111哌嗪基二苯并B,F1,4硫氮杂富马酸盐的制备方法.pdf

本发明涉及一种11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂富马酸盐的制备方法，具体为先将2-(2-硝基-苯硫基)-苯甲酸(Ⅰ)经过氯化反应生成2-(2-硝基-苯硫基)-苯甲酰氯(Ⅱ)；再将化合物Ⅱ在缚酸剂存在的条件下与哌嗪反应生成哌嗪基-[2-(2-硝基)苯硫基]苯甲酮(Ⅲ)；通过氢化反应将化合物Ⅲ的硝基还原成氨基，得到哌嗪基-[2-(2-氨基)苯硫基]苯甲酮(Ⅳ)；在二甲苯中，以钛酸四异丙酯为缩合剂，化合物Ⅳ发生环合反应生成11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂与富马酸成盐反应得到11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂富马酸盐(Ⅴ)。本发明的有益效果是：不使用含磷试剂，不需要柱层析纯化，11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂富马酸盐纯度达到99.0％以上，经过一步反应即可得到喹硫平。

1.  一种11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂富马酸盐的制备方法，其特征是：包括以下步骤：
(1)2-(2-硝基-苯硫基)-苯甲酸(Ⅰ)经过氯化反应生成2-(2-硝基-苯硫基)-苯甲酰氯(Ⅱ)；
(2)化合物Ⅱ在缚酸剂存在的条件下与过量的哌嗪反应生成哌嗪基-[2-(2-硝基)苯硫基]苯甲酮(Ⅲ)；
(3)通过氢化反应将化合物Ⅲ的硝基还原成氨基，得到哌嗪基-[2-(2-氨基)苯硫基]苯甲酮(Ⅳ)；
(4)在二甲苯中，以钛酸四异丙酯为缩合剂，化合物Ⅳ发生环合反应生成11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂；
(5)11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂与富马酸成盐反应得到11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂富马酸盐(Ⅴ)。

2.  根据权利要求1所述的11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂富马酸盐的制备方法，其特征是：所述的步骤(1)中氯化试剂为氯化亚砜和草酰氯，优选氯化亚砜；氯化反应溶剂为甲苯、二甲苯、二氯甲烷，优选甲苯；氯化反应催化剂，当氯化试剂为氯化亚砜时为二甲基甲酰胺，当氯化试剂为草酰氯时为三乙胺；氯化反应温度，当氯化试剂为氯化亚砜时为60～90℃，优选70～80℃；当氯化试剂为草酰氯时为-5℃～10℃，优选0～5℃；氯化反应时间，当氯化试剂为氯化亚砜时为5～7小时，优选6小时，当氯化试剂为草酰氯时为0.5～1.5小时，优选1小时。

3.  根据权利要求1或2所述的11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂富马酸盐的制备方法，其特征是：所述的步骤(1)中氯化试剂的量，当氯化试剂为氯化亚砜时，与化合物Ⅰ的摩尔比为(4～6)：1，优选5：1，当氯化试剂为草酰氯时，与化合物Ⅰ的摩尔比为(1.3～1.7)：1，优选1.5：1；氯化反应 催化剂的量，当氯化试剂为氯化亚砜时，二甲基甲酰胺用量为化合物Ⅰ重量的0.3～0.5％，当氯化试剂为草酰氯时，三乙胺用量为草酰氯摩尔量的2倍。

4.  根据权利要求1所述的11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂富马酸盐的制备方法，其特征是：所述的步骤(2)中缚酸剂为三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺等有机胺，优选三乙胺；反应溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯，优选二氯甲烷；反应温度为15～30℃，优选20～25℃；反应时间为4～6小时，优选5小时。

5.  根据权利要求1或4所述的11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂富马酸盐的制备方法，其特征是：所述的步骤(2)中缚酸剂的量为化合物Ⅰ的摩尔量的1.5～2.5倍，优选2倍，哌嗪与化合物Ⅰ的摩尔比为(3～4)：1，优选3.5：1。

