化合物的制备工艺.pdf

本发明提供了式1所示化合物的制备工艺，该工艺包括：(1)使式2所示化合物和式3所示化合物接触，以便获得式4所示化合物；(2)将式4所示化合物进行手性拆分，以便获得式5所示化合物；(3)将式5所示化合物进行硝基还原反应，以便获得式6所示化合物；(4)使式6所示化合物和式7所示化合物接触，以便获得式1所示化合物。本发明的合成工艺路线短，起始原料廉价易得，所有中间体易于纯化且后处理简单，产物纯度高、收率高，有利于工业化生产。

1.  一种制备式1所示化合物的工艺，其特征在于，包括：
(1)使式2所示化合物和式3所示化合物接触，以便获得式4所示化合物；
(2)将式4所示化合物进行手性拆分，以便获得式5所示化合物；
(3)将式5所示化合物的硝基进行还原反应，以便获得式6所示化合物；
(4)使式6所示化合物和式7所示化合物接触，以便获得式1所示化合物，


2.  根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，在步骤(1)中，在第一有机溶剂中，碱性条件下，使式2所示化合物和式3所示化合物接触，
任选地，在步骤(1)中，所述第一有机溶剂为选自1，4-二氧六环、乙腈和丙酮的至少一种，优选1，4-二氧六环，
任选地，在步骤(1)中，所述碱性条件通过有机碱或无机碱调制，优选无机碱，
任选地，在步骤(1)中，所述无机碱为选自碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠的至少一种，优选碳酸钾，
任选地，在步骤(1)中，所述有机碱为选自三乙胺和N，N-二异丙基乙胺的至少一种。

3.  根据权利要求2所述的工艺，其特征在于，在步骤(1)中，式2所示化合物和式3所示化合物的摩尔比为1∶0.95～1.1，优选1∶1，
任选地，在步骤(1)中，使式2所示化合物和式3所示化合物于40～80摄氏度优选55～65摄氏度下，反应8～24小时优选10～13小时。

4.  根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，在步骤(2)中，使式4所示化合物与L-酒石酸接触，以便获得式5所示化合物。

5.  根据权利要求4所述的工艺，其特征在于，在步骤(2)中，在第二有机溶剂中，使式4所示化合物与L-酒石酸接触，
任选地，在步骤(2)中，所述第二有机溶剂为短链醇类，所述短链醇类为选自甲醇、乙醇和异丙醇的至少一种，优选乙醇，
任选地，在步骤(2)中，式4所示化合物和L-酒石酸的摩尔比为1∶0.3～0.6，优选1∶0.4～0.55，
任选地，在步骤(2)中，使式4所示化合物和L-酒石酸在加热回流条件下进行接触。

6.  根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，在步骤(3)中，使式5所示化合物与铁粉和盐酸接触，以便获得式6所示化合物。

7.  根据权利要求6所述的工艺，其特征在于，在步骤(3)中，在第三有机溶剂中，使式5所示化合物与铁粉和盐酸接触，
任选地，在步骤(3)中，所述第三有机溶剂为短链醇类，所述短链醇类为选自甲醇和乙醇的至少一种，优选乙醇。

8.  根据权利要求6所述的工艺，其特征在于，在步骤(3)中，式5所示化合物、铁粉和盐酸的摩尔比为1∶1.1～3.0∶2.0～3.0，优选1∶1.4～1.8∶2.2～2.8，
任选地，在步骤(3)中，使式5所示化合物、铁粉和盐酸在40～80摄氏度优选55～65摄氏度下反应1～5小时优选2～4小时。

9.  根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，在步骤(4)中，在酸性条件及缩合剂作用下，使式6所示化合物和式7所示化合物接触，
其中，所述酸性条件通过无机酸调制，所述无机酸为选自盐酸和硫酸的至少一种，优选盐酸；
所述缩合剂为选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐和O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐的至少一种，优选1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。

10.  根据权利要求9所述的工艺，其特征在于，在步骤(4)中，式6所示化合物、式7所示化合物和所述缩合剂的摩尔比为1∶0.9～2∶1～2，优选1∶1～1.1∶1～1.3，
任选地，在步骤(4)中，使式6所示化合物和式7所示化合物在10～35摄氏度优选15～25摄氏度下反应。

