蒽环类衍生物用于制备治疗脑肿瘤的药物的用途 本发明是申请日为1999年3月19日、申请号为99804314.1、发明名称为“含有具有协同作用的蒽环类衍生物与喜树碱衍生物的抗肿瘤组合物”的申请的分案申请。
【技术领域】
本发明主要涉及癌症治疗领域，更具体地说，其提供了包含烷基化的蒽环类化合物及拓扑异构酶I抑制剂的抗肿瘤组合物，该组合物具有协同的抗肿瘤作用。
【发明内容】
本发明的第一个方面提供了用于哺乳动物(包括人类)的抗肿瘤药物组合物，其包括
-式Ia或Ib的蒽环类化合物。
-抗肿瘤拓扑异构酶I抑制剂以及药用载体或赋形剂。
式Ia或Ib蒽环类化合物的化学名称为4-脱甲氧-3’-脱氨基-3’-吖丙啶基-4’-甲磺酰基道诺红霉素(Ia)和4-脱甲氧-N，N-双(2-氯乙基)-4’-甲磺酰基道诺红霉素(Ib)。在抗癌药物设计(1995)，Vol.10，641-653中描述了这些蒽环类化合物，在US-A-5,532,218和US-A-5,496,800中分别对上述化合物提出了权利要求。两个化合物均由发色团嵌入DNA，并经由其氨基糖3’位上的反应基团于DNA小凹槽中的N7位对胍进行烷基化。化合物Ia和Ib可以抵抗所有主要类型的细胞毒性，这一结果表明此类化合物代表了一类新的烷基化药物。
各种科技出版物均对拓扑异构酶I抑制剂进行了描述，例如可以参见M.L.Rothenberg“拓扑异构酶I抑制剂：回顾和最新进展”，肿瘤学年刊，8：837-855，1997。
典型地，拓扑异构酶I抑制剂为喜树碱或其在喹啉环或20-OH上被取代的衍生物。本发明中所使用的特定拓扑异构酶I抑制剂地实例有：喜树碱，9-氨基喜树碱，伊立替康(CPT-11)，拓扑替康，7-乙基-10-羟基-喜树碱，勒托替康(GI-147211)和9-硝基喜树碱。所有这些喜树碱衍生物均是已知的，例如可以参见药物研究综述，Vol 17，n0 4，367-425，1997。在本发明中，伊立替康(CPT-11)是优选的拓扑异构酶I抑制剂。本发明还提供了含有上述所定义的式Ia或Ib的蒽环类化合物以及抗肿瘤拓扑异构酶I抑制剂的产品，在肿瘤治疗中它们作为联合制剂可以被同时、分别或按顺序使用。
本发明进一步的一个方面是提供了治疗哺乳动物(包括人类)肿瘤疾病状态的方法，其包含给予所述哺乳动物上述所定义的式Ia或Ib蒽环类化合物以及抗肿瘤拓扑异构酶I抑制剂，它们的剂量以能够有效产生协同抗肿瘤作用为准。本发明还提供了降低由抗肿瘤制剂治疗需要治疗的哺乳动物(包括人类)所带来的副作用的方法，该方法包含给予所述哺乳动物上述所定义的拓扑异构酶I抑制剂以及上述所定义的式Ia或Ib蒽环类化合物，它们的剂量以能够有效产生协同抗肿瘤作用为准。
这里所用的术语“协同抗肿瘤作用”是指抑制肿瘤的生长，优选的是使肿瘤组织完全衰退，其包括联合给予哺乳动物(包括人类)有效剂量的上述所定义的式Ia或Ib蒽环类化合物以及抗肿瘤拓扑异构酶I抑制剂。
这里所用的术语“给药的“或’给药”是指非肠道和/或口服给药。“非肠道”是指静脉，皮下以及肌肉内给药。在本发明中蒽环类化合物可以与带有拓扑异构酶I抑制剂活性的化合物同时给药，例如喜树碱同类物，或者也可以任意的顺序，依次给予这些化合物。比较可取的作法是根据以下因素对实际中所采用的方法以及给药的顺序进行适当变化，这些因素特别包含：所应用的式Ia或Ib蒽环类化合物的特定配方，所应用的拓扑异构酶I抑制剂的特定配方，例如喜树碱同类物中的某一种，所治疗的特定肿瘤模型以及所治疗的特定宿主。
在本发明的方法中，对于式Ia或Ib蒽环类化合物的给药而言，通常采用的治疗用量是约0.1-200mg/m2体表面积。优选的治疗用量是约1-50mg/m2体表面积。
