一种用于预防或治疗冠心病的中药滴丸及其制备工艺.pdf

摘要
申请专利号：	CN200410011088.3	申请日：	2004.09.09
公开号：	CN1615936A	公开日：	2005.05.18
当前法律状态：	授权	有效性：	有权
法律详情：	专利权的转移IPC(主分类):A61J 3/07登记生效日:20171214变更事项:专利权人变更前权利人:吉林天药本草堂制药有限公司变更后权利人:磐石金康制药有限公司变更事项:地址变更前权利人:130012 吉林省长春市高新区茂祥街509号变更后权利人:132300 吉林省吉林市磐石市西人民路1515号\|\|\|专利权的转移IPC(主分类):A61J 3/07变更事项:专利权人变更前权利人:吉林天药科技有限公司变更后权利人:吉林天药本草堂制药有限公司变更事项:地址变更前权利人:130012 吉林省长春市长春高新技术产业开发区茂祥街509号变更后权利人:130012 吉林省长春市高新区茂祥街509号登记生效日:20101207\|\|\|授权\|\|\|实质审查的生效\|\|\|公开
IPC分类号：	A61K35/78; A61K9/20; A61P9/10	主分类号：	A61K35/78; A61K9/20; A61P9/10
申请人：	吉林天药科技有限公司;
发明人：	赫玉芳; 赵全成; 南敏伦
地址：	130012吉林省长春市长春高新技术产业开发区茂祥街509号
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内容摘要

本发明公开了一种治疗或预防冠心病、心绞痛的中药滴丸的制备工艺。工艺包括将不同的原料分别进行提取、粉碎后加入熔融的基质中滴制成丸。该工艺克服了中药传统工艺的不足，制备的滴丸不仅质量稳定、易于保存、起效快、疗效增强、服药剂量小，而且便于运输及携带。

权利要求书

1、  一种用于治疗或预防冠心病、心绞痛的中药滴丸的制备工艺，所用重量份的原料为：
丹参2-5重量份，三七2-4重量份，冰片2-5重量份，藤合欢10-30重量份，木香2-5重量份，苏合香0.5-1.5重量份
其特征在于包括以下步骤：
a、将处方量的木香提取挥发油，水用量为6-10倍，时间为4-8小时，提取液与挥发油分出备用；
b、将提取挥发油后剩余的木香与丹参、三七、藤合欢用6-10倍量的50％-80％乙醇煎煮1-3次，每次1-3小时，合并煎煮液，过滤，滤液与上述1提取液合并，浓缩、干燥，粉碎，过160目筛，备用；
c、将冰片粉碎，过160目筛，备用；
d、将上述制法2所述的提取物细粉加入热融的基质中，搅拌混合均匀，将制法c中所述冰片细粉、制法a所述的挥发油及苏合香油加入到基质中，搅拌混合均匀，转移至滴丸装置上，80-90℃密闭保温，滴入5-15℃的冷凝液中，滴制速度为40-70滴/分，收集滴丸，吸去表面的冷凝液，即得成型滴丸。

2、  根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于步骤d中所有提取物与粉碎药物重量和与基质的比例为1∶2-1∶5。

3、  根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于步骤d中所述的基质为聚乙二醇6000或其与聚乙二醇4000的混合基质。

4、  根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于药液应在85℃密闭保温，滴入10℃的冷凝液中，滴制速度为60滴/分。

