一种用于治疗心脑血管疾病的通脉滴丸.pdf

本发明公开了一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，特别涉及以丹参、川芎和葛根为纯中药原料所制备而成的一种药物组合物口服制剂。本发明的目的，在于补充现有用于治疗心脑血管疾病的口服药物制剂之不足，提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用更小，且生产无污染，生产成本更低的药物组合物口服制剂通脉滴丸。本发明所述及的通脉滴丸以丹参、川芎、葛根为中药原料，经特定的工艺制备而成。采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的通脉滴丸。

1.  一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物口服制剂通脉滴丸，由含有药物活性成分的浸膏或干粉与作为基质的可药用载体组成，其中：

1.  1浸膏或干粉由等量的丹参、川芎和葛根提取而得，其中的药物活性成分主要包括丹参类——如丹参素中的丹酚酸A、丹酚酸B、丹酚酸C、迷迭香酸、四甲基丹酚酸等，丹酚酸；川芎类——如川芎嗪、阿魏酸、川芎酚、川芎内酯、藁本内酯、维生素A、维生素E、叶酸、甾醇等；葛根素类——主要成分是4，7-二羟基8-_β-D葡萄糖异黄酮；

1.  2基质——聚乙二醇_2000～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸聚烃氧40酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠等可药用载体其中的一种或两种以上的混合物；

1.  3配比——浸膏或干粉∶基质＝1∶1～1∶9。

2.  如权利要求1所述的通脉滴丸，其特征在于：所述基质是聚乙二醇₂₀₀₀、聚乙二醇₄₀₀₀、聚乙二醇₆₀₀₀、聚乙二醇₈₀₀₀、聚乙二醇₁₀₀₀₀、聚乙二醇₂₀₀₀₀。

3.  如权利要求1所述的通脉滴丸，其特征在于：所述基质是硬脂酸聚烃氧40酯、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠。

4.  如权利要求1所述的通脉滴丸，其特征在于：所述基质是硬脂酸聚烃氧40酯、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇₄₀₀₀、聚乙二醇₆₀₀₀、聚乙二醇₈₀₀₀、聚乙二醇₁₀₀₀₀、聚乙二醇₂₀₀₀₀等可药用载体中两种或两种以上的混合物。

