一种治疗玻璃体混浊的药物及其制备方法 【技术领域】
本发明涉及中成药，具体地说是涉及一种治疗玻璃体混浊的中药复方药剂及其制备的工艺方法。
背景技术
玻璃体混浊是眼科常见眼病，严重者可致盲，影响病人的学习工作和生活，给病人造成极大的痛苦，给社会和家庭造成很大的负担。来自玻璃体邻近的组织中，多为出血和炎症产物，可造成视力的严重损害。玻璃体混浊是由于全身性疾病、外伤、手术和葡萄膜炎症所造成。全身性疾病如高血压，高粘血症，糖尿病，所致的视网膜静脉阻塞，视网膜静脉周围炎，糖尿病性视网膜病变。手术多为视网膜脱离手术和玻璃体手术所致。炎症多为各种原因的脉络膜的炎症。轻度混浊往往可自行吸收，但严重混浊的病例目前尚无有效的药物促进玻璃体混浊的吸收，以往传统的西药是通过碘剂、玻璃酸酶等治疗，效果不理想。玻璃体手术，设备昂贵，并发症多，痛苦大，不易普及。
【发明内容】
本发明的目的之一在于提供一种有效地治疗玻璃体混浊地中药复方药剂；本发明的另一个目的是提供制备该种药物的方法。
关于中医对玻璃体混浊的认识。不论眼外伤或眼底病的出血、炎症所致的玻璃体混浊，属中医“暴盲”、“视谵昏渺”或“云雾侵晴”等范畴。认为患者肝肾不足，阴阳两虚，阴虚火旺，血热妄行，气滞血瘀，精气耗损，目失荣养，神光耗散，七情郁结，气血瘀滞，日久失治，不辨明睛。治则行气养血，活血化瘀，破血散结。
本发明药物的组分是(重量份)：丹参10-20，当归10-20，桃仁10-20，川芎10-20，熟地25-30，昆布8-15，甘草10-20。取上药材除去杂质，加水煎煮，合并煎液，过滤，将滤液浓缩后加入赋形剂而成中成药剂。
本组方以丹参为君药活血化瘀，祛瘀补血。以当归活血破血养血理气，桃仁、川芎不仅破血行瘀而且入血走气，活血行气，辛香走散，补而能通，气为血帅，血为气母，气赖血载，血随气行，气行则血行，气虚则推动血液流动无力，血不循经则外溢或瘀积，玻璃体混浊为气血两伤，血气瘀滞。故以上3药作为臣药，与君药相得益彰。熟地、昆布为佐药，滋补肾阴，滋阴养血，补血溢精，散结祛瘀。甘草为使药，调和诸药。以达到活血化痰、行气养血之功效。
各原料药材均系中国药典1995年版一部所收录的品种。
(1)君药
丹参：性味苦微寒，功效为活血祛瘀、补血，宜用于血热瘀滞。药理研究表明有舒张末稍血管的作用。
(2)臣药
当归：性味甘辛苦温，功效为补血调经，活血止痛。当归头能破血，当归尾能止血，全当归能和血，辛甘而善走散，宜用于血淤和络。
桃仁：性味苦‘甘’平，功效为破血行淤，入血走气，润肠，宜于证治瘀血凝结，血燥不润。
川芎：性味辛温，功效为活血行气，散风止痛，证治血气滞。
(3)佐药
熟地：性味甘微温。功效为补益精，滋肾养肝，滋阴养血。
昆布：性味咸寒。功效为消痰结，散瘿瘤，含碘有吸收消散作用。
(4)使药
甘草：性味甘平。炙而微温，通行十二经。功效为补中益气，润肺祛痰，清热解毒，调和诸药。在这里主要是调和药作引药用。
该种治疗玻璃体混浊的药物的制备方法包括下列步骤：
称取下列中药材作原料(重量份)：丹参10-16，当归12-16，桃仁12-16，川芎10-15，熟地25-30，昆布8-12，甘草10-15。取上药材除去杂质，加水煎煮，合并煎液，过滤，将滤液浓缩后加入赋形剂而成中成药剂。本发明的药物剂型是冲剂。还可以为药剂学上所述的其他任何一种剂型。
其冲剂制备方法是将以上药材除去杂质，加水煎煮3次，每次1.5小时，合并煎液，过滤，将滤液浓缩至相对密度约1∶10(90℃)浸膏，取浸膏1份加蔗糖粉3份，糊精1.25份，加适量乙醇制成颗粒，干燥即成。
其丸剂的制备方法是取上述浸膏1份加面粉或蜜3份，加适量乙醇制成丸剂。
