通道 8 的一端 10 径向延伸。另外， 在本实施例中， 导引通道 9 具有比连接通道 8 小的宽度。在本实施例中， 连接通道 8 具有两个宽度， 端部 10 和探测位 置 7 之间的较小的宽度和探测位置 7 处用以形成探测腔 14 的较大的宽度。
导引通道 9 延伸至过滤器元件 2 外侧的半径。这可以从示出了盒体俯视图的图 4 中看到， 其在图 2 中示出了剖视图。在图 3 中示出了双面胶带 5 的俯视图。图 5 示意性和 示例性示出了盒体的分离的部件。
图 5 示出了沿探测位置 7 的方向传送流体 3 的传送元件 11。传送元件 11 优选是 位于连接通道 8 内的与连接通道 8 的端部 10 邻近的纤维条。在其他实施例中， 传送元件 11， 特别是纤维条， 可被置于导引通道 9 的至少一个内或导引通道 9 的至少一个和连接通道 8 两者内。 在其他实施例中， 它可以由微流体结构组成， 特别是微小突出部或凹槽， 用以增加 毛细管力并有效地引导流体进入连接流体通道朝向探测腔 14。
盒体优选还包括旁路预防单元 (bypass preventing unit)12， 用以防止流体 3 迂 回过滤器元件 2 和直接流入连接通道 8。旁路预防单元 12 是条带， 该条带优选由流体不能 通过的材料制成， ， 并且被置于连接通道 8 和过滤器元件 2 之间， 以排除流体样品的一部分 迂回过滤器元件 2 的可能性。在另一实施例中， 过滤器元件沿连接通道的方向延伸， 因而防 止了连接通道内的直接迂回。 基础元件 16 和覆盖元件 15 优选是塑料元件， 它们被注塑成型并优选对可见光是 透明的。盒体可选择地包括沉积介质 17， 其被布置于过滤器元件 2 上， 用于在过滤器元件 2 上沉积流体 3。具有沉积介质 17 的实施例在图 6 中示意性和示例性示出了。
覆盖元件 15 包括用以允许气体离开盒体的排气口 31。
在本实施例中， 过滤器元件 2 是血分离过滤器， 且盒体优选一次性的。血分离过滤 器优选是交叉流动血分离过滤器。包括盒体的探测装置优选用于即时诊断。
因而， 盒体和探测装置优选被适于探测全血样品中， 特别是例如 25μL 指血样品 中， 的低浓度生物标记物。探测腔 14 优选包括免疫化验。
过滤器元件 2 优选被适于从全血中提取血浆， 以确保免疫化验的最佳机能。另外， 盒体优选被适合， 以便只有毛细管力是使流体传输的驱动力， 以保持盒体简单、 耐用并且便 宜。 另外， 优选包含纤维条的双面胶带中的毛细管结构优选足够细， 以产生推动全血样品的 血浆部分通过过滤器元件的足够驱动力。 过滤器元件优选适合作为交叉流动过滤器， 其中， 交叉流动过滤器足够大以进行过滤而不堵塞并产生适度压降。 被安装的且优选在下面的毛 细管结构优选具有足够小的体积， 以借助于狭窄通道产生必需的毛细管力。
过滤器元件 2 优选是非对称薄膜过滤器， 例如颇尔 (Pall) 过滤器。过滤器元件优 选是这样的交叉流动过滤器， 其在流体被放置的一侧具有约 100μm 的较大孔径， 在过滤器 元件的相反侧具有约 1μm 的较小孔径， 因此， 血细胞通过尺寸排除被阻挡。
参考图 1， 探测装置包括粒子探测单元 20… 23， 用以探测探测表面 30 上或附近的 粒子 25。粒子探测单元包括光源 20 例如激光装置或发光二极管 (LED)， 用以产生照射探测 表面 30 的光束 29。粒子探测单元还包括探测从探测表面反射的光的探测器 23。在本实施 例中， 粒子探测单元还包括布置于光束 29 上的光学元件 21 和 22， 用以分别产生平行光或聚 焦光束 29。光学元件 21、 22 优选是透镜。
图 1 中示出的粒子探测单元适于利用所谓的 FTIR( 受抑全内反射 ) 方法探测探测
