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本发明涉及药物化学领域，公开了新的无定型盐酸伊伐布雷定及其制备方法和含有它的药物组合物。本发明所述无定形盐酸伊伐布雷定稳定性方面具有良好的性能。本发明所述制备所述无定形盐酸伊伐布雷定的方法操作简单，无定形盐酸伊伐布雷定收率高，既适合实验室开发也适合工业化生产，应用广泛。本发明所述方法制备的无定形盐酸伊伐布雷定产品质量稳定，可直接用于制备可用作减慢心率的药物。

1.  一种无定型盐酸伊伐布雷定，其具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图。

2.  一种制备权利要求1所述的无定型盐酸伊伐布雷定的方法，盐酸伊伐布雷定与溶剂混合溶解得盐酸伊伐布雷定溶液，干燥得到所述无定型盐酸伊伐布雷定粉末。

3.  根据权利要求2所述的方法，所述溶剂为醇与水的混合物。

4.  根据权利要求3所述的方法，所述醇与水的混合物中所述醇与水的体积比为1:100～10:1。

5.  根据权利要求3或4所述的方法，所述醇与水的混合物中所述醇为碳原子数为1-4的醇。

6.  根据权利要求3或4所述的方法，所述醇与水的混合物中所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇。

7.  根据权利要求2-6任意一项所述的方法，按g/ml计，所述盐酸伊伐布雷定与溶剂的比例为(5～30):100。

8.  根据权利要求2-7任意一项所述的方法，所述干燥为盐酸伊伐布雷定溶液在50℃加热0.5h后冷却至室温，然后冷冻干燥。

9.  根据权利要求8所述的方法，所述冷冻干燥的冻干曲线温度范围为-70℃至100℃。

10.  根据权利要求2-7任意一项所述的方法，所述干燥为喷雾干燥，优选为压力喷雾干燥。

11.  根据权利要求10的方法，所述喷雾干燥室的热气体的进风口温度范围为50℃～150℃。

12.  权利要求1所述无定型盐酸伊伐布雷定在制备可用作减慢心率的药物中的用途。

13.  根据权利要求12所述的用途，所述药物可用于治疗或预防心肌缺血的各种临床情况以及涉及节律失常的各种病理情况和心力衰竭。

14.  一种药物组合物，包含权利要求1所述的无定型盐酸伊伐布雷定和其它可用作减慢心率的药物。

一种无定型盐酸伊伐布雷定及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及无定型盐酸伊伐布雷定及其制备方法和含有它的药物组合物。
背景技术
盐酸伊伐布雷定(Ivabradine Hydrochloride)，化学名为3-[3-[[(8S)-3,4-二甲氧基-8-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]甲基-甲氨基]丙基]-7,8-二甲氧基-2,5-二氢-1H-3-苯并氮杂卓-4-酮盐酸盐。其化学式为

伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸形成的加成盐、更具体为其盐酸盐具有极为有价值的药理和治疗特性，尤其是减慢心律(bradycardic)特性，从而使得这些化合物可用于治疗或预防心肌缺血的各种临床情况如心绞痛、心肌梗死和相关节律失常，以及涉及节律失常的各种病理情况、尤其是室上性节律失常，和心力衰竭。
通常，不同晶型的同一药物在外观、溶解度、熔点、溶出度和生物有效性等方面有差别，甚至可能会有显著的不同，因而，会影响药物的稳定性、生物利用度及疗效等。有关文献报道了盐酸伊伐布雷定的多种晶型，如：WO2008/125006、US2010/0041640、US2009/0318417、US 2009/0318419、US2009/0318416、US2009/0318420、US2009/0318418、WO2008/065681等报道了盐酸伊伐布雷定的九种晶型，分别是α、β、γ、δ、βd、γd、δd、I及无定型。其中，α晶型不含溶剂，在丁酮，N-甲基吡咯烷酮和乙酸乙酯中结晶获得。β晶型是四水合物。βd晶型由β晶型脱水，也可由混合溶剂结晶制备获得。γ晶型在2-甲氧基乙醇和水中制备获得。γd由γ晶型脱水，也可由混合溶剂结晶制备获得。δ晶型在水和乙腈中结晶获得。δd由γ晶 型脱水，也可由混合溶剂结晶制备获得。I晶型在乙腈中结晶获得。这些晶型的制备方法均采用先制备盐酸伊伐布雷定溶剂化物或水合物后，再经加热脱除溶剂或水得到的。而由混合溶剂结晶，则用到有毒有害的溶剂如乙腈，或高沸点、难以进行有机残留控制的N-甲基吡咯烷酮、2-甲氧基乙醇等，导致在药品中控制相应的溶剂残留较难，也不利于工业化应用。另一方面，上述方法制备获得的盐酸伊伐布雷定晶型，在热分析中表现为不稳定，流动性差，易变色，易降解产生杂质，不利于制剂加工。
文献(Konno T.，Chem.Pharm.Bull.，1990；38；2003-2007)中报道了与结晶形式相比，许多药物中的非晶性形式显示出溶解特性，并在某些情况显示出不同的生物利用模式。对于某些治疗证，某种生物利用模式可能比另一种更有利。因此，无定形的盐酸伊伐布雷定具有重要意义。
而研究表明(药学学报，2009,44(5):443-448)，固体药物的无定型状态并非单一的形式。广义的讲，由于制备方法或储存方式的不同，一种固体物质可以得到物理学、热力学以及动力学性质完全不同的两种或两种以上的无定型状态的物质，这些不同的无定型状态，称为无定型多态。例如：用不同的冷却速度制备的无定型态非洛地平，在恒温条件下用差示扫描量热仪(DSC)检测，吸热位置就有所不同。无定型多态为药物研究增加了更多选择的机会，但也增加了研究优势药物晶型的难度，对各种无定型态物质的制备工艺与控制技术提出了新的挑战。
专利CN200810111115.2和CN200910013935.2报道的两种不同的无定形盐酸伊伐布雷定的结晶形态，但两种无定形盐酸伊伐布雷定易吸水、不稳定。而专利CN200910013935.2公开的无定形盐酸伊伐布雷定采用浓缩法制备，该方法需要预先制备出质量合格的结晶型盐酸伊伐布雷定，然后溶于溶剂，浓缩至干，生产效率低。因此，需研究新的无定形盐酸伊伐布雷定及其制备方法。
发明内容
有鉴于此，本发明目的是通过晶体学的方法，研究、发现并提供新的无定形盐酸伊伐布雷定及其制备方法与应用。
本发明通过晶体学的方法，研究、发现并提供了新的无定形盐酸伊伐布雷定，其具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图。
本发明还采用差示扫描量热法(DSC)来研究和表征了新的无定形盐酸伊伐布雷定。本发明提供的基本上纯净的新的无定形盐酸伊伐布雷定，其差示扫描量热分析曲线如图2所示，其具有如下特性：其差示扫描量热分析曲线在约195.99℃处有吸热峰。
实验结果表面，本发明所述无定形盐酸伊伐布雷定稳定性方面具有良好的性能。
本发明还提供了所述无定形盐酸伊伐布雷定的制备方法。
本发明所述制备无定形盐酸伊伐布雷定的方法为盐酸伊伐布雷定与溶剂混合溶解得盐酸伊伐布雷定溶液，干燥得到所述无定型盐酸伊伐布雷定粉末。其中，在一些实施方案中，本发明所述制备无定形盐酸伊伐布雷定的方法所述溶剂为醇与水的混合物。
在一些优选实施方案中，本发明所述制备无定形盐酸伊伐布雷定的方法所述溶解为加热溶解。
在一些实施方案中，本发明所述制备无定形盐酸伊伐布雷定的方法所述醇与水的混合物中所述醇与水的体积比为1:100～10:1。
