含有氮杂环丁烷衍生物的药物组合物.pdf

本发明涉及稳定的药物组合物，该组合物含有至少一种通式(Ia)或(Ib)的氮杂环丁烷衍生物，在所述通式中，Ar是芳族或杂芳族基团，任选被一个或多个(C1－C4)烷基、卤素、NO2、CN、(C1－C4)烷氧基或OH基团取代，所述组合物还任选含有能使通式(Ia)或(Ib)的氮杂环丁烷衍生物的作用增强的其它活性组分，这种组合物含有不超过2种选自亲水型非离子表面活性剂的主要赋形剂，所述表面活性剂能使通式(Ia)或(Ib)的氮杂环丁烷衍生物的溶解度增加，并且在需要时使氮杂环丁烷衍生物的作用增强的活性组分的溶解度增加，而且还能使胶体系统形成，该组合物任选加入第二种亲油型赋形剂，以使所述制剂稳定。这种含有通式(Ia)或(Ib)的氮杂环丁烷衍生物的药物组合物特别有用，因为通式(Ia)或(Ib)的氮杂环丁烷衍生物对大麻碱受体具有高亲合性。

1.  稳定的药物组合物，该组合物含有至少一种下述通式的氮杂环丁烷衍生物：
或
在上述通式中，Ar是芳族或杂芳族基团，任选被一个或多个(C1-C4)烷基、卤素、NO₂、CN、(C1-C4)烷氧基或OH基团取代，该组合物任选含有使通式(Ia)或(Ib)的氮杂环丁烷衍生物的作用增强的其它活性组分，这种组合物含有至多2种选自亲水型非离子表面活性剂的主要赋形剂，所述表面活性剂使通式(Ia)或(Ib)的氮杂环丁烷衍生物的溶解度增加，并且在需要时使氮杂环丁烷衍生物的作用增加的活性组分的溶解度增加，而且还能使胶体系统形成，该组合物任选含有第二种亲油型赋形剂，以稳定这种制剂。

2.  根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该组合物含有：
·至少一种根据权利要求1所述的通式(Ia)或(Ib)的氮杂环丁烷衍生物，
·任选的另一种活性组分，这种活性组分使通式(Ia)或(Ib)的氮杂环丁烷衍生物的作用增强，
·亲水型非离子表面活性剂，该表面活性剂使通式(Ia)或(Ib)的氮杂环丁烷衍生物的溶解度增加，并且在需要时使氮杂环丁烷衍生物的作用增加的活性组分的溶解度增加，而且还使胶体系统形成，
·任选的亲油型表面活性剂，它的HLB小于10，以使组合物稳定，
·任选的另外的添加剂，这些添加剂选自稳定剂、防腐剂、调整粘度的物质和能改变例如器官感觉性能的物质。

3.  根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于它含有：
·至少一种根据权利要求1所述的通式(Ia)或(Ib)的氮杂环丁烷衍生物，
·亲水型非离子表面活性剂，该表面活性剂使根据权利要求1所述的氮杂环丁烷衍生物的溶解度增加，还能使胶体系统形成，
·任选的亲油型表面活性剂，它的HLB小于10，并且使组合物稳定，
·任选的另外的添加剂，它们选自稳定剂、防腐剂、调整粘度的物质和能改变例如器官感觉性能的物质。

4.  根据权利要求1-3中任一项的药物组合物，其特征在于在通式(Ia)或(Ib)的氮杂环丁烷衍生物中，所述芳族基团选自苯基和萘基。

5.  根据权利要求1-3中任一项的药物组合物，其特征在于所述杂芳族基团选自吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基和噁唑基。

6.  根据权利要求1-5中任一项的药物组合物，其特征在于所述亲水型非离子表面活性剂使通式(Ia)或(Ib)氮杂环丁烷衍生物的溶解度增加，并且在需要时使氮杂环丁烷衍生物的作用增强的活性组分的溶解度增加，而且使胶体系统形成，所述非离子表面活性剂选自聚乙二醇和饱和脂肪酸的甘油酯，其HLB是10-20。