5.  如权利要求1～4所述的任何一种通脉滴丸，其特征在于：所述浸膏或干粉与基质的比例为1∶1～1∶5。

一种用于治疗心脑血管疾病的通脉滴丸
技术领域
本发明涉及一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物，特别涉及以丹参、川芎和葛根为纯中药原料所制备而成的一种药物组合物口服制剂。
背景技术
心脑血管疾病是中老年人群最具威胁的杀手之一。目前常见的心脑血管疾病有脑动脉硬化、脑出血、脑血栓、冠状动脉粥样硬化等。脑血管病发病后还常伴有程度不一的后遗症，如半身不遂、言语不利、口眼歪斜，给患者、家庭、社会造成沉重的负担。高血压、糖尿病、高血脂患者，以及肥胖、吸烟等人群都容易发生心脑血管疾病，家族遗传因素也在心脑血管疾病的发病中扮演重要角色。目前对于心脑血管疾病的治疗主要是采取扩张血管、促进血流、防止血小板凝聚等原则。治疗心脑血管疾病的药物有很多，其中不乏一些行之有效的中药，如丹参、川芎、红花、地龙等。特别是对于脑血管病后遗症的治疗，可以说中药占据了大半壁江山。
1.对丹参水溶性有效成分的研究是近20年来研究丹参的重要内容，最初分离出的水溶性成分为丹参素。实验证明，丹参素能扩张肠系膜微动脉，具有抗血小板聚集，抗血栓形成，促进纤维蛋白降解及抗心肌缺血作用。近年发现，丹参素对抗原引起的过敏反应有抑制作用，并具有降低细胞内胆固醇合成及抗脂蛋白氧化作用。应用培养CHO和纤维母细胞进行实验证明：丹参素对上述培养细胞中胆固醇合成有抑制作用。使氧化脂蛋白中MDA含量减少，降低氧化脂蛋白对细胞的毒性，提示丹参素可能有防治动脉粥样硬化的作用。
丹参的水溶性有效成分多具有酚酸性结构，最早发现的丹参素化学名为β-3，4-二羟苯乳酸(3，4-hydroxybenyl lactic acid)，是各种丹酚酸的基本化学结构。如丹酚酸A(salvianolic acid A Sal A)是一分子丹参素与两分子咖啡酸缩合而成；丹酚酸B(salvianolic acid B Sal B)为三分子丹参素与一分子咖啡酸缩合而成；丹酚酸C(saivianolic acid C Sal C)则为二分子丹参素缩合而成，其它丹酚酸亦有类似结构。丹参水溶性成分中的迷迭香酸(Rosmarinic Acid A Ros)也是由一分子丹参素和一分子咖啡酸缩合而成。此外，还有四甲基丹酚酸(Tetramethyl salvianolicacid A Sal M)等等。
除丹参素外，丹酚酸是丹参水溶性成分中更重要的有效成分，因此也是研究丹参有效成分药理作用的重点内容。对丹酚酸的研究始于80年代后期，经过十几年的努力取得了丰富的实验结果和研究资料，证明丹酚酸在多方面表现出药理活性，具有重要的理论价值和临床意义_[1]。
2.川芎为常用的活血化瘀中药之一，始载于《神农本草经》。药用部分为伞形科藁本属川芎Ligusticumwallichii的根茎。其化学成分主要有四甲基吡嗪即川芎嗪、阿魏酸、川芎酚、川芎内酯、藁本内酯、维生素A、维生素E、叶酸、甾醇等。味辛，微苦，性温，有活血化淤、理气止痛作用。常用于头痛、胸肋痛、腹痛、风湿痹痛等症。近年来研究川芎有降压、扩张血管、抗血栓、镇静及解痉等作用，广泛用于心脑血管等疾病的治疗中_[2]。
3.葛根素是自豆科植物野葛干燥根的提取物，主要的有效成分：4，7-二羟基8-_β-D葡萄糖异黄酮。有资料研究表明：使用葛根素注射液后，其红细胞变形指数明显升高，能明显改善细胞变形能力，降低血液粘滞度，解除红细胞聚集性，分解血浆纤维蛋白原及防止血小板凝集等作用_[3]。
一种以丹参、川芎、葛根为原料制备而成的通脉冲剂，经有关临床介绍对于治疗缺血性心脑血管疾病具有较明显的疗效，其简介如下：
[产品名称]通脉冲剂；
[成分]丹参、川芎、葛根；
[性状]本品为棕黄色的颗粒，气微，味甜、微苦；
[功能主治]活血通脉。用于缺血性心脑血管疾病，动脉硬化，脑血栓，脑缺血，冠心病，心绞痛。
然而，由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。
另外，常规的口服液等剂型，在制备过程中由于有制粒的工艺，因此会产生较大的粉尘污染，一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。
再者，滴丸的生产工艺简单，生产成本较低，据测算通常在其它口服制剂的50％左右，可以使患者的用药成本大大降低，有利于提高广大患者的就医能力，也有利于提高社会的总体健康水平。
可见滴丸作为一种新的药物制剂，可以在很大程度上克服常规口服制剂所具有的种种缺陷。据查国内至今还未有任何正式获得批准的通脉滴丸的生产厂商，也未发现有关通脉滴丸生产技术的任何报道。
发明内容
本发明的目的，在于补充现有用于治疗心脑血管疾病的口服药物制剂之不足，提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用更小，且生产无污染，生产成本更低的药物组合物口服制剂通脉滴丸。
本发明所述及的通脉滴丸以丹参、川芎、葛根为中药原料，经特定的工艺制备而成。采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的通脉滴丸：
[原材料的提取]
取等量的丹参、川芎和葛根，加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.08，趁热滤过，滤液浓缩至相对密度为1.38～1.40的浸膏(或者直接经喷雾干燥制成干粉)备用。
水提取的方法很多，这里只给出了一种方法，但并不限于此种方法。
[滴丸配方]
1.滴丸的原料：经以上工艺提取而得的浸膏(干粉)，其中所含的主要药物活性成分有丹参素(即β-3，4-二羟苯乳酸(3，4-hydroxybenyl lactic acid)一类，如丹酚酸A(salvianolic acid A Sal A)，丹酚酸B(salvianolic acid B Sal B)，丹酚酸C(saivianolic acid C Sal C)，迷迭香酸(Rosmarinic Acid A Ros)，四甲基丹酚酸(Tetramethyl salvianolic acid A Sal M)等)、丹酚酸、四甲基吡嗪(即川芎嗪、阿魏酸、川芎酚、川芎内酯、藁本内酯、维生素A、维生素E、叶酸、甾醇等)、葛根素(主要是4，7-二羟基8-_β-D葡萄糖异黄酮)等；
2.基质：聚乙二醇_2000～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸聚烃氧40酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠等可药用载体其中的一种或两种以上的混合物；
3.配比(以g或kg为单位，按重量份计)∶浸膏(或干粉)∶基质＝1∶1～1∶9。
[制备方法]
1.按照配方所给出的比例，准确称取浸膏(或者干粉)和基质，将所称取的基质置于加热容器内边搅拌边加热，待完全熔融，再加入浸膏并充分搅拌均匀，得到含有活性药物成分和基质的药物组合物混合液；
