硫酸奈替米星在制备滴眼液制剂中的应用 【技术领域】
本发明涉及一种治疗眼科疾病药物的制备工艺，具体地说主要用硫酸奈替米星配合辅料制备一种滴眼液。
背景技术
目前临床眼科用药中，抗生素化学药品占有绝对优势。据统计，在眼科门诊就诊的患者80％～90％是外眼感染。局部用药是眼科用药的主要途径，因为局部用药不但可使病变部位药液浓度较高，维持较长时间，而且可以大大节约药物，减少全身副作用。滴眼剂是眼科最常用的局部药物剂型。在治疗眼部炎症的滴眼液中，临床上应用较多的是氨基糖苷类、大环内酯类、喹诺酮类等，而氨基糖苷类，由于通透性好，抗菌谱广，副作用小，近年来使用一直呈上升趋势。
硫酸奈替米星制剂形式为硫酸奈替米星注射液，由于该新药属于新一代氨基糖苷类抗生素，具有广谱作用，尤其是该药与同类抗生素比较有较低的肾脏、神经毒性，故更易被临床医生所接受，并对其与同类药物做了诸多比较研究。在临床使用国产奈替米星时可见奈替米星的临床疗效和细菌学疗效明显优于庆大霉素(p＜0.05)，但两者的不良反应发生率之间无显著性差异。体外药敏试验结果表明奈替米星的药物敏感率远高于庆大霉素，有77.3％的庆大霉素耐药菌对奈替米星仍敏感。对环丙沙星耐药的大肠杆菌有92.9％对奈替米星仍敏感。因此，奈替米星可广泛用于临床治疗革兰氏阴性杆菌和一部分革兰氏阳性菌所导致的感染，并可用于庆大霉素耐药菌的治疗，还可与β-内酰胺类抗生素联合应用于耐环丙沙星大肠杆菌引起的感染的治疗。
硫酸奈替米星具有疗效好、副作用低等优点，但至今硫酸奈替米星未应用于眼科疾患
【发明内容】
本发明的目地是要把硫酸奈替米星应用于制备一种滴眼液。
硫酸奈替米星在制备滴眼液制剂中的应用，其特征在于用硫酸奈替米星配合辅料制备成一种硫酸奈替米星滴眼液。
所制备的硫酸奈替米星滴眼液中辅料为抗氧剂、抗氧增效剂、防腐剂、PH调节剂、等渗调节剂、稳定剂及溶剂。
所制备的硫酸奈替米星滴眼液中抗氧剂可以是亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、硫脲、半胱氨酸中的一种或几种，优选为亚硫酸氢钠；抗氧增效剂为乙二胺四醋酸二钠、依地酸二钠、依地酸钙钠、二乙基三胺五醋酸、二巯基丙醇中的一种或几种，优选为乙二胺四醋酸二钠；防腐剂为苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、苯扎溴铵、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、苯乙醇、硫柳汞、氧氰化汞、山梨酸、洗必泰、苯甲酸中的一种或几种，优选为苯甲醇；PH调节剂为硼酸、磷酸二氢钠、硼砂、磷酸氢二钠、醋酸钠、醋酸、无水磷酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠中的一种或几种，优选为硼酸、磷酸二氢钠；等渗调节剂为醋酸钠或氯化钠，优选为醋酸钠；稳定剂为β-环糊精；增粘剂为甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、羟丙乙基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮K30中的一种或几种，优选为聚维酮K30；溶剂为注射用水或蒸馏水。
每1000ml硫酸奈替米星滴眼液配方用量范围为：硫酸奈替米星10~20g，亚硫酸氢钠2~6g，苯甲醇8~12g，β-环糊精3~8g，聚维酮K30 8-12g，乙二胺四醋酸二钠0.05~0.5g，醋酸钠10~15g，硼酸0.8~2g，其余为注射用水或蒸馏水。
每1000ml硫酸奈替米星滴眼液优选配方用量范围为：硫酸奈替米星15～18g，亚硫酸氢钠3~5g，苯甲醇9~11g，β-环糊精4~6g，聚维酮K30 9-11g，乙二胺四醋酸二钠0.08~0.2g，醋酸钠11~14g，硼酸1~2g，其余为注射用水或蒸馏水。
每1000ml硫酸奈替米星滴眼液优选配方用量范围为：硫酸奈替米星15~18g，亚硫酸氢钠0.5~1.5g，乙二胺四醋酸二钠0.08~0.2g，羟苯乙酯0.1~0.3g，磷酸氢二纳0.15~0.3g，磷酸二氢纳0.5~0.7g，氯化钠0.2~0.4g，其余为注射用水或蒸馏水。