本发明选地道药材经现代中药加工工艺精制而成。具有活血化瘀，行气养血之功效。活血可增加血容量，扩张末梢血管，改善微循环，解除血液瘀滞，益气能使血流通畅，循环加快，有利于组织代谢和混浊的吸收。经现代医学研究表明，活血化瘀药有增加外周血流量和镇痛方面的作用。其中活血养血药对血小板聚集抑制作用明显，丹参具有舒张末梢血管的作用，破血散结药有增加外周血流量的作用。昆布含碘的成分有帮助吸收之功能，当归具有改善血循环的作用。丹参溶液中有多种酚酸化合物，该物质具较强的抗脂质过氧化和清除自由基作用，有较强的抗血小板聚集活性，改善微循环的作用。有关动物实验表明，中药活血化瘀可使兔眼内和巨噬细胞含量增加，吞噬作用增强。从而加快细胞碎片和炎性物质的清除。本品为淡棕色颗粒，味甜、微苦。主治：因炎症、出血、手术所致的玻璃体混浊。经卫生学、药理学检查，该制剂质量稳定，符合药典标准，安全系数大，无明显毒副作用。
为进一步说明本药物的疗效，下面通过临床应用进一步说明本发明。
一、临床应用概况
1、诊断标准：裂隙灯显微镜检查，出血者玻璃体可见红细胞或鲜红色血块，或玻璃体纤维支架间有深浅不同灰褐色点状混浊，或玻璃体后部有索条状黑影。炎症者玻璃体内可见尘埃状、团状或索条状渗出物，玻璃体透明度降低。眼底镜检查，根据眼科全书的分类标准，将玻璃体混浊分为四级：
I级，混浊但是不影响眼底观察，或用“±”表示。
II级，眼底红光反射明显，可朦胧窥见视盘和血管，或用“+”表示。
III级看不见眼底，眼底有红光反射，看不见眼底血管，或用“++”表示。
IV级，瞳孔区看不到红光反射，或用“+++”表示。
2、一般资料：多年来临床应用该药剂接受治疗的玻璃体混浊患者达千人之多，且疗效显著.其中，1996年6月至2002年6月接受诊疗的因出血、炎症和手术所致的玻璃体混浊患者，随机分成两组，收集随访资料完整者90例，其中观察组45例，对照组45例。纳入本研究的标准：玻璃体出血(包括钝挫性眼外伤、视网膜静脉阻塞，高血压所致的玻璃体出血)视网膜脱离及玻璃体切割术后的玻璃体混浊，脉络膜炎恢复期的玻璃体混浊。排除标准：糖尿病视网膜病变所致的玻璃体出血，玻璃体变性引起的玻璃体混浊。
观察组45例，均为单眼发病3男性24例；女性21例。年龄21-74岁，平均49岁，40岁以上31例。发病至开始治疗时间7-90天，平均18.3天。玻璃体出血19例；(眼外伤13例，视网膜脱离术后3例，视网膜静脉阻塞3例)葡萄膜炎5例；视网膜脱离术前4例、术后14例，玻璃体切割术后3例。玻璃体IV级混浊10例；III级混浊25例；II级混浊10例。视力：光感者5例；眼前手动者12例；眼前数指者15例；0.02-0.1者6例；0.2-0.5者7例。
对照组45例，男性27例，女性18例；年龄30-70岁，平均45.6岁。40岁以上35例。发病至开始治疗时间7-80天，平均15.8天。玻璃体出血21例；(眼外伤12例，视网膜静脉阻塞10例，视网膜脱离术后3例)葡萄膜炎8例3视网膜脱离术前4例、术后11例、玻璃体切割术后1例。玻璃体IV级混浊9例；III级混浊26例；II级混浊10例。视力；光感者5例；眼前手动者13例；眼前数指者13例；0.02-0.1者7例；0.2-0.5者7例。两组在年龄、性别、病程、及玻璃体混浊的程度方面无统计学差异。
3、治疗方法：观察组，出血静止后1周开始治疗。口服本发明每次一袋每天二次。如一周后病情无变化，可增加至每天三次，治疗时间1个月。对照组用安妥碘针，2ml，日一肌肉注射，治疗1个月。
4、观察内容及时间：两组患者均于治疗前后行血常规、出凝血时间、尿常规检查，观察患者裸眼视力变化和裂隙灯下玻璃体混浊的程度。各取30名患者治疗前后采空腹静脉血测定血流变学指标，肝功，同时彩色多普勒测定视网膜中央动脉(CRA)、睫状后短动脉(PCA)的血流参数，用5-10mHz高频探头，取样容积为1.5-3.0mm，多普勒角小于15度；取样点：CRA在视神经暗区内球后壁后2-3mm，PCA在暗区旁球后壁后3-5mm处，观察CRA和PCA的收缩期峰值速度PSV，舒张末期血流速度EDV，阻力指数(R1)。检查由同一熟练操作者完成。部分病人治疗前后行眼底照像。治疗时间1个月。