化合物的制备工艺
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及化合物的制备工艺，更具体涉及制备米拉贝隆的工艺。
背景技术
米拉贝隆(即式1所示化合物)，化学名为(R)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-4’-[2-[2-(2-羟基-2-苯乙基)氨基]乙基]苯乙酰胺。其由日本安斯泰来公司开发，2011年9月在日本首次上市，2012年6月经美国FDA批准用于治疗成人膀胱过度活动症。

相关技术中，EP1440969A公开以R-羟基苯乙酸为起始原料，经缩合、还原、再还原，最后再与2-氨基-4-噻唑乙酸缩合反应得到米拉贝隆，该方法利用到缩合剂，后处理比较麻烦，另外，利用剧毒的硼烷，环境不友好。EP1559427A也是以R-羟基苯乙酸为起始原料，与上述专利几乎相同，只第一步缩合利用原料胺盐酸根不同，碱不同而已。
目前相关的制备米拉贝隆的技术中，存在着以下问题：原料来源困难并且价格昂贵、利用到昂贵及剧毒的硼烷、缩合产品纯化困难、收率低等，因此不利于工业化生产的需求。
因此，目前制备米拉贝隆的方法仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种合成路线短、工艺简单、原料易得、后处理简单、质量好、收率高，适合工业化生产的米拉贝隆及其中间体的合成路线与合成工艺。
在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。
在本文中，“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”，在本文中N为1-7的任意整数，例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”。
在本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
本发明采用的技术方案是：以式2所示化合物(环氧苯乙烯)和式3所示化合物(对硝基苯乙胺)为起始原料，经开环反应以获得式4所示化合物，再经手性拆分得到式5所示化合物，然后经过硝基还原反应获得式6所示化合物，最后将式6所示化合物与式7所示化合接触以获得式1所示化合物(即米拉贝隆)，四步反应总收率22.1％。
具体而言，本发明所述米拉贝隆及其中间体的合成路线如下：

