注射用醒脑静粉针剂及制备方法.pdf

一种醒脑静的粉针剂，其特征是主药麝香、郁金、栀子经提取后和冰片制成芳香水溶液，通过羟丙基－β－环糊精包合经冷冻干燥或喷雾干燥后制成的供静脉注射用的粉针剂。与醒脑静注射液相比，本发明具有以下优点：1.无高温灭菌过程，避免药物因高热而降解。2.含水量低，稳定性好，有利于产品的长期贮存。3.生产过程中污染机会相对减少，因此产品中的微粒物质比其他方法少。

1、  一种醒脑静的粉针剂，其特征在于主药麝香、郁金、栀子经提取后和冰片制成芳香水溶液，通过羟丙基-β-环糊精包合经干燥后制成的供静脉注射用的粉针剂。

2、  根据权利要求1所述的粉针剂，其特征在于羟丙基-β-环糊精的用量为芳香水溶液的5％～30％。

3、  根据权利要求1所述的粉针剂，其特征在于羟丙基-β-环糊精的用量为芳香水溶液的10％～20％。

4、  根据权利要求1所述的粉针剂，其特征在于干燥的方法采用冷冻干燥法或喷雾干燥法。

5、  根据权利要求1所述的粉针剂，其特征在于稀释剂选自甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖、甘氨酸、水解明胶、聚维酮等的一种或混合物。

6、  根据权利要求1所述的粉针剂，其特征在于稀释剂的用量为处方溶液量的2％～15％。

注射用醒脑静粉针剂及制备方法
技术领域
本发明涉及一种中药制剂，具体是醒脑静粉针剂及制备方法。
背景技术
醒脑静注射液是在古方安宫牛黄丸基础上改制而成的水溶性静脉注射液，通过静脉给药，具有醒脑、止痉的功效。该药的主要成份是麝香、冰片、栀子、郁金等。适应病证：醒脑静的临床作用范围十分广泛，对于脑血管意外、中枢神经系统感染所致的意识障碍、抽搐、新生儿脑缺氧所致的脑瘫具有显著的治疗作用，除此之外，醒脑静还可用于治疗各种脑炎、脑膜炎、各种原因引起的高热以及安眠药、雷米封、酒精中毒等疾病。药理作用：可透过血脑屏障直接作用于中枢神经系统而发挥作用，克服了以往中成药口服制剂口感苦涩、不易吸收、见效缓慢的缺点。大量的动物实验表明醒脑静具有多种调节功能，醒脑静注射液对中枢神经系统具有小剂量兴奋和大剂量抑制作用，呈双向调节；醒脑静小剂量可增加小鼠的自由活动数，并能拮抗戊巴比妥钠诱导的小鼠睡眠作用，拮抗吗啡的呼吸抑制作用，这与临床的苏醒功效一致。
目前上市的醒脑静注射制剂只有注射液一个剂型，而注射液的稳定性差，不耐热，易冻，贮存和运输都不方便。因此我们开发出醒脑静的冻干粉针剂，解决了醒脑静注射液存在的缺陷。醒脑静的原药材麝香、栀子、郁金提取的活性成分都是挥发油类成分，挥发性很强，在干燥的过程中很容易随水蒸气逃逸，而冰片也是挥发性成分，也存在这样的问题，因此本发明的干燥过程防止挥发性成分的逃逸并保证粉针剂有良好的复溶效果是技术的关键，发明人经过大量的试验最终确定采用药材经提取的芳香水溶液直接用羟丙基-β-环糊精包合的方法。中国专利CN1457798公开一种莪术油经羟丙基-β-环糊精包合并制备冻干粉针的方法，但该方法采用的是有机溶剂溶解挥发油再用羟丙基-β-环糊精包合，有机溶剂的残留会影响制剂的质量和安全性。中国专利CN1408399公开了一种治疗高热症药物，其中一种药材柴胡采用蒸馏方法取得蒸馏液再加入羟丙基-β-环糊精制成饱和溶液进行包合，羟丙基-β-环糊精对人体有一定的毒性。但本发明是原药材经直接提取制得芳香水溶液加入不饱和量的羟丙基-β-环糊精(5％～30％)，这样不使用有机溶剂，同时使用的羟丙基-β-环糊精的量也远低于达到饱和的用量，使制剂更安全，生产成本更低。
发明内容
本发明的目的是提供一种醒脑静注射用粉针剂。与其他挥发油经羟丙基-β-环糊精包合制成的粉针剂相比，具有以下优点：1、本发明采用原药材提取的芳香水溶液直接用羟丙基-β-环糊精包合，而不采用有机溶剂溶解挥发油，这样使制剂更安全，工艺更简单。2、本发明采用远低于饱和浓度的羟丙基-β-环糊精包合，使羟丙基-β-环糊精带来的毒性大幅降低，包合率提高，冻干物的形状更好，而且有利于成本的降低。
与醒脑静注射液相比，具有以下优点：1、无高温灭菌过程，避免药物因高热而降解。2、含水量低，稳定性好，有利于产品的长期贮存。3、生产过程中污染机会相对减少，因此产品中的微粒物质比其他方法少。
本发明采用卫生部药品标准中药成方制剂第17册278页中所公开醒脑静注射液的处方和制法制备溶液，然后用羟丙基-β-环糊精包合，再加入适当的辅料通过喷雾干燥或冷冻干燥的方法制得注射用醒脑静粉针剂。具体制备方法如下：郁金、栀子加水约1500ml进行蒸馏，收集蒸馏液1000ml，将麝香加入上述蒸馏液中，并加蒸馏水250ml进行蒸馏，收集蒸馏液1000ml，备用；取冰片，加入8g聚山梨酯80，研匀，加入蒸馏液中，混匀，搅拌使溶解，再加入8.0g氯化钠，溶解后，混匀，放置，冷藏过夜，滤过，得含提取物的芳香水溶液，再加入羟丙基-β-环糊精，搅拌或超声包合，干燥，即得。其中，冰片也可用少量的乙醇溶解，在包合的时候加入。