在一些实施方案中，本发明所述制备无定形盐酸伊伐布雷定的方法所述醇与水的混合物中所述醇为碳原子数为1-4的醇。可以为直链醇，如甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇；也可以为支链醇，如异丙醇、异丁醇、叔丁醇。
在一些优选实施方案中，本发明所述制备无定形盐酸伊伐布雷定的方法所述醇与水的混合物中所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇。
在一些实施方案中，本发明所述制备无定形盐酸伊伐布雷定的方法按g/ml计，所述盐酸伊伐布雷定与溶剂的比例为(5～30):100。
在一些优选实施方案中，所述盐酸伊伐布雷定与溶剂的比例为(10～15):100。
在一些实施方案中，本发明所述制备无定形盐酸伊伐布雷定的方法还包括对溶解所得的盐酸伊伐布雷定溶液进行过滤的步骤。
在一些实施方案中，本发明所述制备无定形盐酸伊伐布雷定的方法中所述干燥为盐酸伊伐布雷定溶液在50℃加热0.5h后冷却至室温，然后冷冻干燥。
在一些优选实施方案中，本发明所述制备无定形盐酸伊伐布雷定的方法所述冷冻干燥是通过控制真空度按照一定的冻干曲线逐步升温至100℃，经过设定的冻干曲线冷冻干燥形成无定型粉末。其中，所设定的冻干曲线是从低温到高温逐步升温的过程。
在一些实施方案中，所述冷冻干燥的冻干曲线温度范围为-70℃至100℃。
在一些实施方案中，所述冷冻干燥的冻干曲线为-40℃～-60℃，10⁵Pa，4h；-20℃～-30℃，10Pa，12h；0℃，10Pa，2h；10℃～20℃，10Pa，2h；30℃～40℃，10Pa，2h；50℃～80℃，10Pa，10h。
在一些具体实施中，所述冷冻干燥的冻干曲线为-50℃，10⁵Pa，4h；-20℃，10Pa，12h；0℃，10Pa，2h；15℃，10Pa，2h；30℃，10Pa，2h；50℃，10Pa，10h。
在一些具体实施中，所述冷冻干燥的冻干曲线为-40℃，10⁵Pa，4h；-30℃，10Pa，12h；0℃，10Pa，2h；10℃，10Pa，2h；30℃，10Pa，2h；50℃，10Pa，10h。
在一些具体实施中，所述冷冻干燥的冻干曲线为-60℃，10⁵Pa，4h；-30℃，10Pa，12h；0℃，10Pa，2h；20℃，10Pa，2h；40℃，10Pa，2h；80℃，10Pa，10h。
在一些具体实施中，所述冷冻干燥的冻干曲线为-60℃，10⁵Pa，4h；-30℃，10Pa，12h；0℃，10Pa，2h；20℃，10Pa，2h；40℃，10Pa，2h；80℃，10Pa，10h。
在一些实施方案中，本发明所述制备无定形盐酸伊伐布雷定的方法中所述干燥为盐酸伊伐布雷定溶液喷雾干燥。所述喷雾干燥是按照一定的喷雾条件，经过设定的喷雾干燥参数将盐酸伊伐布雷定溶液喷雾干燥形成无定型粉末。
在一些优选实施方案中，所述喷雾干燥为压力喷雾干燥。具体操作方法为将所述喷雾溶液通过泵设备运载至喷头，通过压缩气体促使其在干燥室中形成雾滴，将干燥的热气体引入干燥室并通过旋风分离器，使雾滴迅速干燥以形成固体粉末颗粒，进一步干燥所述固粉末颗粒以除去水分得到所述无定型盐酸伊伐布雷定粉末。
在一些实施方案中，所述喷雾干燥的溶液流速为8mL/min～10mL/min。
在一些实施方案中，所述喷雾干燥的干燥室的热气体的流速为60L/min～70mL/min。
在一些实施方案中，所述喷雾干燥的干燥室的热气体的进风口温度范围为50℃～150℃。
在一些优选实施方案中，所述喷雾干燥的干燥室的热气体的进风口温度范围为100℃～120℃。
在一些具体实施中，所述喷雾干燥的干燥室的热气体的进风口温度范围为60℃。
本发明所述制备无定形盐酸伊伐布雷定的方法中所述喷雾干燥的干燥室的热气体的出风口温度不固定，通常维持在35～45℃。
将干燥所得的粉末颗粒进一步干燥的过程也称二次干燥。在一些优选实施方案中，所述二次干燥条件为60-100℃，真空度≤-0.1MPa，干燥1-12小时。
在一些具体实施例中，所述二次干燥条件为80℃，真空度≤-0.1MPa，干燥6小时。
在一些具体实施例中，所述二次干燥条件为80℃，真空度≤-0.1MPa，干燥4小时。
在一些具体实施例中，所述二次干燥条件为60℃，真空度≤-0.1MPa，干燥3小时。
在一些具体实施例中，所述二次干燥条件为100℃，真空度≤-0.1MPa，干燥6小时。
在一些具体实施例中，所述二次干燥条件为100℃，真空度≤-0.1MPa，干燥8小时。
在本发明制备所述无定形盐酸伊伐布雷定的方法中，所述盐酸伊伐布雷定可使用通过任意方法获得的盐酸伊伐布雷定，例如通过专利说明书EP 0534 859中所述的制备方法获得的盐酸伊伐布雷定。