本发明的制备式1所示化合物的工艺包括以下步骤：(1)使式2所示化合物和式3所示化合物接触，以便获得式4所示化合物；(2)将式4所示化合物进行手性拆分，以便获得式5所示化合物；(3)将式5所示化合物的硝基进行还原反应，以便获得式6所示化合物；(4)使式6所示化合物和式7所示化合物接触，以便获得式1所示化合物。发明人发现，利用本发明的该工艺，能够快速有效地制备获得式1所示化合物(即米拉贝隆)，且该工艺合成路线短、工艺简单、原料易得、后处理简单、产物质量好、收率高，适合工业化 生产。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式2所示化合物(即环氧苯乙烯)和式3所示化合物(即对硝基苯乙胺)接触的条件不受特别限制，只要能够有效获得式4所示化合物，本领域技术人员可以根据实际情况灵活选择。根据本发明的实施例，在第一有机溶剂中，碱性条件下，使式2所示化合物和式3所示化合物接触。其中，所述第一有机溶剂为选自1，4-二氧六环、乙腈和丙酮的至少一种，优选1，4-二氧六环；所述碱性条件通过有机碱或无机碱调制，优选无机碱。根据本发明的一些实施例，所述无机碱为选自碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠的至少一种，优选碳酸钾；所述有机碱为选自三乙胺和N，N-二异丙基乙胺的至少一种。由此，有利于减少副反应，提高反应效率及式4所示化合物的产率，进而提高制备式1所示化合物的效率和产率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式2所示化合物和式3所示化合物的摩尔比为1∶0.95～1.1，优选1∶1。反应投料的温度控制在0℃～40℃，优选15℃～30℃；反应温度控制在40℃～80℃，优选55℃～65℃；反应时间控制在8～24h，优选10～13h。由此，式2所示化合物和式3所示化合物能够在最适合的条件下进行反应，副反应少，反应效率及式4所示化合物的产率较高。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，用环氧苯乙烯和对硝基苯乙胺作为起始原料，以环氧苯乙烯∶对硝基苯乙胺的摩尔比为1∶0.95～1.1投料，溶于1，4-二氧六环中，加入碳酸钾，并控制投料温度为0℃～40℃；投料完毕后，升温至40℃～80℃，反应8～24h。反应完后，加入溶剂，后处理得式4所示化合物。
根据本发明的一个具体示例，在步骤(1)中，将环氧苯乙烯(12g，0.1mol)和碳酸钾(20.7g，0.15mol)溶于1，4-二氧六环100ml，加入对硝基苯乙胺(16.6g，0.1mol)；投料完毕后，加热至60℃，反应12h后，过滤，浓缩除去大部分二氧六环，慢慢加入到500ml水，析晶，过滤，干燥，得式4所示化合物。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，以L-酒石酸作为手性拆分试剂对式4所示化合物进行手性拆分，即使式4所示化合物与L-酒石酸接触，以便获得式5所示化合物。根据本发明的实施例，式4所示化合物与L-酒石酸接触的条件不受特别限制。根据本发明的实施例，在第二有机溶剂中，使式4所示化合物与L-酒石酸接触。其中，所述第二有机溶剂为短链醇类。优选地，所述短链醇类为选自甲醇、乙醇、异丙醇的至少一种，优选乙醇。由此，有利于减少副反应，提高反应效率和目标产物的产率。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，式4所示化合物和L-酒石酸的投料摩尔比为1∶0.3～0.6，优选1∶0.4～0.55。根据本发明的实施例，在步骤(2)中，使式4所示化合物和L-酒石酸在加热回流条件下进行接触。由此，可以在最适合的条件下对式4所示化合物进 行手性拆分，从而快速有效地获得式5所示化合物，反应效率和目标产物的产率较高。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，将式4所示化合物溶于乙醇中，加热回流下，慢慢加入L-酒石酸，搅拌溶清，自然降温，搅拌过夜结晶得到R-2-对氨基苯乙胺基-1-苯基乙醇盐，再溶于氢氧化钠溶解，乙酸乙酯萃取，浓缩得式5所示化合物。
根据本发明的一个具体示例，在步骤(2)中，将式4所示化合物(28.6g，0.1mol)溶于500ml乙醇中，加热至回流，慢慢加入L-酒石酸(22.5g，0.045mol)，溶清后继续搅拌5分钟，自然降温，搅拌过夜，过滤，固体再用1M(摩尔/升)氢氧化钠调至pH＝10，再用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩得式5所示化合物。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，将式5所示化合物的硝基进行还原反应的方法不受特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况灵活选择。根据本发明的实施例，在步骤(3)中，使式5所示化合物与铁粉和盐酸接触，以便获得式6所示化合物。其中，使式5所示化合物与铁粉和盐酸接触的条件不受特别限制，本领域技术人员可以根据实际条件灵活选择。根据本发明的实施例，在第三有机溶剂中，使式5所示化合物与铁粉和盐酸接触。根据本发明的一些实施例，所述第三有机溶剂为短链醇类，所述短链醇类为选自甲醇和乙醇的至少一种，优选乙醇。由此，有利于提高反应效率和目标产物的产率。