在本发明的方法中，对于拓扑异构酶I抑制剂的给药而言，通常采用的治疗用量是约1-1000mg/m2体表面积，连续5日。优选的治疗用量是约100-500mg/m2体表面积，连续5日。
本发明中的抗肿瘤治疗特别适合于治疗哺乳动物(包括人类)的乳腺肿瘤、卵巢肿瘤、肺肿瘤、结肠肿瘤、肾肿瘤以及大脑肿瘤。进一步地，本发明涉及药物组合物制剂，其含有用于大脑肿瘤治疗的含有有效剂量的式Ia蒽环类化合物、以及涉及式Ia蒽环类化合物用于大脑肿瘤治疗的用途。实际上，式Ia蒽环类化合物跨过了血脑屏障并显示出对头部内移植肿瘤的抵抗活性。
如上所述，式Ia或Ib蒽环类化合物以及拓扑异构酶I抑制剂(例如喜树碱衍生物)的作用是显著增加的，但其毒性并未同时增加。换句话说，本发明的联合治疗提高了烷基化蒽环类化合物及拓扑异构酶I抑制剂的抗肿瘤作用，因此对于肿瘤治疗来说产生了最大的治疗效果和最小的毒性作用。下列体内实验将举例显示本发明联合制剂的这种超加和作用，它将说明但并不限制本发明。
【具体实施方式】
表1显示了联合应用Ia及CPT-II得到的对分散的L1210鼠性白血病的抗白血病活性。在单独使用20mg/kgCPT-11(1，2天)的剂量下和单独使用2.9和3.8mg/kg Ia(3天)的剂量下，没有毒性，ILS％值相应为100，92和108。按照同样的时间表，在2.9mg/kg Ia的同等剂量下，将之与CPT-11进行联合给药，可以观察到活性有所增加，ILS％值为375(有3/10的小鼠被治愈)及＞950(有8/10的小鼠被治愈)，这一结果表明了协同作用的存在。
为了进行这些实验，将Ia溶解于[Cremophor/EtOH＝6.5∶3.5]/[普通生理盐水]＝20/80v/v中，CPT-11溶解于水中。
抗大脑移植肿瘤模型的活性
通常在很大程度上，大脑肿瘤/转移对药物没有反应，原因是细胞毒性药物无法穿过血脑屏障。由于数据显示，式Ia蒽环类化合物可以穿过血脑屏障，因此对式Ia蒽环类化合物对于头部内移植的小鼠身上的P388肿瘤细胞的抗肿瘤效力进行了测定。在第1，5，9天经iv给予化合物。表2中的结果显示，Ia蒽环类化合物呈现出良好的抗肿瘤活性，在最佳的累计剂量为8.1mg/kg的情况下，ILS％值为46。
表1：与CPT-II结合的Ia对分散的L12101的抗白血病活性 化合物 治疗计划剂量2(mg/kg/天)ILS％3 Tox4 LTS5 CPT-II iv+1，2 20 100 0/10 0/10 Ia iv+3 2.9 3.8 92 108 0/10 0/10 0/10 0/10 CPT-II+Ia iv+1，2 iv+3 20 2.9 375 0/10 3/10 CPT-II+Ia iv+1，2 iv+3 20 3.8 ＞950 0/10 8/10
1)在第0天时经iv注射L1210白细胞(105/小鼠)。
2)在肿瘤移植(第0天)后1天开始经iv进行治疗。
3)寿命的增加：[(接受治疗小鼠的中值存活时间/对照组的中值存活时间)×100]-100。
4)毒性死亡的数目/小鼠的数目。
5)实验终了时的长期存活者(＞60天)。
表2：抵抗头部内移植的P388鼠性白细胞的活性1 化合物剂量2(mg/kg/天) ILS％3 Tox4 Ia 2.1 2.7 44 46 0/20 1/20
1)在第0天时经头部内注射P388白细胞(104/小鼠)。
2)在肿瘤移植(第0天)后的1、5、9天开始经iv进行治疗，Ia溶解于吐温80中，浓度为10％。
3)寿命的增加：[(接受治疗小鼠的中值存活时间/对照组的中值存活时间)×100]-100。
4)毒性死亡的数目/小鼠的数目。