表面 30 的变化。光束在具有较高折射率的介质例如基础元件 16 和具有较低折射率的介质 例如流体之间的界面上反射。存在某一入射临界角， 超过该临界角称为全内反射 (TIR) 情 形。本探测结构 ( 关于折射率和入射角 ) 是使入射光束产生全内反射。虽然在这种情形下 光全部被反射， 但在具有较低折射率的介质的薄层中仍有光的渗透。 这就是所谓的瞬逝光， 其强度在具有光波长的数量级的透深的低发射率介质中指数衰减。 因此， 实际上， 透深优选 小于 0.5 微米。如果粒子特别是磁性粒子被束缚到探测表面上， 那么优选约 0.5 微米的这 一非常薄的流体层的光学特性被改变， 导致所反射的光束衰减。这是由瞬逝光 (FTIR) 的吸 收和散射造成的。因此， 探测器 23 的信号改变。探测器 23 的信号的这一改变例如通过标 定测量可与探测表面上的粒子量相关。因此， 通过探测探测器 23 的信号的变化， 可以确定 探测表面上的粒子数量。
探测腔 14 的探测表面 30 包括在图 7 中示意性和示例性示出的突出部 40。
图 7 示意性和示例性示出了探测腔 14 的探测表面 30。探测表面 30 包括将探测表 面 30 分为区域 41 的突出部 40。突出部 40 限制粒子 25 沿探测表面 30 的运动， 也就是说， 它们限制粒子 25 的横向运动。突出部 40 将探测表面 30 分为被突出部 40 围绕的区域 41， 以使位于探测表面 30 上的粒子 25 基本上被保持于各自的区域内， 如果粒子在探测表面 30 上横向运动的话。围绕区域 41 的突出部 40 优选形成矩形区域。突出部 40 减少了粒子 25 在探测表面 30 上的某些位置上集中的可能性。
探测表面 30 包括用于结合粒子 25 的结合位置 42。特别地， 结合位置 42 包括适于 结合目标元件 28 的结合元件 26， 目标元件 28 可被附着到包括粒子 25 的附着元件 27 上。 例如目标元件 28 是流体内的目标分子， 则结合元件 26 和附着元件 27 优选是关于目标分子 的抗体。利用这种夹心结构的化验可以表示为夹心化验。
图 8 示意性和实例性示出了可以存在于探测腔 14 内的探测表面 130 的另一实施 例。而且在本实施例中， 探测表面 130 包括突出部 40， 突出部 40 将探测表面 130 划分为被 突出部 40 围绕的区域 41， 以便位于探测表面 130 上的粒子 25 基本上被保持于各自的区域 41 内， 如果粒子在探测表面 130 上横向移动的话。
探测表面 130 包括具有不同结合特性的两个不同类型的结合位置 42、 43。结合位 置 42 包括特别结合到目标元件 28 上的结合元件 26， 结合位置 43 包括特别结合到目标元件 128 上的结合元件 126。
在图 7 中示出的实施例中， 探测装置包括用以供应粒子 25 的粒子供应单元， 粒子 25 包括用以将各个粒子 25 附着到目标元件 28 上的附着元件 27。例如， 粒子供应单元可以 被置于探测腔 14 的内表面上， 特别地， 与探测表面相反的内表面上或探测表面自身上。粒 子供应单元可以包括具有附着元件 27 的一组粒子 25， 附着元件 27 松松地附着在探测腔 14 的内表面上的某一位置， 以在内表面暴露于流体中时它们可以离开内表面并浸没入包括目 标元件的流体中。
在图 8 中示出的实施例中， 探测装置的两个粒子供应单元供应具有两种不同类型 的附着元件 27、 127 的粒子 25。附着元件 27 被适于附着到目标元件 28 上， 而附着元件 127 被适于附着到目标元件 128 上。这允许通过目标元件 28 在结合位置 42 处结合粒子 25 和 通过目标元件 128 在结合位置 43 处结合粒子 25。因此， 通过确定结合位置 42 处粒子 25 的 量， 可以确定结合到探测表面 130 上的目标元件 28 的量， 且通过确定结合位置 43 处粒子 25的量， 可以确定结合到探测表面 130 上的目标元件 128 的量。
图 9 示意性和实例性示出了图 8 中示出的探测表面 130 上的俯视图。突出部 40 将探测表面 130 划分为几个矩形区域 41， 在矩形区域 41 内具有结合位置 43 或 42。在本实 施例中， 结合位置成形为圆形且在同一栏中只具有结合位置 42 或者只具有结合位置 43。