每1000ml硫酸奈替米星滴眼液优选配方用量范围为：硫酸奈替米星15~18g，亚硫酸氢钠3~5g，羟苯乙酯0.1~0.3g，氯化钠0.5~0.9g，其余为注射用水或蒸馏水。
硫酸奈替米星滴眼液的制备方法为：取抗氧剂、抗氧增效剂、防腐剂、PH调节剂、等渗调节剂、稳定剂于溶剂中，加水至全量，过滤，灭菌，冷却，加硫酸奈替米星，摇匀，过滤分装。
本发明制备的滴眼液其药效学试验表明对家兔绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌引起的角膜炎均有治疗作用，表现炎症明显减轻，角膜培养呈阴性，其疗效与阿米卡星滴眼液相当。
刺激性试验表明单次给药对兔眼粘膜无明显刺激性反应；试验观察中亦未见局部过敏反应。另奈替米星滴眼液连续给药7天，停药观察7天，未发现兔眼粘膜有明显刺激性反应；亦未见局部过敏反应；病理组织学检查用药组与生理盐水对照组相同，无异常发现。
本发明对假单胞菌株所致的角膜炎具有理想的治疗效果；若进一步用于临床治疗耐庆大霉素菌株感染的眼病将会有更重要的应用价值。由于硫酸奈替米星抗菌谱广，可用于治疗革兰氏阴性杆菌和一部分革兰氏阳性菌所致的感染性眼病，对一时不能肯定病原菌的可疑绿脓杆菌感染的眼疾或其他不明病原菌的细菌性眼病可作首选药物。硫酸奈替米星滴眼液无刺激性、安全、稳定，是一种很有前途的抗生素滴眼剂。可望取代现有其它氨基苷糖类抗生素而被医师视为首选药物。
具体实施方式：
本发明的制备工艺：取醋酸钠、硼酸、亚硫酸氢钠、乙二胺四醋酸二钠、β-环糊精、苯甲醇、聚维酮K30溶于注射用水中，加水至全量，加0.01％的767型针用活性炭，搅拌30分钟后，经0.45μm微孔滤膜过滤脱炭；100℃ 30分钟流通蒸气灭菌，放冷后备用。在无菌操作下，加入硫酸奈替米星，摇匀，中间体检验合格后经0.22μm微孔滤膜终端过滤后分装，即得。
具体操作步骤：
(1)将塑料滴眼瓶洗净，100℃20分钟流通蒸气灭菌，备用；
(2)将醋酸钠、硼酸、亚硫酸氢钠、乙二胺四醋酸二钠、β-环糊精、苯甲醇、聚维酮K30溶于注射用水并加至全量；
①加0.01％的767型针用活性炭，搅拌30分钟后，经0.45μm微孔滤膜过滤脱炭，100℃30分钟流通蒸气灭菌，备用；
②无菌操作下，将硫酸奈替米星溶于以上溶液，搅拌均匀；
③中间体检查合格后经0.22μm微孔滤膜终端过滤后分装；
④成品检验。
本发明的配方实验结果表：
配方编号 1 2 3 4
硫酸奈替米星(g) 16.9 16.9 16.9 16.9
亚硫酸氢钠(g) 1.0 4 4 4
乙二胺四醋酸二钠(g) 0.1 / 0.1 /
羟苯乙酯(g) 0.2 / / 0.2
苯甲醇(ml) / 10 10 /
聚维酮K30(g) / 10 10 /
β-环糊精(g) / 15 5 /
磷酸氢二钠(g) 0.24 / / /
磷酸二氢钠(g) 0.66 / / /
醋酸钠(g) / 13 13 /
硼酸(g) / 1.4 1.4 /
氯化钠(g) 0.32 / / 0.84
颜色 微黄 浅于黄色2号 浅于黄色2号 微黄
加速试验1 澄明度 符合规定 有小白块 符合规定 符合规定
个月 有关物质 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定
含量 无变化 无变化 无变化 无变化
配方3经加速试验一个月后，各项指标均无明显改变，故配方3为本发明最佳配方。处方中各组份作用
硫酸奈替米星：主药
亚硫酸氢钠：抗氧剂
乙二胺四醋酸二钠：抗氧增效剂
苯甲醇：防腐剂
醋酸钠、硼酸：调节pH、调节等渗
β-环糊精：增强稳定性
聚维酮K30：增粘剂
注射用水：溶剂
硫酸奈替米星在水溶液中经测试pH为3.5～5.5，考虑到临床使用和实验研究结果，本品在生产过程中用醋酸钠-硼酸缓冲溶液调pH，经检测成品的pH在4.0～7.0之间。
生产过程中使用的过滤器等均采用适当的方法进行灭菌。
亚硫酸氢钠1％溶液的氯化钠等渗当量E＝0.61，醋酸钠1％溶液的氯化钠等渗当量E＝0.46，硼酸1％溶液的氯化钠等渗当量E＝0.50，苯甲醇1％溶液的氯化钠等渗当量E＝0.17
本品的氯化钠当量为0.61×0.4+0.46×1.3+0.5×0.14＝0.912