本发明每1000ml芳香水溶液所需的原药材的用量为卫生部药品标准中药成方制剂第17册278页中所公开醒脑静注射液的处方：麝香7.5g、郁金30g、栀子30g、冰片1g。
本发明包合所用的羟丙基-β-环糊精的用量为芳香水溶液用量的5％～30％，优选10％～20％，包合的方法可以采用搅拌法也可以采用超声法，优选搅拌法。
本发明所述的干燥方法是冷冻干燥法，也可以是喷雾干燥法，优选冷冻干燥法。
本发明可以在包合的步骤之后干燥之前加入适量的稀释剂，所述的稀释剂选自甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖、甘氨酸、水解明胶、聚维酮等。稀释剂的用量占处方溶液量的2％～15％。优选4％～8％。制备工艺为：郁金、栀子加水约1500ml进行蒸馏，收集蒸馏液1000ml，将麝香加入上述蒸馏液中，并加蒸馏水250ml进行蒸馏，收集蒸馏液1000ml，备用；取冰片，加入8g聚山梨酯80，研匀，加入蒸馏液中，混匀，搅拌使溶解，再加入8.0g氯化钠，溶解后，混匀，放置，冷藏过夜，得含提取物的芳香水溶液，再加入羟丙基-β-环糊精，搅拌或超声包合2小时后，放置室温后加注射用水至全量，加入活性炭，吸附，脱炭过滤；所得滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤，分装后冷冻干燥或喷雾干燥后分装。
真空冷冻干燥条件：
1)预冻：把分装好的药品放入冻干箱内隔板上进行预冻，制品温度下降至-45℃，保持2小时后，即可以进行升华干燥。
2)升华干燥：
一次升华法：干燥箱内地真空度达到13.33Pa(0.1mmHg)以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，温度控制在-20℃以下，升华干燥时间为15小时。
反复冷冻升华法：干燥箱内的真空度达到13.33Pa(0.1mmHg)以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，温度升至-20℃时，开启冷冻机，使温度下降，温度降至-45℃时关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，如此反复，升华干燥时间为35小时。
3)再干燥：再干燥阶段温度控制在20℃，再干燥时间为12小时。
本发明的技术关键是制备粉针剂的干燥过程中，挥发性活性成分是否随水蒸气大量逃逸，本发明通过羟丙基-β-环糊精包合有效地抑制了挥发性活性成分在干燥过程中的逃逸，并通过羟丙基-β-环糊精用量的筛选使包合率提高，从而更有效的抑制挥发性活性成分的逃逸(见实施例8)
以下实施例用来进一步说明本发明，而不是对本发明范围的限制。
实施例1
处方：    麝香                                   7.5g
          郁金                                   30g
          栀子                                   30g
          冰片                                   1g
          聚山梨酯80                             8g
          羟丙基-β-环糊精                       150g
          氯化钠                                 8g
          注射用水                               加至1000ml
          共制成                                 500支
制法：郁金、栀子加水约1500ml进行蒸馏，收集蒸馏液1000ml，将麝香加入上述蒸馏液中，并加蒸馏水250ml进行蒸馏，收集蒸馏液1000ml，备用；取冰片，加入8g聚山梨酯80，研匀，加入蒸馏液中，混匀，搅拌使溶解，再加入8.0g氯化钠，溶解后，混匀，放置，冷藏过夜，得含提取物的芳香水溶液，再加入羟丙基-β-环糊精，搅拌包合2小时后，放置室温后，加入活性炭，吸附，脱炭过滤；所得滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥。
真空冷冻干燥条件：
1)预冻：把分装好的药品放入冻干箱内隔板上进行预冻，制品温度下降至-45℃，保持2小时后，即可以进行升华干燥。
2)升华干燥：
一次升华法：干燥箱内的真空度达到13.33Pa(0.1mmHg)以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，温度控制在-20℃以下，升华干燥时间为15小时。
