一种含水溶性药物缓释片的处方及制备方法 技术背景
水溶性药物多采用骨架缓释的方式控制药物组合物中药物的释放，如US5334393的美国专利和申请号为EP0477061的欧洲专利都提出了用亲水性材料制备单硝酸异山梨酯骨架缓释片的方法。但是采用上述专利方法制备的缓释片需要较多的辅料量，制备的片剂片重大，浪费而且对使用者不利。主要原因是药物的水溶性偏高，在亲水性骨架中释放率也会随之增加。
本发明涉及口服缓释片剂的制备方法，其中所说的缓释部分实施例有效成分为水溶性药物单硝酸异山梨酯，它作为抗心肌缺血、心绞痛、高血压和充血性心力衰竭的常用药物，用药周期长、次数频繁，体内血药浓度波动大，会产生一系列明显的副作用。因此研究和开发利于工业化生产的单硝酸异山梨酯的口服缓释片剂可有效地解决上述问题。其它实施例有地尔硫卓，盐酸安非他酮，双硝酸异山梨酯。
本发明者为达到上述目的，进行了反复深入的研究和试验，结果发现在药物组合物中加入起缓释作用的疏水性药物辅料，有效成分为水溶性药物和在制剂中所占的组成比例较大，减小片重，降低辅料用量，以减少对用药者的不便，可以控制药物的释放速度，同时克服因采用低熔点辅料熔融制粒而导致在制剂压片制备中粘冲问题。
本发明涉及一种口服缓释片剂的制备方法，其缓释部分活性成分为具有水溶性的药物，且活性成分在片剂中所占的比例大，片剂地重量一般为80-700mg。活性成分与缓释辅料十六醇熔融制粒，使其达到良好的缓释释放性能，同时可以克服因采用低熔点辅料而导致的压片过程中的粘冲问题。
实施发明的技术措施
本发明涉及一种水溶性药物缓释片剂的处方及其工艺，其特征在于缓释部分有效成分为水溶性药物，本发明中包括但不局限于实施例中列举的水溶性药物单硝酸异山梨酯。在制剂组合物中水溶性药物的用量为15-40重量％。
在本发明中为了改善主药的缓释性能，在组合物中加入起缓释作用的疏水性辅料，例如十六醇，能使活性物质在制剂中具有良好的缓释能力，十六醇的用量为片剂片重的12-45重量％，优选15-30重量％。由于活性成分为高水溶性药物，且在片剂中所占比重大，用一般的制粒方法无法达到理想的缓释效果，为此在制备缓释制剂时将活性成分单硝酸异山梨酯和十六醇熔融制粒，以保证药物的缓释要求。
为进一步提高药物的缓释效果和颗粒的流动性，在上述熔融制粒后外加微粉化的乙基纤维素，其粒经小于20微米，乙基纤维素的用量为10-40重量％，优选用量为20-30重量％。更好地解决生产制备过程中的粘冲问题，在上述熔融制粒后外加微粉硅胶。微粉硅胶用量为0.3-1.5％，优选用量为0.6-1.0％。
在本发明中为了制成单硝酸异山梨酯的缓释制剂，在该组合物中除加入上述物质外，还可以有其他辅料，如填充剂磷酸氢钙、微晶纤维素，润滑剂滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸等。在本发明中采用十六醇做缓释材料，缓释制剂片重低，活性物质为高水溶性物质，且所占比例大，辅料用量少，能够保证活性物质释放度0.5小时控制在10-30％，3小时控制在40-70％，6小时控制在60-90％，10小时大于85％。
在本发明中，不单限于水溶性药物单方缓释制剂，也有多活性成分组成的水溶性药物的复方缓释制剂。复方缓释片剂也可制成双层片或其他结合方式而构成的复方缓释制剂。
实施例
下面结合实施例对本发明作进一步地详细说明。
结合实施例具体说明本发明，但并不局限于下述的实施例，其中“％”是指“重量％”。
实施例1
％ 1000片用量
(克)
单硝酸异山梨酯 39.0 60.0
十六醇 20.0 30.8
磷酸氢钙 14.0 21.7
乙基纤维素 25.0 38.5
微粉硅胶 1.0 1.5
硬脂酸镁 1.0 1.5
片剂重量 154mg
制备工艺：
单硝酸异山梨酯、磷酸氢钙、十六醇分别粉碎过80目筛，备用。
称取处方量的单硝酸异山梨酯、十六醇混合置70℃水浴熔融加热0.5小时后，取出冷却，过12目筛，制得混合物。向混合物中加入乙基纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁混合，过20目筛。测定颗粒中单硝酸异山梨酯的含量，确定片重154mg。
实施例2
％ 1000片用量
(克)
单硝酸异山梨酯 35.3 60.0
十六醇 20.0 34.0
微晶纤维素 21.2 36.1
乙基纤维素 20.0 34.0
滑石粉 2.0 3.4
微粉硅胶 1.0 1.7
硬脂酸镁 0.5 0.8
片剂重量 170mg
制备工艺与上述实施例1相似
实施例3
％
单硝酸异山梨酯 22.0
十六醇 17.3
磷酸氢钙 4.8
乙基纤维素 14.