7.  根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述聚乙二醇和饱和脂肪酸的甘油酯是聚乙二醇和具有6-18个碳原子的饱和脂肪酸的甘油酯。

8.  根据权利要求6或7所述的药物组合物，其特征在于所述甘油酯是天然或合成的。

9.  根据权利要求1-8中任一项的药物组合物，其特征在于所述亲油型使组合物稳定的赋形剂选自聚乙二醇和不饱和脂肪酸的甘油酯、聚乙二醇和脂肪酸的酯以及脂肪酸和山梨糖醇的酯，它们的HLB小于10。

10.  根据权利要求1-9中任一项的药物组合物，其特征在于该组合物含有至多2种赋形剂：Labrasol、Gelucire或Labrafil/Labrasol对。

11.  根据权利要求1-10中任一项的药物组合物，其特征在于在权利要求1中定义的氮杂环丁烷衍生活性组分存在的量为0.01-70％，以总组合物重量计。

12.  根据权利要求1-11中任一项的药物组合物，其特征在于亲水型非离子表面活性剂使根据权利要求1所述的氮杂环丁烷衍生物的溶解度增加，使胶体系统形成，所述的非离子表面活性剂存在的量为20-100％，以该组合物中存在的赋形剂总重量计。

13.  根据权利要求1-12中任一项的药物组合物，其特征在于需要时加入的稳定该制剂的亲油型赋形剂存在的量为0.1-60％，以组合物中赋形剂总重量计。

14.  制备根据权利要求1-13中任一项所述的组合物的方法，其特征在于在赋形剂为固体或半固体的情况下，必要时在加热后制备主要赋形剂混合物，然后在需要时将其与另外的添加剂混合，随后再加入根据权利要求1所定义的氮杂环丁烷衍生物，并且在需要时，加入使权利要求1所定义的通式(Ia)或(Ib)的氮杂环丁烷衍生物的作用增强的活性组分，然后搅拌至得到均匀的混合物。