6.  根据权利要求1所述的11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂富马酸盐的制备方法，其特征是：所述的步骤(3)中氢化反应溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃，优选乙酸乙酯；氢化反应催化剂为钯碳、雷尼镍，优选5％的钯碳；氢化反应温度为20～40℃，优选25～35℃。

7.  根据权利要求1或6所述的11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂富马酸盐的制备方法，其特征是：所述的步骤(3)中氢化反应催化剂的量，当催化剂为钯碳时，用量为化合物Ⅲ重量的3～5％，优选4％，当催化剂为雷尼镍时，用量为化合物Ⅲ重量的30～50％，优选40％。

8.  根据权利要求1所述的11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂富马酸盐的制备方法，其特征是：所述的步骤(4)中环合反应温度为回流反应，反应过程中通过蒸除溶剂补加二甲苯的方式移走副产的异丙醇；环合反应时间为 20～28小时，优选24小时。

9.  根据权利要求1或8所述的11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂富马酸盐的制备方法，其特征是：所述的步骤(4)中用水淬灭反应，然后过滤掉体系中的固体，滤液分相，有机相与盐酸混合，室温下搅拌1～2小时，所用盐酸浓度为1～3％，优选2％，搅拌时间优选1.5小时；分出酸水相，用氢氧化钠溶液调pH＝9～10，然后用二氯甲烷提取，提取液合并，经干燥脱水处理，然后浓缩，得11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂。

10.  根据权利要求1所述的11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂富马酸盐的制备方法，其特征是：所述的步骤(4)中钛酸四异丙酯与化合物Ⅲ的摩尔比为(3～5)：1，优选4：1。

11.  根据权利要求1所述的11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂富马酸盐的制备方法，其特征是：所述的步骤(5)中成盐反应溶剂为丙酮、丁酮、异丙醇，优选丙酮；成盐反应温度为所用溶剂的回流温度；成盐反应时间为20～40分钟，优选30分钟；成盐反应的结晶温度为15～30℃，优选20～25℃，结晶时间1～3小时，优选2小时。

12.  根据权利要求1所述的11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂富马酸盐的制备方法，其特征是：所述的步骤(5)中富马酸的量为化合物Ⅲ重量的30～50％，优选40％。

11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂*富马酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其是11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂富马酸盐的制备方法。
背景技术
喹硫平(Quetiapine)化学名为11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b,f][1,4]硫氮杂，临床上以喹硫平富马酸盐的形式使用，是一种非经典抗精神病药物，用于治疗精神分裂症，对多种神经递质受体有相互作用。临床试验显示，喹硫平片对治疗精神分裂症的阳性和阴性症状均有效，是目前惟一获准的用于治疗情感相关性双相情感障碍的非典型抗精神病药物，也是目前欧盟惟一许可用于治疗双相情感障碍的药物，喹硫平化学结构式如下：

现有文献报道的喹硫平合成路线中，绝大部分都要使用到五氧化二磷、三氯氧磷等含磷试剂，而含磷试剂的使用会给污水处理带来比较大的压力。
中国专利CN101891707介绍的工艺可避免含磷试剂的使用，反应式如下：

专利CN101891707介绍的工艺存在以下问题：在由2-(2-硝基-苯硫基)-苯甲酰氯<2>与1-[2-(2-羟基乙氧基)哌嗪中的“-NH”反应生成酰胺化合物过程中，不可避免的会与1-[2-(2-羟基乙氧基)哌嗪中的“-OH”发生副反应生成酯，而该副产物需采用柱层析的方式才能够被除去，不适合工业化生产；在由化合物<4>制备喹硫平<5>的过程中钛酸四异丙酯既是缩合剂又是溶剂，用量过大，给后处理过程带来了麻烦，所得到的喹硫平需进行柱层析进行纯化，较难在工业化生产上进行应用。
与现有文献报道的工艺不同，本发明专利提供了11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂富马酸盐的制备工艺，11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂富马酸盐经脱盐处理后直接与2-(2-氯乙氧基)乙醇反应即可得到喹硫平，不需要经柱层析纯化。制备11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂富马酸盐的化学反应式如下：

