一种(S)或(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉的制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成，尤其涉及一种(S)或(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉的制备方法。
背景技术
右美沙芬（式II化合物）是广泛使用的口服镇咳药。现有技术将式Ⅰ中的左旋对映异构体(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉转化成右美沙芬，即通过N-酰化保护、Grewe环化、脱去N-酰化保护基团及N-甲基化等反应合成右美沙芬。现有技术将式Ⅰ中的右旋对映异构体(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉转化成左美沙芬，左美沙芬是一种具有成瘾性的镇痛药。
(S)或(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉一般通过手性拆分剂拆分制备。如Helv.Chim.Acta39,1376(1956)以光学活性扁桃酸为手性拆分剂，拆分得到(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉；德国专利2,003,486以(-)-双-O-异亚丙基-2-酮-L-古洛糖酸为手性拆分剂，对消旋体1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉进行拆分，得到(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉。这些制备方法的不足在于需要使用价格贵的且不易于回收的光学活性试剂，而且这些光学活性试剂只能拆分得到一种纯度高的对映异构体，不利于生产过程中的成本控制。
美国专利4,727,147描述了一种在水或醇类、酮类等极性溶剂中，通过优先结晶法，制备(S)或(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐的方法。虽然这种方法避免使用光学活性试剂，但其所使用溶剂为可与水互溶的溶剂，在实际生产过程中，存在缺陷。譬如，在获得外消旋的游离碱的制备过程中，以及拆分产品在后续反应前的碱化萃取过程中，均需要使用与水不互溶的溶剂进行萃取分离操作，而现有优先结晶法所用的溶剂均为与水互溶的极性溶剂，前后操作过程溶剂不一致，使溶剂回收繁琐，劳动强度增大，生产成本增加，不利于工业化生产。
因此，本领域迫切需要提供一种简便、有效、经济、并且有利于工业化生产 的拆分方法制备(S)或(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉。
发明内容
本发明旨在提供一种制备(S)或(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉的方法。
在本发明的第一方面，提供了一种结构如式Ⅰ所示的化合物的醋酸盐的制备方法，所述方法包括步骤：
（1）将含有结构如式Ⅲ所示的化合物的芳烃溶液和醋酸混合，得到溶液1；
（2）在溶液1中加入(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐晶种或(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐晶种，得到溶液2；
（3）将溶液2冷却至0-5℃，析晶得到(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐或(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐；
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在另一优选例中，步骤（1）中含有结构如式Ⅲ所示的化合物的芳烃溶液中的式Ⅲ化合物和醋酸的摩尔比1∶0.8-1.2。
在另一优选例中，步骤（1）中所述含有结构如式Ⅲ所示的化合物的芳烃溶液是将结构如式Ⅳ所述的化合物和水混合，经碱化游离后用芳烃萃取得到；
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其中A表示HBr，HCl或HCOOH
。
在另一优选例中，所述芳烃用量应为游离碱重量的1-6倍，更优选1-3倍。
在另一优选例中，步骤（2）在零下10至10℃下进行，更优选为0-5℃下进行。
在另一优选例中，步骤（2）中以溶液1中醋酸盐的总量计，加入的晶种为其0.05-5%（w/w），更优选为0.1-5%（w/w）。
在另一优选例中，步骤（3）中的析晶时间为1-12小时。
在另一优选例中，步骤（1）中所述芳烃选自下述的一种或一种以上的混合：甲苯、乙苯和二甲苯；更优选为甲苯。
在本发明的第二方面，提供了一种结构如式Ⅱ所述的化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
（i）将含有结构如式Ⅲ所示的化合物的芳烃溶液和醋酸混合，得到溶液1；
（ii）在溶液1中加入(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐晶种或(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐晶种，得到溶液2；
（iii）将溶液2冷却至0-5℃，析晶得到(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐或(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐；
（iv）将(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐经碱化游离，得到(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉；
或
将(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐经碱化游离，得到(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉；
（v）将(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉按现有技术可转化成右美沙芬，即通过N-酰化保护、Grewe环化、脱去N-酰化保护基团及N-甲基化等反应合成结构如式Ⅱ所示的右美沙芬；
或将(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉通过消旋转化为(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉，再通过N-酰化保护、Grewe环化、脱去N-酰化保护基团及N-甲基化等反应合成如式Ⅱ所示的右美沙芬。
在本发明的第三方面，提供了一种结构如式Ⅴ所述的化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
（i）将含有结构如式Ⅲ所示的化合物的芳烃溶液和醋酸混合，得到溶液1；
（ii）在溶液1中加入(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐晶种或(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐晶种，得到溶液2；
（iii）将溶液2冷却至0-5℃，析晶得到(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐或(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐；
（iv）将(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐经碱化游离，得到(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉；
（v）将(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉按现有技术可转化成左美沙芬，即通过N-酰化保护、Grewe环化、脱去N-酰化保护基团及N-甲基化等反应合成如式Ⅴ所示的左美沙芬；
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据此，本发明提供了一种简便、有效、经济、并且有利于工业化生产的拆分方法制备(S)或(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，发现在1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉异构体拆分过程中，可以使用芳烃溶剂，既用于游离碱萃取过程，又用于优先结晶法拆分过程，从而使得在制备右美沙芬的过程中前后使用了相同的溶剂系统。在此基础上，完成了本发明。
本发明涉及的化合物的结构式为：
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其中A表示HBr，HCl或HCOOH
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本发明提供的1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉光学异构体的拆分方法包括步骤：