根据本发明的一些实施例，在步骤(3)中，式5所示化合物与铁粉和盐酸的摩尔比为1∶1.1～3.0，优选1∶1.4～1.8；还原反应投料温度0℃～30℃，优选15℃～25℃；发生反应温度50℃～80℃，优选55℃～65℃；发生还原反应时间1～5h，优选2～4h。
根据本发明的另一些实施例，在步骤(3)中，将式5所示化合物与铁粉和盐酸反应，式5所示化合物与铁粉、浓盐酸的投料摩尔比为1∶1.1～3.0∶2.0～3.0，投料温度控制在0℃～30℃，慢慢滴加浓盐酸，发生还原反应1～5h，反应完后，后处理得式6所示化合物。
根据本发明的一个具体示例，在步骤(3)中，将式5所示化合物(28.6g，0.1mol)溶于乙醇200ml中，机械搅拌下，加入铁粉(8.4g，0.15mol)，加热至60℃，滴加浓盐酸(20ml，0.24mol)搅拌3h后，冷却，过滤，浓缩，加入饱和碳酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取，油层用无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩至干，得式6所示化合物。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，式6所示化合物和式7所示化合物接触的条件不受特别限制。根据本发明的实施例，在酸性条件及缩合剂作用下，使式6所示化合物和式7所示化合物接触。其中，所述酸性条件通过无机酸调制，所述无机酸为选自盐酸和硫酸的至少一种，优选盐酸；所述缩合剂为选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐(TBTU)、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HATU)和O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HBTU)的至少一种，优选1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二 亚胺盐酸盐(EDCI)。由此，有利与提高反应效率及目标产物的产率。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，式6所示化合物和式7所示化合物的摩尔比为1∶0.9～2，优选1∶1～1.1；式6所示化合物与缩合剂的摩尔比为1∶1～2，优选1∶1～1.3；缩合反应温度为10～35℃，优选20～30℃。由此，式6所示化合物和式7所示化合物能够在最适合的条件下进行反应，副反应少，反应效率及目标产物的产率较高。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，将式6所示化合物和式7所示化合物加入水中，搅拌下，室温条件下慢慢滴加浓盐酸，再加入EDCI，室温继续搅，再用氢氧化钠调至碱性，过滤，干燥得米拉贝隆。
根据本发明的一个具体示例，在步骤(4)中，将式6所示化合物(24.3g，0.1mol)和式7所示化合物(15.8g，0.1mol)于500ml水中，室温搅拌，慢慢滴加10g浓盐酸，再加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(21.01g，0.11mol)，室温搅拌1h，再用1.5M氢氧化钠溶液调至pH＝10～11，过滤，干燥得白色米拉贝隆固体。
本发明产生的有益效果在于：
1、本发明提供了一种高效的米拉贝隆及其中间体的制备方法，该制备方法的合成工艺路线短，起始原料廉价易得，所有中间体易于纯化且后处理简单，产物纯度可达99％，四步反应的总收率22.1％，成品质量达到药典最新标准，有利于工业化生产。并且避开了手性的原料，拆分试剂也简单易得，节约原料成本。本发明公开的方法为米拉贝隆及其中间体的合成及工业化生产提供了有力保障。
2、本方法采用将环氧苯乙烯与对硝基苯乙胺经开环得到式4所示化合物。相比于现有技术方法中的将R-羟基苯乙酸，经过缩合，再将酰胺经硼烷还原得到式4所示化合物的方法，本发明将现有技术中将式4所示化合物制备由原来的2步反应减少为本发明的1步反应，大大的提高了产物的收率，简化了操作，降低了成本，避免剧毒化学品，提高了产品质量，减少了不必要的杂质的介入。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
室温下，将环氧苯乙烯(12g，0.1mol)和碳酸钾(20.7g，0.15mol)溶于1，4-二氧六环100ml，再加入对硝基苯乙胺(16.6g，0.1mol)，加料完毕后，加热至60℃，反应12h 后，过滤，浓缩除去大部分二氧六环，慢慢加入到500ml水，析晶，过滤，干燥，得白色固体24.20g，即为式4所示化合物，收率84.73％。
分析数据为：
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ8.10-8.20(m，2H)，δ7.41-7.24(m，7H)，δ4.70(d，1H)，δ2.80-3.10(m，5H)，δ2.74(d，1H).
实施例2