发明内容
本发明要解决的技术问题是：基于上述问题，本发明提供一种11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂富马酸盐的制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的一个技术方案是：一种11-(1-哌嗪基)二苯 并[b,f][1,4]硫氮杂富马酸盐的制备方法，包括以下步骤：
(1)2-(2-硝基-苯硫基)-苯甲酸(Ⅰ)经过氯化反应生成2-(2-硝基-苯硫基)-苯甲酰氯(Ⅱ)；
(2)化合物Ⅱ在缚酸剂存在的条件下与过量的哌嗪反应生成哌嗪基-[2-(2-硝基)苯硫基]苯甲酮(Ⅲ)；
(3)通过氢化反应将化合物Ⅲ的硝基还原成氨基，得到哌嗪基-[2-(2-氨基)苯硫基]苯甲酮(Ⅳ)；
(4)在二甲苯中，以钛酸四异丙酯为缩合剂，化合物Ⅳ发生环合反应生成11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂；
(5)11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂与富马酸成盐反应得到11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂富马酸盐(Ⅴ)。
进一步地，步骤(1)中氯化试剂为氯化亚砜和草酰氯，优选氯化亚砜；氯化反应溶剂为甲苯、二甲苯、二氯甲烷，优选甲苯；氯化反应催化剂，当氯化试剂为氯化亚砜时为二甲基甲酰胺，当氯化试剂为草酰氯时为三乙胺；氯化反应温度，当氯化试剂为氯化亚砜时为60～90℃，优选70～80℃；当氯化试剂为草酰氯时为-5℃～10℃，优选0～5℃；氯化反应时间，当氯化试剂为氯化亚砜时为5～7小时，优选6小时，当氯化试剂为草酰氯时为0.5～1.5小时，优选1小时。
进一步地，步骤(1)中氯化试剂的量，当氯化试剂为氯化亚砜时，与化合物Ⅰ的摩尔比为(4～6)：1，优选5：1，当氯化试剂为草酰氯时，与化合物Ⅰ的摩尔比为(1.3～1.7)：1，优选1.5：1；氯化反应催化剂的量，当氯化试剂为氯化亚砜时，二甲基甲酰胺用量为化合物Ⅰ重量的0.3～0.5％，当氯化试剂为草酰氯时，三乙胺用量为草酰氯摩尔量的2倍。
进一步地，步骤(2)中缚酸剂为三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺等有机 胺，优选三乙胺；反应溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯，优选二氯甲烷；反应温度为15～30℃，优选20～25℃；反应时间为4～6小时，优选5小时。
进一步地，步骤(2)中缚酸剂的量为化合物Ⅰ的摩尔量的1.5～2.5倍，优选2倍，哌嗪与化合物Ⅰ的摩尔比为(3～4)：1，优选3.5：1。
进一步地，步骤(3)中氢化反应溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃，优选乙酸乙酯；氢化反应催化剂为钯碳、雷尼镍，优选5％的钯碳；氢化反应温度为20～40℃，优选25～35℃。
进一步地，步骤(3)中氢化反应催化剂的量，当催化剂为钯碳时，用量为化合物Ⅲ重量的3～5％，优选4％，当催化剂为雷尼镍时，用量为化合物Ⅲ重量的30～50％，优选40％。
进一步地，步骤(4)中环合反应温度为回流反应，反应过程中通过蒸除溶剂补加二甲苯的方式移走副产的异丙醇；环合反应时间为20～28小时，优选24小时。
进一步地，步骤(4)中用水淬灭反应，然后过滤掉体系中的固体，滤液分相，有机相与盐酸混合，室温下搅拌1～2小时，所用盐酸浓度为1～3％，优选2％，搅拌时间优选1.5小时；分出酸水相，用氢氧化钠溶液调pH＝9～10，然后用二氯甲烷提取，提取液合并，经干燥脱水处理，然后浓缩，得11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂。