15.  试剂盒，该试剂盒装有根据权利要求3所述的组合物和含有使权利要求1所定义的通式(Ia)或(Ib)氮杂环丁烷衍生物的作用增强的活性组分的组合物。

16.  根据权利要求15所述的试剂盒，该试剂盒装有根据权利要求3所述的组合物和含有西布曲明的组合物。

17.  根据权利要求15所述的试剂盒，该试剂盒装有根据权利要求3所述的组合物和含有激活脑中多巴胺能神经传递的物质的组合物。

含有氮杂环丁烷衍生物的药物组合物
本发明涉及稳定的氮杂环丁烷衍生物制剂。
本发明药物组合物中使用的氮杂环丁烷衍生物可以用下面的通式(Ia)或(Ib)表示：
或
在上述通式中，Ar是被一个或多个(C1-C4)烷基、卤素、NO₂、CN、(C1-C4)烷氧基或OH任选取代的芳族或杂芳族基团。
在上述氮杂环丁烷衍生物的定义中，芳族基团应具体理解为苯基、萘基，杂芳族基团应具体理解为吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基，咪唑基或噁唑基，卤素应具体理解为氟、氯、溴或碘。
在专利申请WO 00/15609、WO 01/64633、WO 01/64634和WO99/01451中，曾描述了通式(Ia)或(Ib)的氮杂环丁烷衍生物以及它们的应用。具体而言，这些氮杂环丁烷衍生物因为对大麻碱受体、特别是CB1型受体具有高亲合性而具有特别重要的意义。
但是，不幸的是，氮杂环丁烷衍生物是水溶性非常小的产品。所以，时至今日，人们一直希望能够服用、特别服用片剂形式的通式(Ia)或(Ib)的氮杂环丁烷衍生物，这些片剂中含有纤维素、乳糖以及其它的赋形剂。但是，这样一些制剂因生物利用率太低而不适合制备水溶性非常小的产品。
在许多文件中，描述了适合于溶解和/或改善疏水性活性组分的生物利用率的系统。但是，这些实验系统对于制备稳定的、生物可利用的含有上述定义氮杂环丁烷衍生物的药物组合物，并且氮杂环丁烷衍生物在这些组合物中可以溶解达到有效浓度，直到现在还显得无效。
具体而言，在《J.Pharm Sciences》，89(8)，967(2000)和《PharmaceuticalTechnology Europe》，第20页，2000年9月中，提到在水、中等链长的甘油三酸酯中溶解度较小的活性组分制剂。但是，使用Miglyol基的制剂进行的试验表明，从它们的生物利用率观点来看没有得到充分的结果。
另外，在国际申请WO 95/24893中，描述了含有可消化油、亲油型表面活性剂和亲水型表面活性剂的组合物，用于配制疏水型活性组分制剂并改善它们的生物利用率。可惜，也已证明上述氮杂环丁烷衍生物在这类制剂中的生物利用率非常低。特别地，从药物代谢动力学的观点来看，也表明在Miglyol/Capryol/Cremophor系统中，氮杂环丁烷衍生物制剂的药物代谢动力学是不足的。
现在发现，正是这构成了本发明的主题，即可以制备化学上和物理上稳定的药物组合物，这些组合物含有通式(Ia)或(Ib)氮杂环丁烷衍生物，任选含有使通式(Ia)或(Ib)氮杂环丁烷衍生物的作用增强的其它活性组分，该组合物还含有至多2种主要赋形剂，所述赋形剂选自亲水型非离子表面活性剂，这种表面活性剂使通式(Ia)或(Ib)的氮杂环丁烷衍生物的溶解度增加，并且在需要时，使氮杂环丁烷衍生物作用增强的活性组分的溶解度增加，并且还能使胶体系统形成，该组合物还任选含有第二种亲油型赋形剂，以使该制剂稳定。
根据本发明，优选的组合物含有：
●至少一种通式(Ia)或(Ib)的活性组分，
●任选的使通式(Ia)或(Ib)的氮杂环丁烷衍生物作用增强的另一种活性组分，
●亲水型非离子表面活性剂，该表面活性剂使通式(Ia)或(Ib)氮杂环丁烷衍生物的溶解度增加，并且如果必要能使氮杂环丁烷衍生物的作用增强的活性组分的溶解度增加，而且它能使胶体系统形成，
●任选的亲油型表面活性剂，它的HLB小于10并且使组合物稳定，
●任选的另外的添加剂，它们选自稳定剂、防腐剂、能调整粘度的物质或能改变例如器官感觉性能的物质。
根据本发明，亲水型非离子表面活性剂使通式(Ia)或(Ib)氮杂环丁烷衍生物的溶解度增加，并且如果必要能使氮杂环丁烷衍生物的作用增强的活性组分的溶解度增加，而且它能使胶体系统形成，这种非离子表面活性剂选自在低温(T℃＜60℃)下熔化的固体或半固体物质，或选自HLB为10-20的液体物质，例如聚乙二醇和饱和脂肪酸的甘油酯。
应该理解，在上述定义中，饱和脂肪酸可以具有6-18个碳原子，并且还应该理解所述的聚乙二醇(PEG)和饱和脂肪酸的甘油酯可以是天然或合成的。作为实例，亲水型非离子表面活性剂可以选自例如Labrasol[癸酰基己酰基聚乙二醇-8甘油酯]、Gélucire：Gélucire 44/14，Gélucire 50/13，[月桂酰基(或硬脂酰基，棕榈酰基)聚乙二醇-32甘油酯]的物质。