5、随访时间：随访期3-62个月，平均20.8个月.其中随访1年以上者28例。
6、疗效标淮：视力以国际标准视力表为检查标准，
显效：视力由光感上升至0.2以上，由指数上升到0.3以上，由0.1上升4行以上，或玻璃体混浊由IV级到II级；由III到I级；由II混浊恢复到眼底清晰可见。
有效：视力由光感上升到0.04以上或视力上升两行以上，或玻璃体混浊由IV级到III级，由III级II级；
无效：视力不变或下降，玻璃体混浊不变或加重。
7、仪器设备：彩色多普勒超声诊断分析系统：ALTHD15000型(美国产)。
血液流变学检测仪(产地)MVIS-2010全自动血流分析系统(重庆天海设备研究所生产)。
眼底照相机(产地)。NICON50型(日本产)。
8、统计学方法：本研究采用两样本均数差别的t检验和卡方检验对数据进行统计学分析，以P＜0.05为差异有显著意义。
二、结果：
1、两组疗效及玻璃体混油吸收效果见表1。
表1 两组疗效比较(例)
例数 显效 有效 无效 显效率％ 总有效率％
观察组 45 27 14 4 60 91.1
对照组 45 9 20 16 20 64.4
x2值：9.86 P＜0.01
从表1可出观察组优于对照组，两组之间差异有非常显著性意义。
2、血液流变学改变见表2。
表2两组治疗前后血液流变学指标的比较(x±s)观察指标对照组(n＝30)观察组(n＝30)治疗前治疗后t值P治疗前治疗后t值P全血粘度(高切)4.96±2.17 4.34±1.15 1.37＞0.05 4.95±2.26 3.47±1.85 2.79＜0.001*全血粘度(低切)8.37±2.98 7.92±2.01 0.68＞0.05 8.38±3.06 6.68±2.57 2.46＜0.05*血浆粘度(mpas)1.59±0.27 1.50±0.10 1.73＞0.05 1.56±0.20 1.48±0.13 3.50＜0.001**纤维蛋白原(g/L)3.46±1.66 3.44±1.41 0.11＞0.05 3.52±1.86 2.81±1.40 2.84＜0.01*
注：观察组治疗后与对照组治疗后比较，*P＜0.05 **P＜0.01
观察组治疗后全血粘度，血浆粘度、纤维蛋白原比治疗前均有明显降低：两组治疗前后比较全血粘度高切、血浆粘度及纤维蛋白原差异有非常显著性意义(P＜0.01)。全血粘度低切差异有显著性意义(P＜0.05)。以上数据提示血液流变学改变与本药物作用密切相关。
3、两组治疗前后肝功、血常规、尿常规，出凝血时间无明显改变，提示本发明对肝功和血尿常规无影响。
4、两组治疗前后视网膜中央动脉和睫状后动脉血流数据比较见表3，表4。
表3两组治疗前后视网膜中央动脉血流动力学指标的比较(x±s)观察指标对照组(n＝30)观察组(n＝30)治疗前治疗后t值P治疗前治疗后t值PPVS 9.78±2.97 9.78±2.97 0.62＞0.05 9.86±2.18 11.98±3.35 3.32＜0.01**EDV 3.08±1.02 3.42±1.31 1.13＞0.05 3.42±1.52 4.09±1.45 2.58＜0.05*RI 0.68±0.23 0.75±0.31 1.01＞0.05 0.70±0.23 0.57±0.27 2.16＜0.05**
注：观察组治疗后与对照组治疗后比较，**P＜0.01 *P＜0.05。
表4两组治疗前后睫状后短动脉血流动力学指标的比较(x±s)观察指标对照组(n＝30)观察组(n＝30)治疗前治疗后t值P治疗前治疗后t值PPVS 8.65±2.76 9.43±2.43 1.44＞0.05 8.97±3.43 11.07±2.62 2.71＜0.01*EDV 2.57±1.65 2.98±2.03 0.85＞0.05 3.31±1.54 4.23±1.96 2.01＜0.05*RI 0.53±0.35 0.62±0.29 1.08＞0.05 0.59±0.31 0.43±0.15 2.53＜0.05**