说明书

一种用于预防或治疗冠心病的中药滴丸及其制备工艺
技术领域
本发明涉及一种中药滴丸的制备方法，特别是涉及一种预防或治疗冠心病、心绞痛的中药滴丸的制备方法，属于中药领域。
背景技术
心血管疾病在世界范围内一直是威胁人类健康的主要疾病之一，并且已成为第一位的死因。中国冠心病的发病率和死亡率呈增加趋势，中国多中心研究的资料清楚地表明1991年到1999年中国冠心病的发病率和死亡率呈增加趋势，而总死亡率则呈下降趋势，这提示冠心病在中国居民健康中将占有越来越重要的地位。
目前国内外应用于临床治疗冠心病、心绞痛的药物常用的主要为化学药，如硝酸甘油、如普萘洛尔、维拉帕米、及尿激酶等。除此之外也有少数的中药应用于临床，这些中药多以活血化瘀为主，如复方丹参滴丸、苏合香丸、麝香保心丸等最为常用。这些中药在临床上用于预防和治疗冠心病及其引起的心绞痛方面起了很大作用。随着冠心病发病率的增加，社会上迫切需要能治疗此类疾病并见效快、疗效好、副作用小、治疗周期短的治疗冠心病、心绞痛的药物。
众所周知，滴丸剂具有溶出速度快、生物利用度高、药物稳定性高、易于操作等优点。本发明所述的滴丸剂是在民间验方基础上经滴丸制剂工艺研究而成，由于本方服用量较小，且方中冰片、苏合香等药材中含有挥发性成分，为保证其稳定性，将其制成滴丸。同时，由于滴丸剂的速效作用，更适于冠心病、心绞痛等疾病的治疗。将本发明所述的药物制成滴丸不仅有药物组方上的优势，而且又有剂型上的优势，应用起来更为快捷高效，大大提高中医药治疗冠心病心绞痛的作用和地位。本发明所述的滴丸剂在本发明完成之前未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种稳定速效、生物利用度高、便于生产使用的中药滴丸的制备方法。
本发明的目的可通过下列措施来实现：
一种用于预防或治疗冠心病、心绞痛的中药滴丸的制备工艺，所用重量份的原料为
丹参  2-5重量份        三  七  2-4重量份
冰片  2-5重量份        藤合欢  10-30重量份
木香  2-5重量份        苏合香  0.5-1.5重量份
该制备工艺包括以下步骤：
a、将处方量的木香提取挥发油，水用量为6-10倍，时间为4-8小时，提取液与挥发油分出备用；
b、将提取挥发油后剩余的木香与丹参、三七、藤合欢用6-10倍量的50％-80％乙醇煎煮1-3次，每次1-3小时，合并煎煮液，过滤，滤液与上述1提取液合并，浓缩、干燥，粉碎，过160目筛，备用；
c、将冰片粉碎，过160目筛，备用；
d、将上述制法2所述的提取物细粉加入热融的基质中，搅拌混合均匀，将制法c中所述冰片细粉、制法a所述的挥发油及苏合香油加入到基质中，搅拌混合均匀，转移至滴丸装置上，80-90℃密闭保温，滴入5-15℃的冷凝液中，滴制速度为40-70滴/分，收集滴丸，吸去表面的冷凝液，即得成型滴丸。
本发明的目的还可以通过下列措施来实现：
1、所述制备工艺中所有提取物与粉碎药物重量和与基质的比例为1∶2-1∶5；
2、所述制备工艺d中的基质为聚乙二醇6000或其与聚乙二醇4000的混合基质；
3、所述制备工艺d中药液温度优选85℃密闭保温，滴入10℃的冷凝液中，滴制速度为60滴/分。
本发明的优点是：本发明克服了中药传统工艺的不足，利用较高浓度的乙醇进行提取，提高了有效成分的含量，起效快，疗效增强，服用剂量小，运输及携带方便。
本发明药物制剂由三七、冰片等六味中药组成，具有行气活血，通窍，解郁之功能。临床用于治疗冠心病引起的胸闷气短，心绞痛。发明人根据其功能、主治对其主要药效学进行了研究。下述实验例进一步说明本发明。
实验例1：冠脉血流量影响实验
动物  健康成年杂种犬，雌、雄兼用，体重10.5～14.5kg。
药品及试剂  受试滴丸(由本发明制备工艺所得)内容物，性状：棕色颗粒，批号：20031012，由吉林天药科技股份有限公司药学研究中心提供；阳性对照药：银杏叶片，规格：每片含银杏叶提取物40mg，批号：20021127，贵州信邦制药股份有限公司产品。
仪器  CBI-8000多普勒血流量仪(美国)；Powerlab/8s型八导数据分析记录仪(澳大利)；SC-3型人工呼吸机(上海)；BI-2000医学图象分析仪(成都)。
实验方法  实验动物用3％戊巴比妥钠静脉注射麻醉。手术，气管插管，连接人工呼吸机，分离左侧颈总动脉，插管经压力换能器记录动脉血压；分离股静脉供补充液体或麻药；分离右侧股动脉并插管至左心室，连接压力换能器测量左心室内压及左心室舒张末压，再经微分器测量左室内压变化速率；开胸，纵向剪开心包膜，做荷包固定托起心脏，分离冠状动脉左旋支，放置适合口径的激光多普勒探头，测量冠状动脉血流量。
                      表1  受试药物对心肌缺血时犬冠状动脉血流量(CABF)的影响(ml/min
x±s   n＝8)

银杏叶片受试药物受试药物受试药物组别对照 (18mg/kg) (18mg/kg) (9mg/kg) (4.5mg/kg) 给药前 125.85±5.87 127.41±5.38 126.38±5.57 126.49±4.34 125.93±7.59结扎后不同时间冠状动脉血 10′ 121.24±27.86 142.56±19.23 160.01±22.98^** 164.21±25.45^** 134.67±15.23 30′ 99.84±19.65 154.14±13.21^*** 180.52±32.00^*** 190.21±17.46^*** 154.03±19.12^*** 1h 94.01±23.26 161.12±21.78^*** 190.21±31.56^*** 191.58±17.63^*** 151.03±15.78^*** 6h 65.03±17.10 130.26±35.97^** 188.79±42.36^*** 139.94±77.69^*** 118.96±21.23^***