根据一个本发明的优选方式，该组合物还可以含有亲油型表面活性剂，它的HLB小于10，并且它能稳定该组合物。这种物质可以选自能改善通式(Ia)或(Ib)氮杂环丁烷衍生物的溶解度、如果必要还能改善并用活性剂溶解度的物质。根据本发明，这种物质可以选自聚乙二醇和脂肪酸的甘油酯，特别是与非饱和脂肪酸的甘油酯，或选自聚乙二醇和脂肪酸的酯，或选自脂肪酸和山梨糖醇的酯。应该理解上述地脂肪酸可以具有6-18个碳原子。
作为实例，该物质可以选自油酸，选自Labrafil[油酰基(或亚油酰基)聚乙二醇-8甘油酯]，例如Labrafil M1944CS、Capryol 90(单辛酸聚乙二醇酯)，或Span 20(单月桂酸山梨糖醇酯)。所述物质并非穷举。
在上面列出的这些赋形剂中，特别优选Labrasol、Gélucire或Labrafil/Labrasol对。
还曾证明(但在本申请提交时尚未公开)，对于某些治疗，例如像肥胖症，服用通式(Ia)或(Ib)的氮杂环丁烷衍生物的同时服用西布曲明可能是有利的，西布曲明在减少食物消耗方面可起到协同作用。
在下面的参考文献中描述了西布曲明及其作用：WO 90/061110；D.H.RYAN等人，《肥胖症研究》(Obesity Research)，3(4)，553(1995)；H.C.JACKSON等人，《英国药理学杂志》(British Journal of Pharmacology)，121，1758(1997)；G.FANGHANEL等人，《Inter.J.Obes.》，24(2)，144(2000)；G.A.BRAY等人，《Obes.Res.》，7(2)，189(1999)。
另外，对于其它的治疗，例如精神分裂症，或神经病学疾病，像帕金森病的治疗，服用通式(Ia)或(Ib)氮杂环丁烷衍生物的同时服用一种或多种能激活脑中多巴胺能神经传递的物质可能是有利的。这些药物联合能使多巴胺能的单一疗法增强(左旋多巴、多巴胺激动剂和酶抑制剂)，还能减少副作用，特别是运动功能障碍。
在多巴胺能的激动剂中，可以特别提及下列产品：溴隐亭(Novartis)、卡麦角林(Pharmacia公司)、阿屈高莱(Abbott Laboratories)、BAM-1110(Maruko Seiyaku Co Ltd)、Duodopa(Neopharma)、L-多巴、dopadose(Neopharma)、CHF1512(Chiesi)、NeuroCell-PD(Diacrin Inc)、PNU-95666(Pharmacia&Upjohn)、罗匹尼罗(GlaxoSmithKline Beecham)、普拉克索(Boehringer Ingelheim)、罗替戈汀(Discovery Therapeutics，Lohmann Therapie System)、spheramine(Titan Pharmaceuticals)、TV1203(Teva pharmaceutical)、尿核苷(Polifarma)。
应该理解，除了通式(Ia)或(Ib)的氮杂环丁烷衍生物外，还含有能使它们的作用增强的活性组分的这些组合物，可以含有如在前面段落中定义的产品，还应该理解所述的组合物都落入本发明的范围内。
根据本发明，通式(Ia)或(Ib)的活性组分是以总组合物重量计0.01-70％。优选，它是以总组合物重量计0.05-50％，更特别优选0.1-20％。
应该理解，剂量可随待治疗病症的严重程度或性质改变。所以，应确定本发明组合物中活性产品的量，以便能开出合适的剂量。因此，通式(Ia)或(Ib)的氮杂环丁烷衍生物的量可随它们在混合物中的溶解度以及所治疗病人所需要的合适剂量而改变。
对于人而言，口服日剂量一般是0.1-100mg通式(Ia)或(Ib)的氮杂环丁烷衍生物。应该理解，为了选择更合适的剂量，应该考虑病人的体重、他的一般健康状况、年龄和任何可能影响治疗效果的因素。优选，制备的组合物的单位剂量中含有0.1-50mg活性物质。
在通式(Ia)或(Ib)的氮杂环丁烷衍生物中，更特别优选下列化合物：
●1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷)；
●N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-吡啶-3-基甲基磺酰胺；
●N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺；
●N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁-3-基}-N-(6-氯吡啶-2-基)甲基磺酰胺；和
●N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-喹啉-6-基-甲基磺酰胺。
应该理解，特别优选含有这些化合物的本发明的组合物。
在加入第二种活性组分的可选择方案中，在联合用药的产品是西布曲明的情况下，这些组合物可以含有0.2-15mg西布曲明。但是，这个量可任选地低些，是0.2-10mg。