注：观察组治疗后与对照组治疗后比较，**P＜0.01 *P＜0.05。
观察组治疗前后视网膜中央动脉和睫状后动脉的收缩期峰值血流速度(PSV)，舒张末期血流速度(EDV)均增加，阻力指数(R1)减小，两组治疗后比较差异有显著性意义P＜0.05而PSV增加则有非常显著意义。说明本药物对视网膜和脉络膜微循环有改善作用。
不良反应：观察组45例患者均末见明显不良反应。
三、典型病例
第1例 赵某，男，57岁，住院号195861。因左眼突然视物不见2天入住院。入院检查：血压16/10Kpa，心率70次/分，眼部检查左眼光感，角膜透明，前房水清，晶状体后囊混浊，玻璃体内可见红色块状积血，看不到眼底红色反光，诊断为玻璃体出血。为玻璃体混浊IV级。实验室检查肝功、血糖、出凝血时间均正常，血液流变学检查全血粘度高于正常。血流动力学检查PCA和CRA的PSV、EDV降低、RI升高，给予甘露醇250ml，每日一次，明目止血片治疗12天，患者视力提高至FC/30cm。玻璃体内仍可见血块，眼底隐见红色反光，给予本发明治疗每次一袋，每日三次，治疗三天可见右眼底红色反光，血块动度加大，视力提高至0.08。继续治疗一周视力恢复至0.2，眼底朦胧可见颞上方静脉旁片状出血，其周围有一玻璃体条索牵拉，出院后继续用本发明治疗半个月，视力恢复至0.3，玻璃体基本透明，为I级玻璃体混浊。因晶状体后囊混浊，视力没有继续恢复，血流动力学参数改善。
第2例 张某 女 48岁 住院号201745右眼外伤后视力下降5天，入院检查右眼视力0.02，角膜透明，前房稍深，瞳孔药物性散大，晶状体后囊轻度混浊，玻璃体内可见血块，可见眼底红色反光，为III级玻璃体混浊。入院后给予止血敏，复方丹参注射液治疗，10天，视力提高至0.08，停用原药物，给予本发明一袋，每日三次，口服一周，视力恢复至0.3，玻璃体出血吸收，眼底可见血管，下方有机化物沉积，出院后继续用该药10天，玻璃体下方仍可见机化，余均透明，视力0.6，晶状囊混浊较前重，血流变学参数降低，血流动力学指标改善。
第3例、马丽姬，女，23岁。住院号203157，赤道几内亚人，留学生，右眼前黑影20天，视物不清10天入院。入院检查：右眼视力0.08，角膜透明，KP呈羊脂状，房水光斑(+)，瞳孔圆，对光反射迟钝，晶状体透明，玻璃体混浊，可见红色反光，上方赤道部隐见2块3PD大小的渗出斑，其表有机化的玻璃体条索，玻璃体混浊为III级。眼压30mmHg诊断为全葡萄膜炎，急性视网膜坏死综合征可疑，继发青光眼。给予利巴韦林0.5静点日三次，甲强龙80mg静点每日一次治疗7天，视力恢复至0.3，隐见眼底血管，黄斑区水肿，并可见点状坏死灶，激素渐减量，治疗1.5个月视力无明显提高，玻璃体仍为II级混浊，停用激素后出院，出院后单纯给予本发明一袋，每日三次，治疗15天，视力恢至0.6，玻璃体I级混浊，视网膜上方病灶周围有色素，黄斑区水肿减轻，继续服药20天，视力恢复至0.8，矫正1.0，玻璃体透明，眼底清晰可见，黄斑水肿消退，上病灶周围有色素。
第4例 徐某，男，45岁，住院号 205020。因左眼下方黑影，视物不清5天入院，入院检查：视力0.2上方视网膜5PD大裂孔。上方视网膜脱离，黄斑受累，入院后3天给予巩膜环扎术冷凝术，由于裂孔大，术中冷凝反应重，术后第一天患者视力FC/30cm，玻璃体可见血块及浓缩，色素粒，眼底隐见红色反光，给予止血敏及玻璃酸酶治疗15天，视力无提高，眼底可见红色反光，三面镜检查隐见上方裂孔在环扎嵴上周围网膜有出血，为III级玻璃体混浊。给予本发明治疗，一周后玻璃体呈II度混浊，隐见眼底血管，视网膜平复，上方孔封，出院后继续本发明二周，玻璃体恢复透明，眼底清晰，矫正视力矫正0.4。