本品的渗透压相当于0.912％的氯化钠溶液，即本品为等渗溶液。
硫酸奈替米星滴眼液对家兔(n＝5)金葡菌性角膜炎的炎症反应评分
用药期 停药后
组别
1d 2d 3d 1d 3d 5d 7d
奈替米星大剂量组 5.5 4.5 3 0 0 0 0
奈替米星小剂量组 5.5 5.5 4.0 2 1 0 0
阳性对照组 4.0 3.5 3.0 2.0 1.5 1 1
角膜损伤+感染组 25 25 25 23 22 20 20
角膜损伤不感染组 4.0 4.0 2.5 1.0 1.0 1.0 1.0
硫酸奈替米星滴眼液对家兔金葡菌性角膜炎的治疗作用
用药期 停药后
组序
1d 2d 3d 1d 3d 5d 7d
别号
L R L R L R L R L R L R L R
奈 1 1 1 1 1 0.5 1 0 0 0 0 0 0 0 0
替 2 0.5 0.5 0.5 0.5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
米 3 0.5 0.5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
星 4 0.5 0 0.5 0 0.5 0 0 0 0 0 0 0 0 0
大
剂
5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0 0 0 0 0 0 0 0
量
组
奈 1 0.5 0.5 0.5 0.5 0 0.5 0 0 0 0 0 0 0 0
替 2 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0 0 0 0
米 3 0.5 0.5 0.5 0.5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
星
4 0.5 1 0.5 1 0.5 1 0.5 0.5 0 0 0 0 0 0
小
剂
5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0 0 0 0 0 0 0 0
量
组
阳 1 0 0.5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
性 2 1 1 1 1 1 1 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
对 3 0.5 0 0.5 0 0 0. 0 0 0 0 0 0 0 0
照
4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
药
5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0 0 0 0 0
组
角 1 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
膜 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
损 3 2 3 2 3 2 3 2 3 2 2 2 2 2 2
伤 4 3 3 3 3 3 3 2 2 2 2 2 2 2 2
+
感
5 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 1 1 1 1
染
组
角 1 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0 0 0 0 0 0 0 0
膜 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
损 3 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0 0 0 0 0 0 0 0
伤
4 1 0.5 1 0.5 0 0 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
不
不
感
5 0.5 0 0.5 0 0.5 0 0 0 0 0 0 0 0 0
染
组
注：L为左眼，R为右眼