在联合用药的产品是L-多巴的情况下，这些组合物可以含有100-300mg这种第二种活性组分，优选为250mg。
能使胶体系统形成的亲水型非离子表面活性剂，可以是以该组合物中存在的赋形剂总重量计20-100％，优选40-100％，更特别优选60-100％。
如果必要的话，该组合物还可以含有HLB小于10的亲油型物质，这种低HLB物质存在的量可以是以该组合物中存在的赋形剂总重量计0.1-60％，更特别优选1-40％。
该组合物还可以含有一些另外的添加剂，这些添加剂可以是稳定剂、防腐剂、能调整粘度的物质或能改变例如器官感觉性能的物质。
所述稳定剂可以例如是抗氧化剂，例如特别地选自α-生育酚、维生素C棕榈酸酯、BHT(丁基羟基甲苯)、BHA(丁基羟基茴香醚)、没食子酸丙酯或苹果酸；
所述防腐剂的实例可以选自偏亚硫酸氢钠、丙二醇、乙醇或甘油；
在能调节粘度的物质中，可以列举例如卵磷脂、磷脂、藻酸丙二醇酯、藻酸钠或甘油；
能改变该组合物器官感觉性能的物质的实例是苹果酸、富马酸、甘油、香草醛或甲醇。
使用这样一些添加剂时，这些添加剂可以是总组合物重量的0.001％-5％。
根据本发明，必要时将主要赋形剂混合(如果必要在加热后，在赋形剂为固体或半固体的情况下)，然后如果必要与另外的添加剂混合，随后再添加通式(Ia)或(Ib)的氮杂环丁烷衍生物，并且如果必要再添加能使通式(Ia)或(Ib)的氮杂环丁烷衍生物的作用增强的活性组分，然后搅拌至得到均匀的混合物，这样可以得到所述药物组合物。
在下面的实施例中，将更详细地描述这种方法的实施。
本发明的组合物可以是液体、固体或半固体。
它们特别地适合于呈胶囊或软胶囊形式，或呈口服液形式。
口服通式(Ia)或(Ib)的氮杂环丁烷衍生物时，因它们具有良好的物理稳定性与化学稳定性，并且它们的生物利用率提高，所以本发明的组合物是特别有意义的。
特别优选的是这些组合物，它们含有：
●至少一种通式(Ia)或(Ib)的活性组分，
●亲水型非离子表面活性剂，它能使通式(Ia)或(Ib)的氮杂环丁烷衍生物的溶解度增加，还能使胶体系统形成，
●任选的一种亲油型表面活性剂，它的HLB小于10，并能稳定该组合物，
●任选的另外的添加剂，它们选自稳定剂、防腐剂、能调整粘度的物质或能改变例如器官感觉性能的物质。
根据本发明的另一个选择方案，在服用能使通式(Ia)或(Ib)的氮杂环丁烷衍生物的作用增强的活性组分之前、同时或之后，服用如前面定义的含有至少一种通式(Ia)或(Ib)的活性组分的优选组合物。
应该理解，试剂盒不仅装有如前面定义的本发明优选的组合物，还装有另一种组合物，该组合物含有能使通式(Ia)或(Ib)的氮杂环丁烷衍生物的作用增强的活性组分，这种试剂盒也落入本发明的范围内。还应该理解，这些试剂盒可以装有含西布曲明或含有激活脑中多巴胺能神经传递的物质的组合物，作为能使通式(Ia)或(Ib)的氮杂环丁烷衍生物的作用增强的组合物。
用下面的非限制性实施例来说明本发明的组合物。
实施例1
在室温(20℃)下，将14.4g Labrasol和9.6g Labrafil M1944CS在烧杯中磁搅拌15分钟，制备Labrasol/Labrafil M1944CS混合物，其比为60/40(m/m)。观察到非常好的混溶性。将200mg 1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷加入另一个烧杯中，再用Labrasol/Labrafil M1944CS 60/40混合物补充到20g，以便达到最后浓度10mg/g 1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷。在室温下，将该三组分混合物磁搅拌(300rpm)2小时，使1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷完全溶解。得到的溶液按每份1克分配到密封的玻璃瓶中，并在5℃保存。
结果证明，在5℃下保存1个月仍具有令人满意的化学与物理稳定性。
曾观察到，与1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷在Miglyol 812中的组合物相比，上述组合物的药物代谢动力学参数至少提高2.5倍。
实施例2
与上述实施例1一样操作，但使用16.8g Labrasol和7.2g LabrafilM1944CS，可制备出Labrasol/Labrafil M1944CS混合物，其比为70/30(m/m)，制备含有200mg 1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷的组合物，该组合物用Labrasol/Labrafil M1944CS70/30混合物补充到20g，以便达到最后浓度10mg/g 1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷。