反复冷冻升华法：干燥箱内的真空度达到13.33Pa(0.1mmHg)以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，温度升至-20℃时，开启冷冻机，使温度下降，温度降至-45℃时关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，如此反复，升华干燥时间为35小时。
3)再干燥：再干燥阶段温度控制在20℃，再干燥时间为12小时。
实施例2
处方：    麝香                                   7.5g
          郁金                                   30g
          栀子                                   30g
          冰片                                   1g
          聚山梨酯80                             8g
          羟丙基-β-环糊精                       50g
          氯化钠                                 8g
          甘露醇                                 100g
          注射用水                               加至1000ml
          共制成                                 500支
制法：郁金、栀子加水约1500ml进行蒸馏，收集蒸馏液1000ml，将麝香加入上述蒸馏液中，并加蒸馏水250ml进行蒸馏，收集蒸馏液1000ml，备用；取冰片，加入8g聚山梨酯80，研匀，加入蒸馏液中，混匀，搅拌使溶解，再加入8.0g氯化钠，溶解后，混匀，放置，冷藏过夜，得含提取物的芳香水溶液，再加入羟丙基-β-环糊精，超声包合2小时后，放置室温，加入甘露醇溶解，加入活性炭，吸附，脱炭过滤；所得滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥。
真空冷冻干燥条件：
1)预冻：把分装好的药品放入冻干箱内隔板上进行预冻，制品温度下降至-45℃，保持2小时后，即可以进行升华干燥。
2)升华干燥：
一次升华法：干燥箱内的真空度达到13.33Pa(0.1mmHg)以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，温度控制在-20℃以下，升华干燥时间为15小时。
反复冷冻升华法：干燥箱内的真空度达到13.33Pa(0.1mmHg)以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，温度升至-20℃时，开启冷冻机，使温度下降，温度降至-45℃时关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，如此反复，升华干燥时间为35小时。
3)再干燥：再干燥阶段温度控制在20℃，再干燥时间为12小时。
实施例3
处方：    麝香                                   7.5g
          郁金                                   30g
          栀子                                   30g
          冰片                                   1g
          氯化钠                                 8g
          羟丙基-β-环糊精                       200g
          注射用水                               加至1000ml
          共制成                                 500支
制法：郁金、栀子加水约1500ml进行蒸馏，收集蒸馏液1000ml，将麝香加入上述蒸馏液中，并加蒸馏水250ml进行蒸馏，收集蒸馏液1000ml，再加入8.0g氯化钠，溶解后，冷藏过夜，得含提取物的芳香水溶液，再加入羟丙基-β-环糊精，搅拌包合2小时后，在搅拌包合的同时加入用少量乙醇溶解冰片制成的溶液，放置室温后，加入活性炭，吸附，脱炭过滤；所得滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥。
真空冷冻干燥条件：
1)预冻：把分装好的药品放入冻干箱内隔板上进行预冻，制品温度下降至-45℃，保持2小时后，即可以进行升华干燥。
2)升华干燥：
一次升华法：干燥箱内的真空度达到13.33Pa(0.1mmHg)以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，温度控制在-20℃以下，升华干燥时间为15小时。