注：与对照组比较  ^***P＜0.001；^**P＜0.01；与银杏叶片组比较  ^▲▲P＜0.01；^▲P＜0.05。
上述实验结果提示：在心肌缺血情况下，受试药物具有明显的增加冠状动脉血流量，改善心肌供血供氧的作用。该作用起效较快(1h以内)，维持时间长(6h以上)；并且其增加冠状动脉血流量的作用明显优于本实验所用的阳性对照药银杏叶片。
实验例2：心外膜心电图ST段的影响实验
实验动物，药品及试剂，仪器及实验方法如实验例1，记录犬心外膜心电图，对心电图ST振幅测量
                    表2  受试药物对心肌缺血时犬心外膜心电图ST段的影响
                                      (mV，x±s，n＝8)                            银杏叶片         受试药物            受试药物          受试药物组  别     对     照                            (18mg/kg)        (18mg/kg)           (9mg/kg)          (4.5mg/kg)给药前        18.9±1.7     18.9±2.34       19.7±2.3           18.7±1.6         19.4±2.0结扎后2′  190.8±24.3   135.3±31.9^**   141.2±32.8^**      150.1±29.5^*     151.4±26.5^*10′ 258.8±50.3   168.3±43.0^**   171.2±41.1^**      176.7±44.8^**    189.3±27.5^**30′ 231.1±23.7   135.0±36.5^***  148.3±46.5^***      172.9±47.0^***   181.9±20.5^***1h   240.7±28.1   133.5±45.8^***  140.2±35.8^***      159.3±47.2^***   189.2±33.5^*3h   159.4±51.6   99.1±24.0^**    67.1±17.2^***▲▲        111.3±26.8^*     136.3±32.8

注：与对照组比较  ^***P＜0.001；^**P＜0.01；^*P＜0.05；与银杏叶片组比较 ^▲▲P＜0.01；^▲P＜0.05。
表明受试药物对急性心肌缺血时心电图ST的异常改变有非常明显的改善作用。
实验例3：对心肌梗塞范围影响实验
心肌梗塞面积测量方法  实验例1结束时，剪下心脏，用生理盐水洗净，除去血污，剔除血管脂肪等非心肌组织，顺房室沟从心尖到心基部平行将心室切成1cm厚的心肌切片，用生理盐水洗净。把心肌切片放置于0.025％硝基四氮唑蓝(NBT)溶液中，在37℃水浴中分别温孵15min染色，正常心肌被染成蓝色，梗塞心肌不被染色。通过BI-2000医学图象分析系统的录象装置将各组心肌切片以图片形式摄入电脑，再通过BI-2000医学图象分析系统处理面积的软件确定计算心肌梗死的面积及整块心肌面积。
           表3  受试药物对心肌缺血时心肌梗塞面积的影响(x±s，n＝8)
                             银杏叶片      受试药物      受试药物      受试药物
组  别        对    照
                             (18mg/kg)     (36mg/kg)     (18mg/kg)     (9mg/kg)
心梗面积
              28.2±3.6       10.7±1.3^*** 8.9±1.8^***  10.9±2.0^*** 16.8±2.4^**
(％)
注：与对照组比较 ^***P＜0.001；^**P＜0.01；^*P＜0.05。
上述实验结果表明，受试药物在心肌缺血条件下，可以增加冠状动脉血流量，改善心肌供血供氧状况，减少心肌梗塞面积，是冠心病、心绞痛患者的首选药物。
实施例
滴丸配方：
丹参  4.3重量份        三  七  3.4重量份
冰片  3.4重量份        藤合欢  17.2重量份
木香  3.4重量份        苏合香  0.86重量份
取处方量的木香提取挥发油，水用量为8倍，时间为6小时，提取液与挥发油分出备用；将提取挥发油后剩余的木香与丹参、三七、藤合欢用8倍量地70％乙醇煎煮2次，每次2小时，合并煎煮液，过滤，滤液与木香提取液合并，浓缩、干燥，粉碎，过160目筛，加入85℃熔融的基质中，搅拌混合均匀，将冰片细粉(过160目筛)、木香挥发油及苏合香油加入到基质中，，搅拌混合均匀，转移至滴丸装置上，85℃密闭保温，滴入10℃的冷凝液中，滴制速度为60滴/分，收集滴丸，吸去表面的冷凝液，即得成型滴丸。