结果证明，在5℃下保存1个月仍具有令人满意的化学与物理稳定性。
通过与实施例1的组合物比较，用体外模型试验了这种组合物。在20ml模拟胃液介质(参见USP)中温育400mg该组合物。在37℃温育2小时后，用2微米过滤器过滤，然后进行HPLC分析，确定制剂的胶体稳定性。
这种组合物的性能与实施例1组合物的性能相同。
实施例3
与上述实施例1一样操作，但使用19.2g Labrasol和4.8g LabrafilM1944CS以制备出Labrasol/Labrafil M1944CS混合物，其比为80/20(m/m)，制备含有200mg 1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷的组合物，该组合物用Labrasol-Labrafil M1944CS80/20混合物补充到20g，以便达到最后浓度10mg/g 1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷。
结果证明，在5℃下保存1个月仍具有令人满意的化学与物理稳定性。
通过与实施例1的组合物比较，用体外模型试验了这种组合物。在20ml模拟胃液介质(参见USP)中温育400mg该组合物。在37℃温育2小时后，用2微米过滤器过滤，然后进行HPLC分析，确定制剂的胶体稳定性。
这种组合物的性能与实施例1组合物的性能相同。
实施例4
与上述实施例1一样操作，但使用21.6g Labrasol和2.4g LabrafilM1944CS以制备出Labrasol/Labrafil M1944CS混合物，其比为90/10(m/m)，制备含有200mg 1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷的组合物，该组合物用Labrasol/Labrafil M1944CS90/10混合物补充到20g，以便达到最后浓度10mg/g 1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷。
结果证明，在5℃下保存1个月仍具有令人满意的化学与物理稳定性。
通过与实施例1的组合物比较，用体外模型试验了这种组合物。在20ml模拟胃液介质(参见USP)中温育400mg该组合物。在37℃温育2小时后，用2微米过滤器过滤，然后进行HPLC分析，确定制剂的胶体稳定性。
这种组合物的性能与实施例1组合物的性能相同。
实施例5
与上述实施例1一样操作，但是使用24g Labrasol，制备含有200mg1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷的组合物，该组合物用Labrasol补充到20g，以便达到最后浓度10mg/g1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷。
结果证明，在5℃下保存1个月仍具有令人满意的化学与物理稳定性。
通过与实施例1的组合物比较，用体外模型试验了这种组合物。在20ml模拟胃液介质(参见USP)中温育400mg该组合物。在37℃温育2小时后，用2微米过滤器过滤，然后进行HPLC分析，确定制剂的胶体稳定性。
这种组合物的性能与实施例1组合物的性能相同。
实施例6
与上述实施例1一样操作，但使用24g Gélucire 44/14代替Labrasol/Labrafil M1944CS混合物。将Gélucire 44/14在约55℃时预先熔化。将200mg 1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷加到另一个烧杯中，用Gélucire 44/14补充到20g，以便达到最后浓度10mg/g 1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷。在50-55℃，将该2组分混合物磁搅拌(300rpm)1小时，使1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷完全溶解。将产品分装到胶囊中，在-20℃冷藏箱中储存一夜。然后用刀将胶囊外壳与其内装的固体产品分开。将这些样品保存在5℃的密封玻璃瓶中。
结果证明，在5℃下保存1个月仍具有令人满意的化学稳定性。
通过与实施例1的组合物比较，用体外模型试验了这种组合物。在20ml模拟胃液介质(参见USP)中温育400mg该组合物。在37℃温育2小时后，用2微米过滤器过滤，然后进行HPLC分析，确定制剂的胶体稳定性。
这种组合物的性能与实施例1组合物的性能相同。
实施例7