2.采用自制的或通用的滴丸机(如北京长征天民高科技有限公司生产的TZDW-1型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在(50～90)℃，冷凝剂的温度冷却并保持在(40～-5)℃；
3.待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂地温度分别稳定处于以上第2步所要求的温度状态时，将含有活性药物成分和基质的药物组合物混合液置于滴丸机的滴头储料桶内，以适当的速度通过滴头滴入冷凝剂中。
冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种；
4.由滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干燥即得。
有益效果
心脑血管疾病是中老年人群最具威胁的杀手之一。目前常见的心脑血管疾病有脑动脉硬化、脑出血、脑血栓、冠状动脉粥样硬化等。脑血管病发病后还常伴有程度不一的后遗症，如半身不遂、言语不利、口眼歪斜，给患者、家庭、社会造成沉重的负担。
一种以丹参、川芎、葛根为原料制备而成的通脉冲剂，经有关临床介绍对于治疗缺血性心脑血管疾病具有较明显、确切的疗效。
然而，由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。
另外，常规的口服剂型，在制备过程中由于有制粒的工艺，因此会产生较大的粉尘污染，一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。
再者，滴丸的生产工艺简单，生产成本较低，据测算通常在其它口服制剂的50％左右，可以使患者的用药成本大大降低，有利于提高广大患者的就医能力，也有利于提高社会的总体健康水平。
本发明所涉及的通脉滴丸与其冲剂相比，具有以下有益效果：
1.本发明所涉及的通脉滴丸，利用表面活性剂为基质，与含有药物活性成分的浸膏或干粉一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快。从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。
与传统口服制剂的给药方式相比，存在着本质区别。用固体分散技术制备的滴丸，可采用口服和舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。由于不经胃肠道和肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，也避免了胃肠道刺激症状，从而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。
2.本发明所涉及的通脉滴丸，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用。
3.制备滴丸的生产工艺、设备简单，操作方便，自动化程度高，劳动强度低，生产效率高。同时生产车间无粉尘，也有利于劳动保护和环保。
滴丸的药物活性成分在基质中分散均匀，剂量准确，丸重差异较片剂小，生产成本通常在同品种其它口服制剂的50％左右。
4.本发明所涉及的通脉滴丸把含有药物活性成分的浸膏(或者干粉)与熔融的基质相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。
综上所述，使本发明所涉及的通脉滴丸具有三效(速效、高效、长效)、三小(服用剂量小、毒性小、副作用小)、五方便(生产方便、贮存方便、运输方便、携带方便、使用方便)的优点。
具体实施方式
现以三组具体实施例的试验及其结果，就本发明所述通脉滴丸的制备方法作进一步说明。
[配方]
1.取等量的丹参、川芎、葛根，按照前面[原材料的提取]所给出的工艺过程进行制备，得到含有丹参素、丹酚酸、川芎嗪、阿魏酸、川芎酚、葛根素等活性药物成分的浸膏(干粉)；
2.基质：聚乙二醇_{2000、4000、6000、8000、10000、2000}、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸聚烃氧40酯、甘油明胶、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠等可药用载体；
3.配比(以g或kg为单位，按照重量份计)∶浸膏(干粉)∶基质＝1∶(1～9)；
[试验结果]
试验1：为了观察浸膏或干粉与不同基质在1∶1的配比时所制得的通脉滴丸在质量上的差异，按照1∶1的比例，将浸膏或干粉分别与聚乙二醇₂₀₀₀、聚乙二醇₄₀₀₀、聚乙二醇₆₀₀₀、聚乙二醇₈₀₀₀、聚乙二醇₁₀₀₀₀、聚乙二醇₂₀₀₀₀、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸聚烃氧40酯、甘油明胶、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠等可药用载体相配合，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到15个浸膏或干粉与不同基质所构成的药物组合物实验，并得到15组不同的实验结果见表1。
试验2：为了观察浸膏或干粉与不同基质在1∶3的配比时所制得的通脉滴丸在质量上的差异，按照1∶3的比例，将浸膏或干粉分别与聚乙二醇₂₀₀₀、聚乙二醇₄₀₀₀、聚乙二醇₆₀₀₀、聚乙二醇₈₀₀₀、聚乙二醇₁₀₀₀₀、聚乙二醇₂₀₀₀₀、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸聚烃氧40酯、甘油明胶、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠等可药用载体相配合，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到15个浸膏或干粉与不同基质所构成的药物组合物实验，并得到15组不同的实验结果见表2。
试验3：为了观察浸膏或干粉与不同基质在1∶9的配比时所制得的通脉滴丸在质量上的差异，按照1∶9的比例，将浸膏或干粉分别与聚乙二醇₂₀₀₀、聚乙二醇₄₀₀₀、聚乙二醇₆₀₀₀、聚乙二醇₈₀₀₀、聚乙二醇₁₀₀₀₀、聚乙二醇₂₀₀₀₀、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸聚烃氧40酯、甘油明胶、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠等可药用载体相配合，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到15个浸膏或干粉与不同基质所构成的药物组合物实验，并得到15组不同的实验结果见表3。
                  表1  浸膏或干粉与不同基质的组合实验(1∶1)