第一步，将1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉的盐、水和芳烃溶 剂混合后，进行碱化游离，取芳烃溶剂层，得到含有1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉的芳烃溶液；
第二步，将含有1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉的芳烃溶液和醋酸混合，得到溶液1；
第三步，在零下10-10℃的溶液1中加入有旋光的1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐晶种，再零下10-5℃析晶，得到有相应旋光性的1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐。
上述第一步中，所述1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉的盐包括氢溴酸盐，甲酸盐、盐酸盐等。
上述第一步中，芳烃溶剂的用量为1-6倍，优选1-3倍。上述第一步中所述的碱化游离就是将1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉的盐中的如式Ⅲ所述的碱游离出来的过程，可以使用本领域常规的方法进行，例如但不限于，将1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉的盐、水和芳烃溶剂混合后，加入碱性溶液，使如式Ⅲ所述的化合物游离出来，并进入芳烃溶剂层。所述的碱性溶液选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠等，优选氢氧化钠或氢氧化钾。所述的芳烃溶剂选自下述的一种或一种以上的混合：甲苯、乙苯和二甲苯，优选甲苯。
上述第二步中，1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉和醋酸的摩尔比1∶0.8-1.2，优选为1∶0.9-1.1。
上述第三步中溶液1的温度优选5-10℃，析晶温度优选0-5℃。
上述第三步中使用的晶种可由光学纯的(S)或(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉，与适量醋酸在甲基叔丁基醚中制备得到。以溶液1中醋酸盐的总量计，加入的晶种为其0.05-5%（w/w），优选为0.1-5%（w/w）。
第三步中，如果加入的是(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐晶种，得到的便是(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐；如果加入的是(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐晶种，得到的便是(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐。
进一步地，可以将得到的(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐或(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐进行碱化游离，从而得到结构如式Ⅰ所述的化合物。所述的碱化游离是将(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐或(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八 氢异喹啉醋酸盐中的如式Ⅰ所示的(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉或(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉游离出来，可以使用本领域常规的方法进行，例如但不限于，将(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐或(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐、水和芳烃溶剂混合后，加入碱性溶液，使如式Ⅰ所述的化合物游离出来，并进入芳烃溶剂层。所述的碱性溶液选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠等，优选氢氧化钠或氢氧化钾。所述的芳烃溶剂选自下述的一种或一种以上的混合：甲苯、乙苯和二甲苯，优选甲苯。
再进一步地，使用本发明的上述方法得到的(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉，通过本领域常规的方法得到右美沙芬，例如但不限于，通过N-酰化保护、Grewe环化、脱去N-酰化保护基团及N-甲基化等反应。
关于通过上述本发明提供的方法所得到的(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉，可以使用本领域的常规方法转化为外消旋的1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉，重新利用进入右美沙芬的生产过程。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、根据以上所述的内容可见，本发明利用芳烃溶剂在碱化过程中萃取游离碱，然后在芳烃溶剂体系中直接进行优先结晶法拆分，使前后工艺过程所用溶剂一致。
2、本发明提供的方法操作简便，劳动量大幅减少，溶剂回收方便，生产成本明显降低，有利于工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方 法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉氢溴酸盐150.0g（0.443mol），水400ml和甲苯170ml投入反应瓶中搅拌，加入氢氧化钠19.0g（0.475mol）碱化游离，静置分层，取甲苯层，得230.0g甲苯溶液。
实施例2
向实施例1中所得的230.0g甲苯溶液中，加入26.6g冰醋酸（0.443mol），室温搅拌10分钟后，冷却至10℃，加入(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐晶种1.6g（0.005mol），搅拌2h，再冷却至5℃析晶2h。过滤，得21.3g(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐（收率：30.3%）[HPLC：(S)∶(R)=98.9∶1.0]。MS（+ve离子电喷雾）m/z258[M1+H]+;m/z59[M2-H]-。
实施例3
向实施例1中所得的230.0g甲苯溶液中，加入26.6g冰醋酸（0.443mol），室温搅拌10分钟后，冷却至5℃，加入(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐晶种0.7g（0.002mol），搅拌2h，再冷却至0℃析晶8h。过滤，得21.7g(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐（收率：31.5%）[HPLC：(S)∶(R)=0.9∶99.0]。MS（+ve离子电喷雾）m/z258[M1+H]+;m/z59[M2-H]-。
实施例4
将实施例2中的母液冷却至10℃，加入(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8- 八氢异喹啉醋酸盐晶种1.0g（0.003mol），搅拌2h，再冷却至5℃析晶2h。过滤，得22.8g(R)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐（收率：32.4%）[HPLC：(S)∶(R)=1.2∶98.7]。
实施例5
将实施例3中的母液冷却至10℃，加入(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐晶种5.0g（0.015mol），搅拌2h，再冷却至0-5℃析晶2h。过滤，得28.0g(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐（不计晶种量，收率：32.7%）[HPLC：(S)∶(R)=98.8∶1.0]。
实施例6
1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉氢溴酸盐150.0g（0.443mol），水400ml和甲苯400ml投入反应瓶中搅拌，加入氢氧化钠19.0g（0.475mol）碱化游离，静置分层，取甲苯层。水层再用甲苯（300ml×2）萃取，合并有机相后。减压浓缩有机相，回收约500ml甲苯，得547.0g甲苯溶液。
实施例7
向实施例6中所得的547.0g甲苯溶液中，加入26.6g冰醋酸（0.443mol），室温搅拌10分钟后，冷却至零下10℃，加入(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐晶种7.0g（0.022mol），搅拌2h，再零下10℃析晶8h。过滤，得26.7g(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉醋酸盐（不计晶种量，收率：28.1%）[HPLC：(S)∶(R)=98.9∶1.0]。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。