室温下，将环氧苯乙烯(12g，0.1mol)和碳酸钠(15.9g，0.15mol)溶于100ml的乙腈中，再加入对硝基苯乙胺(15.8g，0.095mol)，加料完毕后，加热至55℃，反应10h后，过滤，浓缩除去大部分乙腈，慢慢加入到500ml水中，析晶，过滤，干燥，得白色固体21.87g，即为式4所示化合物，收率76.58％。
实施例3
室温下，将环氧苯乙烯(12g，0.1mol)和碳酸氢钠(12.6g，0.15mol)溶于100ml的丙酮中，再加入对硝基苯乙胺(18.26g，0.11mol)，加料完毕后，加热至65℃，反应13h后，过滤，浓缩除去大部分丙酮，慢慢加入到500ml水中，析晶，过滤，干燥，得白色固体22.49g，即为式4所示化合物，收率78.75％。
实施例4
室温下，将环氧苯乙烯(12g，0.1mol)和三乙胺(15.18g，0.15mol)溶于100ml的1，4-二氧六环中，再加入对硝基苯乙胺(16.6g，0.1mol)，加料完毕后，加热至40℃，反应8h后，过滤，浓缩除去大部分二氧六环，慢慢加入到500ml水中，析晶，过滤，干燥，得白色固体23.43g，即为式4所示化合物，收率82.05％。
实施例5
室温下，将环氧苯乙烯(12g，0.1mol)和N，N-二异丙基乙胺(19.39g，0.15mol)溶于100ml的1，4-二氧六环中，再加入对硝基苯乙胺(16.6g，0.1mol)，加料完毕后，加热至80℃，反应24h后，过滤，浓缩除去大部分二氧六环，慢慢加入到500ml水中，析晶，过滤，干燥，得白色固体23.82g，即为式4所示化合物，收率83.41％。
实施例6
将式4所示化合物(28.6g，0.1mol)溶于500ml乙醇中，加热至回流，慢慢加入L-酒石酸(22.5g，0.045mol)，溶清后继续搅拌5分钟，自然降温，搅拌过夜，过滤，固体再用1M氢氧化钠调至pH＝10，再用500ml乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩得淡黄色固体8.91g，即为式5所示化合物，手性纯度：95.6％，产率：31.15％。
实施例7
将式4所示化合物(28.6g，0.1mol)溶于500ml甲醇中，加热至回流，慢慢加入L-酒石酸(20.0g，0.04mol)，溶清后继续搅拌5分钟，自然降温，搅拌过夜，过滤，固体再用1M氢氧化钠调至pH＝10，再用500ml乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩得淡黄色固体8.55g， 即为式5所示化合物，手性纯度：93.0％，产率：29.90％。
实施例8
将式4所示化合物(28.6g，0.1mol)溶于500ml异丙醇中，加热至回流，慢慢加入L-酒石酸(27.5g，0.055mol)，溶清后继续搅拌5分钟，自然降温，搅拌过夜，过滤，固体再用1M氢氧化钠调至pH＝10，再用500ml乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩得淡黄色固体27.94g，即为式5所示化合物，手性纯度：96.2％，产率：30.43％。
实施例9
将式4所示化合物(28.6g，0.1mol)溶于500ml乙醇中，加热至回流，慢慢加入L-酒石酸(15.0g，0.03mol)，溶清后继续搅拌5分钟，自然降温，搅拌过夜，过滤，固体再用1M氢氧化钠调至pH＝10，再用500ml乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩得淡黄色固体7.62g，即为式5所示化合物，手性纯度：89.7％，产率：26.65％。
实施例10
将式4所示化合物(28.6g，0.1mol)溶于500ml乙醇中，加热至回流，慢慢加入L-酒石酸(30.0g，0.06mol)，溶清后继续搅拌5分钟，自然降温，搅拌过夜，过滤，固体再用1M氢氧化钠调至pH＝10，再用500ml乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩得淡黄色固体27.74g，即为式5所示化合物，手性纯度：96.0％，产率：30.21％。
实施例11
室温下，将式5所示化合物(28.6g，0.1mol)溶于乙醇200ml中，机械搅拌下，加入铁粉(8.4g，0.15mol)，加热至60℃，滴加浓盐酸(20ml，0.24mol)搅拌3h后，冷却，过滤，浓缩，加入500ml饱和碳酸钠溶液，用500ml乙酸乙酯萃取，油层用无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩至干，200ml正己烷打浆至固体，过滤，干燥，得棕色固体23.296g，即为式6所示化合物，收率90.3％。
分析数据为：
¹H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.30-7.38(m，4H)，δ7.24-7.29(m，1H)，δ6.96-7.02(m，2H)，δ6.62-6.67(m，2H)，δ4.64-4.67(m，1H)，δ3.55(br，2H)，δ2.87-2.92(m，3H)，δ2.65-2.70(m，3H).
实施例12