本发明所述制备所述无定形盐酸伊伐布雷定的方法操作简单，无定形盐酸伊伐布雷定收率高，既适合实验室开发也适合工业化生产，应用广泛。本发明所述方法制备的无定形盐酸伊伐布雷定产品质量稳定，可直接用于制剂研究和生产。
本发明还提供了本发明所述无定型盐酸伊伐布雷定在制备可用作减慢心 率的药物中的用途。
本发明所述用作减慢心率的药物可用于治疗或预防心肌缺血的各种临床情况以及涉及节律失常的各种病理情况和心力衰竭。
其中，所述心肌缺血的各种临床情况为心绞痛、心肌梗死或相关节律失常。
在一些实施方案中，所述涉及节律失常的各种病理情况为室上性节律失常。
本发明还提供了一种药物制剂，包含本发明所述的无定型盐酸伊伐布雷定和一种或多种药学上可接受辅料。
本领域技术人员可将本发明所述的无定型盐酸伊伐布雷定直接或间接加入制备不同剂型时所需的药学上可接受的各种常用辅料，如填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂等，以常规药物制剂方法，制成适合于口服、胃肠外(静脉内或皮下)或鼻部给药的常用制剂如片剂、胶囊剂、注射液、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶、混悬液等。其中，填充剂如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸；崩解剂如琼脂，碳酸钙，土豆淀粉或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠，低取代羟丙基纤维素；润滑剂如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂硫酸钠；粘合剂如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯酮，蔗糖和阿拉伯胶。
本发明所述药物制剂的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括使用者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、使用时间、代谢速率、病程严重程度以及诊治医师的主观判断。本领域的技术人员根据疾病的性质和严重程度、给药途径和患者的年龄和体重而改变。在一些实施方案中，该剂量可以在1-500mg/天之间改变，分一次或多次给药。
本发明还提供了一种药物组合物，包含本发明所述的无定型盐酸伊伐布雷定和其它可用作减慢心率的药物。
在一些实施方案中，所述其它可用作减慢心率的药物为盐酸普萘洛尔、阿替洛尔或美托洛尔中一种或几种。
本发明提供了一种新的无定形盐酸伊伐布雷定本发明所述无定形盐酸伊伐布雷定稳定性方面具有良好的性能。本发明所述制备所述无定形盐酸伊伐 布雷定的方法操作简单，无定形盐酸伊伐布雷定收率高，既适合实验室开发也适合工业化生产，应用广泛。本发明所述方法制备的无定形盐酸伊伐布雷定产品质量稳定，可直接用于制备可用作减慢心率的药物。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1示本发明实施例1制得的无定型盐酸伊伐布雷定的X-射线粉末衍射图，其中纵坐标表示用计数/秒(cps)表示的衍射强度，横坐标表示用度表示的衍射角2θ；
图2示本发明实施例1提供的无定型盐酸伊伐布雷定的差示扫描量热法(DSC)曲线图，其中纵坐标为热流率，单位为卡/秒；横坐标为温度，单位为℃。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
其中，所述X射线粉末衍射光谱在下列实验条件下测定：Panlytical Xpert PRO衍射仪、温控室；电压40kV，电流40mA；发散狭缝的固定角：0.9570°；测定方式：从4.5°连续至50°，按0.033°递增；测定时间/步骤：19.7s；测定温度：25℃。
所述差示扫描量热法(DSC)曲线图在下列实验条件下测定：仪器：DSC204F1(德国)差示扫描量热仪；样品重量为8.17mg；升温速率：2℃/min；最高温250℃；氮气流速：20mL/min。
实施例1：
将90ml纯化水和10ml无水乙醇混合，然后分批加入10g盐酸伊伐布雷定，同时搅拌，直至溶解完全。将所得澄清溶液在50℃再加热0.5小时，然后逐步冷却至环境温度。将冷冻干燥机打开，设置冻干曲线：-50℃，10⁵Pa(4h)；-20℃，10Pa(12h)；0℃，10Pa(2h)；15℃，10Pa(2h)；30℃，10Pa(2h)；50℃，10Pa(10h)，得到产品9.7g，经过XRD检测为无定型粉末，检测结果如图1。