进一步地，步骤(4)中钛酸四异丙酯与化合物Ⅲ的摩尔比为(3～5)：1，优选4：1。
进一步地，步骤(5)中成盐反应溶剂为丙酮、丁酮、异丙醇，优选丙酮；成盐反应温度为所用溶剂的回流温度；成盐反应时间为20～40分钟，优选30分钟；成盐反应的结晶温度为15～30℃，优选20～25℃，结晶时间1～3小时， 优选2小时。
进一步地，步骤(5)中富马酸的量为化合物Ⅲ重量的30～50％，优选40％。
本发明的有益效果是：该制备方法不使用含磷试剂，不需要柱层析纯化，11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂富马酸盐纯度达到99.0％以上，经过一步反应即可得到喹硫平。
具体实施方式
现在结合具体实施例对本发明作进一步说明，以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
在反应瓶中投入化合物Ⅰ27.5g、甲苯110ml和0.1ml二甲基甲酰胺，加热至70～80℃之间，滴加氯化亚砜60g，滴毕，于70～80℃之间保温反应6小时，然后减压浓缩得化合物Ⅱ，用50ml二氯甲烷溶解后用于下一步反应。
在反应瓶中加入二氯甲烷150ml、哌嗪35g、三乙胺20g，室温搅拌下滴加化合物Ⅱ的二氯甲烷溶液，滴毕，20～25℃继续搅拌反应5小时，然后用水200ml洗涤反应液2次，所得二氯甲烷溶液用无水硫酸钠干燥脱水，减压浓缩，所得残留物用丙酮结晶，得化合物Ⅲ约27g。
在1000ml高压釜中投入270ml乙酸乙酯和27g化合物Ⅲ，搅拌溶解后加入5％的钯碳1g，氮气置换空气后，通入氢气，保持氢气压力为0.12～0.18MPa，25～35℃保温反应，TLC跟踪反应至化合物Ⅲ斑点消失。反应结束后，过滤掉钯碳，滤液浓缩，得油状化合物Ⅳ约30g。
用300ml二甲苯溶解化合物Ⅳ，与90g钛酸四异丙酯混合，升温至回流，保持回流反应24小时，在反应至6小时、12小时和18小时节点时，改回流为蒸馏，蒸出约100ml溶液，再补加相应数量的二甲苯继续回流反应。保温结束 后，冷却到80～90℃之间，加水200ml，搅拌保温1小时，过滤，滤液分相，水相弃去，有机相与300ml 2％的盐酸混合，室温下搅拌1.5小时，分出酸水相，用10％的氢氧化钠溶液调pH＝9～10，然后用300ml二氯甲烷提取，提取液合并，经无水硫酸钠干燥脱水处理，然后浓缩，得油状11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂约17.5g。
用丙酮80ml溶解11-(1-哌嗪基)二苯并[b,f][1,4]硫氮杂，然后加入富马酸10g，回流反应30分钟，冷却到20～25℃，搅拌结晶2小时，抽滤，滤饼减压烘干，得化合物Ⅴ20.5g左右，纯度(HPLC)99.0％以上。
实施例2
按实施例1步骤制备得到化合物Ⅲ。
在1000ml高压釜中投入270ml四氢呋喃和27g化合物Ⅲ，搅拌溶清后加入雷尼镍10g，氮气置换空气后，通入氢气，保持氢气压力0.12～0.18MPa，25～35℃剧烈搅拌保温反应，TLC跟踪反应至化合物Ⅲ斑点消失。反应结束后，过滤掉雷尼镍，滤液浓缩，得油状化合物Ⅳ约30g。
然后按实施例1余下步骤制备得到化合物Ⅴ19.5g左右，纯度(HPLC)99.0％以上。
实施例3
在反应瓶中投入化合物Ⅰ27.5g、二氯甲烷165ml和草酰氯19g，冷却到0～5℃之间，滴加三乙胺30g，滴毕，于0～5℃之间保温反应1小时，过滤掉体系中的固体，然后减压浓缩得化合物Ⅱ，用50ml二氯甲烷溶解后用于下一步反应。
然后按实施例1余下步骤制备得到化合物Ⅴ20.0g左右，纯度(HPLC)99.0％以上。