图 10 示意性和实例性示出了在包括探测表面 130 的实施例中通过探测腔 14 的剖 视图。在本实施例中， 粒子供应单元 44、 45 位于粒子供应表面 150 上， 粒子供应表面 150 与 探测表面 130 相对布置， 特别地， 粒子供应单元 44、 45 是两个不同的粒子供应单元， 它们分 别供应包括附着元件 127 的粒子 25 和包括附着元件 27 的粒子 25。因此， 两种不同类型的 粒子供应单元位于粒子供应表面 150 上， 其中， 供应包括附着元件 127 的粒子 25 的粒子供 应单元 44 与对应的结合位置 43 相对布置， 而供应包括接附着元件 27 的粒子 25 的粒子供 应单元 45 与对应的结合位置 42 相对布置。
如果在探测腔 14 内引入了流体， 包括接附着元件 27 和 127 的粒子 25 与流体接触 并浸没入流体中， 附着元件 27、 127 附着到流体中对应的目标元件 28、 128 上， 并且通过磁性 装置 19 产生的磁场， 包括附着元件 27、 127 的粒子 25 被迫移动到对应的结合位置 42、 43。 在图 10 中用箭头 50 示意性和实例性表示了包括附着元件的粒子 25 从粒子供应单元 44 到 对应的结合位置 43 的运动。因为粒子供应单元与对应的结合位置相对布置， 因为磁场使包 括附着元件的粒子 25 大体垂直于探测表面 130 运动， 因为被突出部 40 围绕的每个区域 41 优选包括一种类型的结合位置， 而且因为突出部 40 防止包括附着元件 27、 127 的粒子 25 通 过在探测表面 130 上横向运动而离开区域 41， 所以可以降低串扰的可能性， 也就是降低了 包括附着元件的粒子 25 在不对应于各自附着元件的结合位置上被探测到的可能性， 也就 是与供应包括附着元件的粒子的各自的粒子供应单元不对应。
图 11 示意性和实例性示出了可以是探测腔 14 的内表面的探测表面 230 的另一实 施例。探测表面 230 也包括将探测表面 230 划分为矩形区域 41 的突出部 40。在本实施例 中， 在探测表面 230 上具有两种类型的结合位置 42、 43。结合位置 42 包括结合元件 26 而 结合位置 43 包括结合元件 126。在本实施例中， 一个单一区域 42 内只有一种类型的结合 位置 42 或 43， 且在探测表面上具有对应的粒子供应单元 45 或 44。粒子供应单元 44、 45 在 图 11 中被虚线示意性示出了。在图 11 中示出的左边区域 41 中， 包括附着元件 27 的粒子 25 由粒子供应单元 45 供应， 附着元件 27 已经附着到目标元件 28 上， 且目标元件 28、 附着 元件 27 和粒子 25 的组合通过结合元件 26 结合到探测表面 230 上。在图 11 的中间区域和 右边区域内， 包括接附着元件的粒子仍在粒子供应单元内， 并可以由粒子供应单元供应。
图 12 示意性和实例性示出了腔 14 的剖视图， 腔 14 包括具有限定区域 41 的突出 部 40 的探测表面 230， 其中在每个区域 41 内只有一种类型的结合位置 42 或 43， 和对应的 粒子供应单元 44 或 45。图 13 示意性和实例性示出了包括限定区域 41 的突出部 40 的探测 表面 230 的俯视图， 其中， 在每个区域 41 内只有一种类型的结合位置 42 或 43 和对应的粒 子供应单元 44 或 45。