滑石粉 2.2
阿司匹林 27.6
预胶化淀粉 9.2
硬脂酸 2.2
片剂重量 272mg
制备工艺：
缓释部分颗粒制备工艺与上述实施例1相似，速释部分称取处方量的阿司匹林和处方量的预胶化淀粉混合，用φ14mm平冲压制大片，捣碎，过20目筛，加入滑石粉，混合均匀。分别称取单硝酸异山梨酯颗粒和阿司匹林颗粒，压制双层片。
释放度试验
照中国药典2000年版二部附录XC溶出度测定法第一法的仪器装置和附录XD释放度测定法。
溶出度测定结果：
时间(h) 平均值±SD，n＝6 实施例1 实施例2 实施例3 0.5 21.08±2.68 25.60±4.42 26.38±4.42 3 55.28±0.68 57.67±3.37 59.80±2.96 6 73.78±4.42 79.42±1.62 79.90±1.84 10 90.06±2.66 94.42±1.46 96.32±1.29
如上述说明，按照本发明，可以得到单硝酸异山梨酯缓释口服制剂，药物缓释性能良好，利于工业化生产。
实施例4
％ 1000片用量(克)
地尔硫卓 54.6 240
十六醇 23.9 105
磷酸氢钙 8.6 38
乙基纤维素 10.0 44
微粉硅胶 0.7 3
滑石粉 1.1 5
硬脂酸镁 1.1 5
片剂重量 440mg
制备工艺：
地尔硫卓、十六醇、磷酸氢钙分别粉碎过80目筛，备用。
称取处方量的地尔硫卓、十六醇、磷酸氢钙混合置70℃水浴熔融加热0.5小时后，取出冷却，过12目筛，制得混合物。向混合物中加入乙基纤维素、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁混合，过20目筛。测定颗粒中地尔硫卓的含量，确定片重440mg。
实施例5
％ 1000片用量(克)
盐酸安非他酮 60.0 300
十六醇 23.0 115
磷酸氢钙 4.0 20
乙基纤维素 10.0 50
微粉硅胶 1.0 5
滑石粉 1.0 5
硬脂酸镁 1.0 5
片剂重量 500mg
制备工艺：
盐酸安非他酮、十六醇、磷酸氢钙分别粉碎过80目筛，备用。称取处方量的盐酸安非他酮、十六醇、磷酸氢钙混合置70℃水浴熔融加热0.5小时后，取出冷却，过12目筛，制得混合物。向混合物中加入乙基纤维素、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁混合，过20目筛。测定颗粒中盐酸安非他酮的含量，确定片重500mg。
实施例6
％ 1000片用量(克)
盐酸安非他酮 50.0 150
十六醇 25.0 75
磷酸氢钙 12.0 36
乙基纤维素 10.0 30
微粉硅胶 1.0 3
滑石粉 1.0 3
硬脂酸镁 1.0 3
片剂重量 300mg
制备工艺与上述实施例5相似。