对实施例1制备的无定型盐酸伊伐布雷定采用差示扫描量热法(DSC)进行研究表征。结果见图2。
由图2结果可见，其差示扫描量热分析曲线在约195.99℃处有吸热峰。
实施例2：
将70ml纯化水和30ml无水乙醇混合，然后分批加入10g盐酸伊伐布雷定，同时搅拌，直至溶解完全。将所得澄清溶液在50℃再加热0.5小时，然后逐步冷却至环境温度。将冷冻干燥机打开，设置冻干曲线-40℃，10⁵Pa(4h)；-30℃，10Pa(12h)；0℃，10Pa(2h)；10℃，10Pa(2h)；30℃，10Pa(2h)；50℃，10Pa(10h)，得到产品9.6g，经过XRD检测为无定型粉末，检测结果如图1，DSC检测结果同实施例1。
实施例3：
将90ml纯化水和10ml叔丁醇混合，然后分批加入10g盐酸伊伐布雷定，同时搅拌，直至溶解完全。将所得澄清溶液在50℃再加热0.5小时，然后逐步冷却至环境温度。将冷冻干燥机打开，设置冻干曲线：-60℃，10⁵Pa(4h)；-30℃，10Pa(12h)；0℃，10Pa(2h)；20℃，10Pa(2h)；40℃，10Pa(2h)；80℃，10Pa(10h)，得到产品9.6g，经过XRD检测为无定型粉末，检测结果如图1，DSC检测结果同实施例1。
实施例4：
将90ml纯化水和10ml异丙醇混合，然后分批加入10g盐酸伊伐布雷定，同时搅拌，直至溶解完全。将所得澄清溶液在50℃再加热0.5小时，然后逐步冷却至环境温度。将冷冻干燥机打开，设置冻干曲线-60℃，10⁵Pa(4h)； -30℃，10Pa(12h)；0℃，10Pa(2h)；20℃，10Pa(2h)；40℃，10Pa(2h)；80℃，10Pa(10h)，得到产品9.6g，经过XRD检测为无定型粉末，检测结果如图1，DSC检测结果同实施例1。
实施例5：
将100mL纯化水中分批加入10g盐酸伊伐布雷定，同时搅拌，直至溶解完全并过滤。将上述溶液经喷雾装置喷射入喷雾干燥器的干燥室中。喷雾溶液的流速为8mL/min。热空气的气体流速为60L/min。热空气的进风温度设定为100℃，出风口温度不固定，通常维持在35～45℃，将所得粉末颗粒进一步干燥，干燥条件为:80℃，6小时，真空度≤-0.1MPa最后产率约为75％。经过XRD检测为无定型粉末，检测结果如图1，DSC检测结果同实施例1。
实施例6：
将90mL纯化水和10mL无水乙醇混合，然后分批加入10g盐酸伊伐布雷定，同时搅拌，直至溶解完全并过滤。将上述溶液经喷雾装置喷射入喷雾干燥器的干燥室中。喷雾溶液的流速为10mL/min。热空气的气体流速为60L/min。热空气的进风温度设定为100℃，出风口温度不固定，通常维持在35～45℃，将所得粉末颗粒进一步干燥，干燥条件为:80℃，4小时，真空度≤-0.1MPa最后产率约为78％。XRD及DSC检测结果同实施例1。
实施例7：
将70mL纯化水和30mL无水乙醇混合，然后分批加入10g盐酸伊伐布雷定，同时搅拌，直至溶解完全并过滤。将上述溶液经喷雾装置喷射入喷雾干燥器的干燥室中。喷雾溶液的流速为10mL/min。热空气的气体流速为60L/min。热空气的进风温度设定为60℃，出风口温度不固定，通常维持在25～35℃，将所得粉末颗粒进一步干燥，干燥条件为:60℃，3小时，真空度≤-0.1MPa最后产率约为82％。XRD及DSC检测结果同实施例1。
实施例8：
将90mL纯化水和10mL叔丁醇混合，然后分批加入10g盐酸伊伐布雷定，同时搅拌，直至溶解完全并过滤。将上述溶液经喷雾装置喷射入喷雾干燥器的干燥室中。喷雾溶液的流速为8mL/min。热空气的气体流速为70L/min。热空气的进风温度设定为120℃，出风口温度不固定，通常维持在40～50℃，将所得粉末颗粒进一步干燥，干燥条件为:100℃，6小时，真空度≤-0.1MPa最后产率约为74％。XRD及DSC检测结果同实施例1。
实施例9：
将90mL纯化水和10mL异丙醇混合，然后分批加入10g盐酸伊伐布雷定，同时搅拌，直至溶解完全并过滤。将上述溶液经喷雾装置喷射入喷雾干燥器的干燥室中。喷雾溶液的流速为10mL/min。热空气的气体流速为70L/min。热空气的进风温度设定为100℃，出风口温度不固定，通常维持在35～45℃，将所得粉末颗粒进一步干燥，干燥条件为:100℃，8小时，真空度≤-0.1MPa最后产率约为75％。XRD及DSC检测结果同实施例1。