如果在本实施例中， 包括目标元件 28、 128 的流体被引入腔 14， 由粒子供应单元 44、 45 供应的包括附着元件 27、 127 的粒子 25 浸没入流体中并附着到对应的目标元件 28、 128 上。另外， 目标元件 28、 128 结合到对应的结合元件 26、 126 上， 因而结合包括附着元件 27、 127 的粒子 25， 附着元件 27、 127 已经附着到对应的目标元件 28、 128 上， 目标元件 28、128 已经被结合到探测表面 230 的对应结合元件 26、 126 上。探测表面上的粒子 25 可以通 过探测装置 20…23 探测到。尽管磁性单元 19 的磁场适合于使粒子在探测表面 230 上只是 横向移动， 但由于围绕各个区域 41 的突出部 40 的存在它们不能离开区域 41， 并且因而它们 只能够被结合到位于相同区域 41 内的对应结合位置上。这降低了串扰的可能性， 也就是包 括附着元件的粒子结合到不对应该附着元件的结合位置上的可能性， 也就是， 与供应包括 各自附着元件的粒子的粒子供应单元不对应。
磁性装置优选适于在附着和结合阶段过程中使没有位于探测表面上的粒子被迫 大体垂直于探测表面运动到探测表面上， 并使位于探测表面上但没有结合到探测表面上的 粒子在探测表面上横向运动。 在附着和结合阶段之后的清洗阶段， 磁性单元产生磁场， 推动 没有结合到探测表面上的粒子离开探测表面， 以便在优选跟随清洗阶段之后的探测阶段， 仅有结合到探测表面的结合位置上的粒子被在探测表面上探测到。
下面， 参照图 14 中流程图实例性描述探测粒子的探测方法的实施例。
在步骤 101 中， 流体被引入腔 14 内， 且粒子供应单元供应浸没在流体中的包括附 着元件的粒子。附着元件附着到目标元件上， 且在步骤 102 中， 磁性单元 19 迫使粒子 25 运 动到探测表面上。另外， 磁性单元沿探测表面在各个粒子所处的各自区域内移动粒子。包 括已经附着到目标元件上的附着元件的粒子通过对应结合位置上的结合元件被结合。
在步骤 103 中， 没有结合到探测表面上的粒子被磁性单元的磁场逼迫离开探测表面。 在步骤 104 中， 粒子探测单元探测结合到探测表面上的粒子。探测到的探测表面 上粒子的量可以与被结合元件和附着元件夹着的目标元件的量直接相关。因此， 通过确定 探测表面上的粒子特别是磁性粒子的量， 可以确定探测表面上并因此确定流体中目标元件 的量。
下面， 参照图 15 中流程图实例性描述用以制造探测粒子的探测装置的方法的实 施例。
在步骤 201 中， 提供用以制造探测表面的探测表面材料， 探测表面用以探测该探 测表面上的粒子。在步骤 202 中， 用所提供的探测表面材料形成探测表面， 以使探测表面包 括限制必须被探测的粒子运动的突出部。在步骤 203 中， 提供用以探测探测表面上存在的 粒子的粒子探测单元。
在某一实施例中， 探测装置是基于探测表面上的超顺磁性标签的磁性探测的生物 传感器， 其也可以被称为珠子且优选是粒子， 除磁性探测外， 磁性粒子也可以例如通过利用 FTIR 技术的上述粒子探测单元光学探测到。
探测装置优选适于， 通过确定结合到探测表面的结合位置上的粒子尤其是磁性粒 子的量， 探测类似唾液或血液的流体内特殊的目标分子例如药物和心脏标志物。结合元件 优选是特别结合到目标分子上的抗体和 / 或药物分子， 带有磁性粒子的附着元件已经被附 着到目标分子上。
特别地， 粒子是磁珠， 且附着元件是磁珠上的主要抗体， 在结合位置处存在辅助抗 体。主要和辅助抗体结合到分析物 ( 目标元件 ) 的不同部分上， 也就是主要和辅助抗体优 选分别是主要和辅助抗 PTH/ 抗肌钙蛋白抗体。
如果在其他实施例中， 使用抑制化验代替夹心化验或在夹心化验之外使用抑制化
验， 包括附着元件的粒子是例如光学磁性粒子、 安非他明磁性粒子、 可卡因磁性粒子或甲基 苯丙胺磁性粒子， 而对应的结合位置例如是与牛血清白蛋白结合的鸦片剂、 与牛血清白蛋 白结合的安非他明、 与牛血清白蛋白结合的可卡因、 与牛血清白蛋白结合的甲基苯丙胺。
虽然在上述参照图 11 至 13 描述的实施例中， 对应的结合位置和粒子供应单元已 经位于探测表面上的同一区域内， 但在本实施例和其他实施例中， 磁性单元不但产生横向 磁性力， 还优选产生直接指向探测表面的分力。此法向和垂直分力保证了粒子会靠近探测 表面停留。磁性力的横向分量在探测表面上横向移动粒子， 直到他们撞到阻挡横向运动的 突出部。 因此横向磁性力优选交替， 以使被阻挡的粒子在另一方向内移动， 直到它们撞到其 他突出部。 通过横向运动的适当顺序， 粒子与它们的互补结合位置相互作用很多次， 以实现 很好的结合。突出部防止粒子与任意其他结合位置相互作用， 因此， 如上所述的， 减少了或 消除的交叉反应的问题。