室温下，将式5所示化合物(28.6g，0.1mol)溶于200ml甲醇中，机械搅拌下，加入铁粉(7.84g，0.14mol)，加热至55℃，滴加浓盐酸(18.3ml，0.22mol)，搅拌2h后，冷却，过滤，浓缩，加入500ml饱和碳酸钠溶液，用500ml乙酸乙酯萃取，油层用无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩至干，加入200ml正己烷后，打浆至固体，过滤，干燥，得棕色固体22.4g，即为式6所示化合物，收率86.8％。
实施例13
室温下，将式5所示化合物(28.6g，0.1mol)溶于200ml乙醇中，机械搅拌下，加入铁粉(10.08g，0.18mol)，加热至65℃，滴加浓盐酸(23.3ml，0.28mol)，搅拌4h后，冷却，过滤，浓缩，加入500ml饱和碳酸钠溶液，用500ml乙酸乙酯萃取，油层用无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩至干，加入200ml正己烷后，打浆至固体，过滤，干燥，得棕色固体23.2g，即为式6所示化合物，收率89.9％。
实施例14
室温下，将式5所示化合物(28.6g，0.1mol)溶于200ml乙醇中，机械搅拌下，加入铁粉(8.4g，0.15mol)，加热至50℃，滴加浓盐酸(20ml，0.24mol)，搅拌5h后，冷却，过滤，浓缩，加入500ml饱和碳酸钠溶液，用500ml乙酸乙酯萃取，油层用无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩至干，加入200ml正己烷后，打浆至固体，过滤，干燥，得棕色固体23.0g，即为式6所示化合物，收率89.1％。
实施例15
室温下，将式5所示化合物(28.6g，0.1mol)溶于200ml乙醇中，机械搅拌下，加入铁粉(8.4g，0.15mol)，加热至80℃，滴加浓盐酸(20ml，0.24mol)，搅拌1h后，冷却，过滤，浓缩，加入500ml饱和碳酸钠溶液，用500ml乙酸乙酯萃取，油层用无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩至干，加入200ml正己烷后，打浆至固体，过滤，干燥，得棕色固体22.9g，即为式6所示化合物，收率88.7％。
实施例16
将式6所示化合物(24.3g，0.1mol)和式7所示化合物(15.8g，0.1mol)于500ml水中，室温搅拌5分钟，慢慢滴加10g浓盐酸，再加入EDCI(21.01g，0.11mol)，室温搅拌1h，再用1.5M氢氧化钠溶液调至pH＝10-11，过滤，干燥得白色固体36.76g，即为式1所示化合物(米拉贝隆)固体，收率92.6％。
分析数据为：
¹H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.80(br，1H)，δ7.46-7.48(m，2H)，δ7.27-7.32(m，4H)，δ7.10-7.20(m，1H)，δ7.00-7.03(m，2H)，δ6.80(s，2H)，δ6.27(s，1H)，δ5.19-5.22(m，1H)，δ4.57-4.61(m，1H)，δ3.44(s，2H)，δ2.62-2.76(m，2H)，δ2.50-2.60(m，4H)，δ1.90(s，1H).
实施例17
将R-2-对氨基苯乙胺基-1-苯基乙醇(24.3g，0.1mol)和2-氨基-4-噻唑乙酸(14.22g，0.09mol)溶于500ml水中，室温搅拌5分钟，慢慢滴加10g浓盐酸，再加入O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐(32.11g，0.1mol)，20摄氏度下搅拌1h， 再用1.5M氢氧化钠溶液调至pH＝10-11，过滤，干燥得白色固体26.36g，即为米拉贝隆固体，收率66.4％。
实施例18
将R-2-对氨基苯乙胺基-1-苯基乙醇(24.3g，0.1mol)和2-氨基-4-噻唑乙酸(31.6g，0.2mol)溶于500ml水中，室温搅拌5分钟，慢慢滴加10g浓盐酸，再加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(49.43g，0.13mol)，30摄氏度下搅拌1h，再用1.5M氢氧化钠溶液调至pH＝10-11，过滤，干燥得白色固体28.58g，即为米拉贝隆固体，收率72.0％。
实施例19
将R-2-对氨基苯乙胺基-1-苯基乙醇(24.3g，0.1mol)和2-氨基-4-噻唑乙酸(23.7g，0.15mol)溶于500ml水中，室温搅拌5分钟，慢慢滴加10g浓盐酸，再加入O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(45.5g，0.12mol)，35摄氏度下搅拌1h，再用1.5M氢氧化钠溶液调至pH＝10-11，过滤，干燥得白色固体29.02g，即为米拉贝隆固体，收率73.1％。
实施例20
将R-2-对氨基苯乙胺基-1-苯基乙醇(24.3g，0.1mol)和2-氨基-4-噻唑乙酸(15.8g，0.1mol)溶于500ml水中，室温搅拌5分钟，慢慢滴加10g浓盐酸，再加入EDCI(21.01g，0.11mol)，10摄氏度下搅拌1h，再用1.5M氢氧化钠溶液调至pH＝10-11，过滤，干燥得白色固体35.89g，即为米拉贝隆固体，收率90.4％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。