反复冷冻升华法：干燥箱内的真空度达到13.33Pa(0.1mmHg)以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，温度升至-20℃时，开启冷冻机，使温度下降，温度降至-45℃时关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，如此反复，升华干燥时间为35小时。
3)再干燥：再干燥阶段温度控制在20℃，再干燥时间为12小时。
实施例4
处方：    麝香                                   7.5g
          郁金                                   30g
          栀子                                   30g
          冰片                                   1g
          聚山梨酯80                             8g
          氯化钠                                 8g
          羟丙基-β-环糊精                       300g
          注射用水                               加至1000ml
          共制成                                 500支
制法：郁金、栀子加水约1500ml进行蒸馏，收集蒸馏液1000ml，将麝香加入上述蒸馏液中，并加蒸馏水250ml进行蒸馏，收集蒸馏液1000ml，备用；取冰片，加入8g聚山梨酯80，研匀，加入蒸馏液中，混匀，搅拌使溶解，再加入8.0g氯化钠，溶解后，混匀，放置，冷藏过夜，得含提取物的芳香水溶液，再加入羟丙基-β-环糊精，搅拌包合2小时后，放置室温后，加入活性炭，吸附，脱炭过滤；所得滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥。
真空冷冻干燥条件：
1)预冻：把分装好的药品放入冻干箱内隔板上进行预冻，制品温度下降至-45℃，保持2小时后，即可以进行升华干燥。
2)升华干燥：
一次升华法：干燥箱内的真空度达到13.33Pa(0.1mmHg)以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，温度控制在-20℃以下，升华干燥时间为15小时。
反复冷冻升华法：干燥箱内的真空度达到13.33Pa(0.1mmHg)以下时，关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，温度升至-20℃时，开启冷冻机，使温度下降，温度降至-45℃时关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，如此反复，升华干燥时间为35小时。
3)再干燥：再干燥阶段温度控制在20℃，再干燥时间为12小时。
实施例5
处方：    麝香                                   7.5g
          郁金                                   30g
          栀子                                   30g
          冰片                                   1g
          聚山梨酯80                             8g
          氯化钠                                 8g
          羟丙基-β-环糊精                       250g
          注射用水                               加至1000ml
          共制成                                 500支
制法：郁金、栀子加水约1500ml进行蒸馏，收集蒸馏液1000ml，将麝香加入上述蒸馏液中，并加蒸馏水250ml进行蒸馏，收集蒸馏液1000ml，备用；取冰片，加入8g聚山梨酯80，研匀，加入蒸馏液中，混匀，搅拌使溶解，再加入8.0g氯化钠，溶解后，混匀，放置，冷藏过夜，得含提取物的芳香水溶液，再加入羟丙基-β-环糊精，搅拌包合2小时后，放置室温后，加入活性炭，吸附，脱炭过滤；所得滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤，喷雾干燥，所得的药粉进行无菌分装。
实施例6
处方：    麝香                                    7.5g