四、疗效和实验分析
本组资料表明，用本发明治疗后高低切全血粘度、血浆粘度及纤维旦白原明显降低，说明该药增强了血液中红细胞的变形能力，降低了红细胞的聚集性，良好的变形能力使红细胞容易流过微血管，从而改善了微循环。由于增强了纤溶活性及降低了纤维蛋白的稳定因子，促进了溶血和纤溶的过程。有关对眼球钝挫伤和视网膜中央静脉阻塞所致的玻璃体积血的血流动力学改变进行了观察，发现前者可致CRA的PSV减低，而后者的CRA、PCA的PSV明显低于病人健眼及正常对照组，RI明显增高。葡萄膜炎的患者早期由于炎症刺激导致血管扩张，RI降低，而恢复期则升高。Regilb等对视网膜脱离患者术前、术后行CDI检查发现，术前视网膜脱离眼的视网膜中央动脉和眼动脉血流速度与对照眼无显著差异，术后第一天，视网膜中央动脉的平均血流速度比对照眼下降35％，术后一周下降50％，而眼动脉无显著性改变。我们对本组60例玻璃体混浊患者血流动力学结果进行分析来看，本发明治疗30例，治疗后睫状后动脉PCA和视网膜中央动脉(CRA)收缩期峰流速(PSV)、舒张末期血流速度(EDV)平均值增加，阻力指数(R1)则降低，和治疗前比较有差异显著性意义，与对照组治疗后比较PVS，RI差异有显著性意义，可能的原因是通过本发明的治疗，增强了巨噬细胞对红细胞碎片，含铁血黄素，炎性细胞，以及色素颗粒吞噬能力，加快对有害物质的清除，使脉络膜血管床供血改善有利于血液的流动，增加视网膜血流量，并且通过调整毛细血管的通透性，增加毛细血管床的开放而改善视网膜微循环和局部组织血供，同时也加速了代谢产物的排泄，加速了玻璃体混浊的吸收，从而阻滞玻璃体机化及PVR形成。
综上所述，本研究从血流动力学和血液流变学方面对本发明治疗玻璃体混浊进行较全面系统的观察，研究表明，本发明能够加快玻璃体混浊的吸收，有效的保护视功能，尤其为手术后的玻璃体混浊提供了一种有效的治疗方法。
注意：本发明的冲剂，由于配方的原因，含糖量高，甜度大，不适于糖尿病性视网膜病变玻璃体混浊的患者使用。此类病人，可利用本发明配方的其他剂型。
具体实施例
例一：取下列重量配比的原料组分：丹参10，当归10，桃仁10，川芎10，熟地25，昆布8，甘草10。将以上药材除去杂质，加水煎煮3次，每次1.5小时，合并煎液，过滤，将滤液浓缩至相对密度约1∶10(90℃)浸膏，取浸膏1份加蔗糖粉3份，糊精1.25份，加适量乙醇制成颗粒，干燥即成。15g/袋，每包六袋。口服，每日三次，每次一袋，温开水冲服，或遵医嘱。密闭、防潮，室温下保存。
例二：取下列重量配比的原料组分：丹参20，当归20，桃仁20，川芎20，熟地30，昆布15，甘草20。将以上药材除去杂质，加水煎煮3次，每次1.5小时，合并煎液，过滤，将滤液浓缩至相对密度约1∶10(90℃)浸膏，取浸膏1份加蔗糖粉3份，糊精1.25份，加适量乙醇制成颗粒，干燥即成。15g/袋，每包六袋。口服，每日三次，每次一袋，温开水冲服，或遵医嘱。密闭、防潮，室温下保存。
例三：取下列重量配比的原料组分：丹参12，当归12，桃仁12，川芎12，熟地27，昆布9，甘草15。将以上药材除去杂质，加水煎煮3次，每次1.5小时，合并煎液，过滤，将滤液浓缩至相对密度约1∶10(90℃)浸膏，取浸膏1份加蔗糖粉3份，糊精1.25份，加适量乙醇制成颗粒，干燥即成。15g/袋，每包六袋。口服，每日三次，每次一袋，温开水冲服，或遵医嘱。密闭、防潮，室温下保存。
例四：取下列重量配比的原料组分：丹参15，当归15，桃仁15，川芎15，熟地30，昆布10，甘草15。将以上药材除去杂质，加水煎煮3次，每次1.5小时，合并煎液，过滤，将滤液浓缩至相对密度约1∶10(90℃))浸膏，加入面粉或蜜3份，加适量乙醇制成丸。15g/丸，口服，每日三次，每次一丸，温开水冲服，或遵医嘱。密闭、防潮，室温下保存。