在室温(20℃)下，将30g Labrasol和20g Labrafil M1944CS在烧杯中磁搅拌15分钟，制备出Labrasol/Labrafil M1944CS混合物，其比为60/40(m/m)。观察到非常好的混溶性。将20mg 1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷加入到10ml量筒中。在用必需量的Labrasol/Labrafil M1944CS 60/40混合物补充到10ml后，在室温下，将该三组分混合物磁搅拌(500rpm)2小时，以达到1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷完全溶解。得到的溶液按每份2.5ml分配到密封的玻璃瓶中，并在5℃下保存。
使用1-[双(4-氯苯基)甲基]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)亚甲基]氮杂环丁烷的浓度为2mg/ml的这种制剂，研究猴按1mg/kg剂量口服后的药物代谢动力学。为此，将这种溶液用苹果汁稀释到十分之一，以有利于动物用药。稀释后得到的乳液至少在一小时内是物理与化学稳定的。
实施例8
在室温(20℃)下，将30g Labrasol和20g Labrafil M1944CS在烧杯中磁搅拌15分钟，制备Labrasol/Labrafil M1944CS混合物，其比为60/40(m/m)。观察到非常好的混溶性。将20mg N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺加入到10ml量筒中。在用必需量的Labrasol/Labrafil M1944CS 60/40混合物补充到10ml后，在室温下，将该三组分混合物磁搅拌(500rpm)2小时，以达到N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺完全溶解。得到的溶液按每份2.5ml分配到密封的玻璃瓶中，并在5℃下保存。
使用N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺的浓度为2mg/ml的这种制剂，研究猴按1mg/kg剂量口服后的药物代谢动力学。为此，将这种溶液用苹果汁稀释到十分之一，以有利于动物用药。稀释后得到的乳液至少在一小时内是物理与化学稳定的。
实施例9
在室温(20℃)下，将30g Labrasol和20g Labrafil M1944CS在烧杯中磁搅拌15分钟，制备出Labrasol/Labrafil M1944CS混合物，其比为60/40(m/m)。观察到非常好的混溶性。将10mg N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-吡啶-3-基甲基磺酰胺加入到10ml量筒中。在用必需量的Labrasol/Labrafil M1944CS 60/40混合物补充到10ml后，在室温下，将该三组分混合物磁搅拌(500rpm)2小时，以达到N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-吡啶-3-基-甲基磺酰胺完全溶解。得到的溶液按每份2.5ml分配到密封的玻璃瓶中，并在5℃下保存。
使用N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-吡啶-3-基甲基磺酰胺的浓度为1mg/ml的这种制剂，研究大鼠按1mg/kg剂量口服后的药物代谢动力学。
实施例10
与上述实施例9一样操作，但使用30mg N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-吡啶-3-基甲基-磺酰胺，用Labrasol/Labrafil M1944CS60/40混合物补充到10ml，制备N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-吡啶-3-基甲基-磺酰胺的浓度为3mg/ml的溶液。
使用N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-吡啶-3-基甲基磺酰胺的浓度为3mg/ml的这种制剂，研究大鼠按3mg/kg剂量口服后的药物代谢动力学。
实施例11
与上述实施例9一样操作，但使用50mg N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-吡啶-3-基甲基-磺酰胺，用Labrasol/Labrafil M1944CS 60/40混合物补充到5ml，制备N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-吡啶-3-基甲基磺酰胺的浓度为10mg/ml的溶液。
使用N-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-N-吡啶-3-基甲基磺酰的浓度为10mg/ml的这种制剂，研究大鼠按10mg/kg剂量口服后的药物代谢动力学。