          郁金                                    30g
          栀子                                    30g
          冰片                                    1g
          聚山梨酯80                              8g
          氯化钠                                  8g
          羟丙基-β-环糊精                        150g
          注射用水                                加至1000ml
          共制成                                  500支
制法：郁金、栀子加水约1500ml进行蒸馏，收集蒸馏液1000ml，将麝香加入上述蒸馏液中，并加蒸馏水250ml进行蒸馏，收集蒸馏液1000ml，备用；取冰片，加入8g聚山梨酯80，研匀，加入蒸馏液中，混匀，搅拌使溶解，再加入8.0g氯化钠，溶解后，混匀，放置，冷藏过夜，得含提取物的芳香水溶液，再加入羟丙基-β-环糊精，搅拌包合2小时后，放置室温后，加入活性炭，吸附，脱炭过滤；所得滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤，喷雾干燥，所得的药粉进行无菌分装。
实施例7
处方：    麝香                                   7.5g
          郁金                                   30g
          栀子                                   30g
          冰片                                   1g
          聚山梨酯80                             8g
          氯化钠                                 8g
          羟丙基-β-环糊精                       150g
          甘露醇                                 100g
          注射用水                               加至1000ml
          共制成                                 500支
制法：郁金、栀子加水约1500ml进行蒸馏，收集蒸馏液1000ml，将麝香加入上述蒸馏液中，并加蒸馏水250ml进行蒸馏，收集蒸馏液1000ml，备用；取冰片，加入8g聚山梨酯80，研匀，加入蒸馏液中，混匀，搅拌使溶解，再加入8.0g氯化钠，溶解后，混匀，放置，冷藏过夜，得含提取物的芳香水溶液，再加入羟丙基-β-环糊精，搅拌包合2小时后，放置室温后加入甘露醇100g，再加入活性炭，吸附，脱炭过滤；所得滤液继续用0.22μm微孔滤膜过滤，喷雾干燥，所得的药粉进行无菌分装。
实施例8  芳香水溶液与粉针剂的对比含量测定
分析方法：参照文献首先确定用气相色谱法进行测定。
1.条件：
1.1分离用色谱柱：DM-WAX柱(中等极性柱)。
1.2柱温：110℃；检测器温度：200℃
1.3载气：氮气。
1.4检测时采用恒温法测定。
2.检测用样品及配制方法：
2.1样品0：按原先工艺制备所得注射液直接进行冷冻干燥后的干燥粉末，加纯净水适量溶解后转移入10ml容量瓶中，反复用少量纯净水清洗西林瓶，移入此10ml容量瓶中，再加纯净水至刻度，摇匀，即得。
2.2样品1：由原先工艺制成的注射液，每100ml加入10克羟丙基-β-环糊精，超声处理45分钟后，经冷冻干燥后制成的干燥粉末，余下方法同上述“加纯净水适量......”
2.3样品2：由原先工艺制成的注射液，每100ml加入25克羟丙基-β-环糊精，超声处理45分钟后，经冷冻干燥后制成的干燥粉末，余下方法同上述“加纯净水适量......”
2.4样品3：由原先工艺制成的注射液，每100ml加至饱和，即约60克羟丙基-β-环糊精，超声处理45分钟后，经冷冻干燥后制成的干燥粉末，余下方法同上述“加纯净水适量......”
2.5对照液：按原先工艺制备所得注射液。
2.6羟丙基环糊精样品(定位用)：取羟丙基-β-环糊精少量溶解在纯净水中，摇匀，即得。
2.7吐温-80样品(定位用)：取吐温-80少量，用纯净水溶解后，摇匀，即得。
2.8冰片样品1(定位用)：取冰片少许，用无水乙醇溶解后，摇匀，即得。
2.9冰片样品2(定位用)：取冰片少许，用DMF溶解后，摇匀，即得。
2.10各样品进样量均为1.0μl。
3.分析结果：
结果见下表：