优选的横向运动顺序典型地定义成， 使得粒子与结合位置的相互作用尽可能高。 典型地， 这意味着只要大量的粒子撞击到障碍就可以沿另一方向移动粒子。除了改变横向 场梯度的方向之外， 典型地， 磁场还作为时间的函数被开关， 形成脉冲的致动顺序。
除了交叉反应问题之外突出部还可以防止， 例如由磁性单元产生的不均匀磁场造 成的粒子在探测表面上分布的均匀度问题。 用于磁性致动的线圈的设计是力和均匀度之间 的综合权衡。为了进行即时化验， 典型地对线圈速度进行优化。结果是磁场梯度在探测表 面上不均匀。这可能导致粒子在探测表面中间附近集中。因此， 有效的探测表面区域可以 减小到更小的区域， 粒子被集中到该区域内， 因为只有在此位置， 粒子才具有很大的表面相 互作用。突出部可以防止粒子在探测表面上的某些位置上所有的聚集在一起， 特别是在探 测表面中间， 因此增加了探测表面的有效区域。 虽然在上面描述的实施例中， 用以探测探测表面上粒子的粒子探测单元是利用 FTIR 技术的光学粒子探测单元， 但在其他实施例中， 也可以使用其他粒子探测单元。粒子 探测单元可以是用以根据粒子的任一特性探测粒子特别是磁性粒子在探测表面上或附近 的存在性的任意适合的粒子探测单元。例如， 粒子探测单元可以使用 i) 根据例如磁阻特性 或 / 和霍尔效应的磁性方法， 根据成像、 荧光性、 化学发光、 光吸收、 散射、 瞬逝场技术、 表面 等离子共振、 喇曼效应等的光学方法 ； ii) 根据例如表面声波、 体声波、 悬臂、 石英晶体等的 超声探测方法 ； iii) 根据例如传导、 阻抗、 安培法、 氧化还原循环等电的探测方法， 以及 iv) 这些方法的组合。如果使用磁性方法通过粒子探测单元探测探测表面上的磁性粒子， 粒子 探测单元优选包括线圈、 磁阻传感器、 霍尔传感器、 特别是平面霍尔传感器、 磁通门传感器、 SQUID 和 / 或磁共振传感器等。
本发明中描述的实施例可以用作快速、 耐用并容易地使用的即时生物传感器， 特 别是对于小样品体积来说。探测腔可以被认为是反应腔， 可以是与包含磁性单元和粒子探 测单元的紧凑读取器一起使用的一次性用品。而且， 本发明的装置和方法可以用于自动高 通量测试中。在本实例中， 例如， 探测腔是安装于自动仪器内的孔板或小玻璃管。
粒子优选为磁性粒子。进一步优选地粒子是纳米粒子， 优选具有在 3nm 和 5000nm 之间， 进一步优选在 10nm 和 3000nm 之间， 进一步优选在 50nm 和 1000nm 之间， 变化的至少 一个尺寸。
虽然在上述实施例中， 由突出部围绕的许多区域在图示中示意性和实例性示出
了， 但本发明并不被限制于这些数目的区域和突出部。另外， 虽然在上述实施例中， 具有一 种或两种类型的结合位置和粒子供应单元， 但在其他实施例中， 可以具有更多不同类型的 结合位置和更多不同类型的粒子供应单元存在， 以通过探测探测表面上特别是探测表面附 近的粒子而探测目标元件的不同类型。在优选实施例中， 不同类型的结合位置和粒子供应 单元具有相同的量， 也就是， 每种类型的结合位置和粒子供应单元具有相同的量。
本领域内有经验的技术人员从对附图、 公开内容和附属的权利要求的研究中可以 理解所公开实施例的其他变异并实践要求权利的发明。
在权利要求中， 词语 “包括” 不排除其他元件或步骤， 且单数形式不排除复数形式。
一个单元或装置可以完成权利要求中叙述的若干款项的功能。具有优势地， 在相 互不同的从属权利要求中记载的若干措施并不表示不能使用这些措施的组合。
计算机程序可以存储 / 分布在与其他硬件的部分一起提供或作为硬件的一部分 提供的适当的介质上， 例如光学存储介质或固体形态介质， 但也可以以其它方式分布， 例如 通过因特网或其他有线或无线通讯系统。
权利要求中的任意参考标记均不应解释为限制其范围。